包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內科(包頭 014010)

李 欣 鄭玉云 綜述 楊玉梅△ 審校

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·綜 述·

降鈣素基因相關肽對心肌頓抑的影響

包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內科(包頭 014010)

李 欣 鄭玉云 綜述 楊玉梅△審校

心肌頓抑(MS)是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的一個重要的環(huán)節(jié),其發(fā)生機制復雜,存在多種學說,而降鈣素基因相關肽(CGRP)由于其強大的心血管作用,必定對心肌頓抑也存在著某種影響,本文討論了降鈣素基因相關肽對心肌頓抑各個機制方面的影響,為心肌頓抑的防治提供新的思路和方法。

人體的生命活動是一個復雜的過程,是由各個系統(tǒng)之間相互作用,共同協(xié)調而完成的。而不同的系統(tǒng)中又靠種類各異的生物活性多肽發(fā)揮著重要的作用。比如循環(huán)系統(tǒng)中就存在著諸如降鈣素基因相關肽(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)和神經(jīng)肽酪氨酸(NPY)等多種活性肽,這些生物活性肽參與循環(huán)系統(tǒng)的整個生理、病理過程,對機體內環(huán)境的維持起到重要作用,并對某些心血管疾病的產(chǎn)生和演變起到?jīng)Q定性的作用。本文通過總結心肌頓抑(MS)的發(fā)生機制,并基于這一層面論述CGRP對MS的影響。

1 MS的定義和發(fā)生機制

MS是指心肌細胞在短暫缺血后,血供恢復,心肌細胞未產(chǎn)生壞死凋亡,但心功能卻延遲恢復,這一狀態(tài)可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)周不等,這種心功能抑制狀態(tài)是可逆的[1]。其發(fā)生機制尚不明確,存在多種學說,其中普遍得到認可的機制如下[2]。①鈣學說：認為細胞中的鈣穩(wěn)態(tài)失衡導致了MS。它又包含三個方面：鈣超載；心肌收縮蛋白降解；肌漿網(wǎng)功能障礙致興奮-收縮失耦聯(lián)。其原理概況起來就是當心肌缺血發(fā)生后,心肌細胞膜受損和Na+-Ca2+交換異常導致心肌細胞內Ca2+濃度升高,再灌注開始后Ca2+濃度進一步增加,形成鈣超載的狀態(tài)；高的Ca2+濃度激活了鈣依賴性蛋白酶,降低收縮蛋白對鈣的敏感性并降解收縮蛋白；同時高濃度的Ca2+可以影響肌漿網(wǎng)的攝鈣能力,從而影響心肌細胞的興奮收縮耦聯(lián),這些共同因素的作用使得心肌細胞收縮功能降低,最終導致了MS的發(fā)生。②氧自由基學說：心肌缺血-再灌注的過程中,通過多種途徑產(chǎn)生了大量的氧自由基,這些氧自由基作用于細胞膜可使細胞膜受損,并能夠激活磷脂酶D和磷脂酶C,從而降低了心肌細胞的收縮功能,產(chǎn)生了MS。③能量代謝學說：心肌缺血后,心肌細胞中ATP生成不足,或者ATP酶結構發(fā)生改變,ATP酶活性因此降低,導致ATP不能被正常利用,以及一些能量被無效的傳導到心肌細胞的收縮過程中和非收縮活動時損耗能量的增加,這些原因最終導致心肌細胞能量不足,心肌收縮功能障礙,從而引發(fā)MS。④微血管學說：研究顯示,給予正常心臟舒血管藥物后,隨著血流量的增多,心肌細胞并沒有出現(xiàn)心功能較大的改變,而對于發(fā)生了MS的心臟,雖然其微循環(huán)的血液供應及血流量較頓抑前并無明顯改變,但是當給予了舒血管藥物擴張血管后,隨著血流量的增多,其心功能卻發(fā)生了明顯的改善；研究者推測其原理可能為心臟MS時,雖然微循環(huán)灌注恢復,但微循環(huán)中可能存在微小的受損灶或者需氧量的增多,血管擴張藥可以解除微血管痙攣和舒張微血管,從而增加局部缺血區(qū)的氧供來達到改善心功能的目的,也可以通過減少乳酸在局部的堆積來改善心功能；因此該學說也能解釋MS的產(chǎn)生。⑤基因表達層面的學說：MS時基因表達層面也發(fā)生了改變,研究表明心肌缺血-再灌注的過程中,多種基因的基因表達水平均發(fā)生了改變,有些基因的表達水平升高,有些基因的表達水平下降,并且這些變化都是隨著缺血的開始而開始,頓抑時達到變化的極值,當心功能恢復正常時這些基因的表達又逐漸恢復正常；通過學者們對基因的深入研究,也更多的了解到了這些基因的表達水平的改變是通過何種機制對心肌細胞起到保護作用的,為MS與基因表達水平的改變之間的關系提供著越來越多的證據(jù)。

2 CGRP的概念

1983年有學者運用分子生物學技術發(fā)現(xiàn)了一種由37個氨基酸構成的生物活性多肽,這就是CGRP,其分子量為3786.91Da。CGRP與降鈣素(CT)均來源于同一個基因—CT/CGRP基因,它們都屬于降鈣素基因相關肽家族。CT/CGRP基因位于11號染色體的短臂上,它由2800個堿基對構成,其中包含6個外顯子和5個內含子。CT/CGRP基因在甲狀腺中通過轉錄、翻譯生成CT,而在神經(jīng)系統(tǒng)中卻形成CGRP。由CT/CGRP基因轉錄生成的mRNA最先翻譯成分子量為16000Da、包含128個氨基酸的CGRP前體,貯存于神經(jīng)末梢的囊泡里,釋放時再酶解成CGRP,發(fā)揮其生物學作用。大鼠和人的CT/CGRP基因可分為α、β兩種亞型,經(jīng)轉錄、翻譯后能生成α、β兩種CGRP,這兩種CGRP的分子結構基本類似,只有幾個部位的氨基酸組成不同,因此其生物學活性也大體相近[3]。研究發(fā)現(xiàn)CGRP廣泛存在于神經(jīng)和心血管系統(tǒng)中,在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中生成CGRP的主要部位是背根神經(jīng)節(jié),CGRP由背根神經(jīng)節(jié)合成后,被沿軸突轉運到神經(jīng)末梢并儲存在囊泡中。循環(huán)系統(tǒng)中的CGRP則主要來源于血管壁上的感覺神經(jīng)末梢的持續(xù)釋放,CGRP在血漿中的半衰期約為7～10 min,產(chǎn)生CGRP的神經(jīng)纖維在血管外膜或平滑肌層交織成網(wǎng),形成網(wǎng)狀神經(jīng)叢包繞著整個血管,所有血管壁中都存在著這種神經(jīng)纖維,其分布特點為：大動脈和大靜脈的含量較高,動脈壁含量高于靜脈壁,但主動脈和胸主動脈含量略低。心臟中也存在著這種神經(jīng)纖維,并且存在于心臟組織的所有部位,特別是沿冠狀動脈或心肌纖維平行走向的部位,其相互之間也可以交織成網(wǎng)而形成神經(jīng)叢,但分布密度卻明顯低于血管,其分布特點是：心房含量比心室高,右心房比左心房高,心外膜比心內膜含量高[3]。CGRP的生物學作用需要通過與受體的結合才能發(fā)揮出來,與產(chǎn)生CGRP的神經(jīng)纖維一樣，CGRP受體廣泛分布在神經(jīng)和心血管系統(tǒng)中,CGRP受體由3個部分構成：降鈣素受體樣受體(CRLR),受體活性修飾蛋白質1(RAMP1)和受體組分蛋白質(RCP)。CRLR本身不具備生物學活性,只有通過與RAMP1相結合,才能形成CGRP功能型受體,識別并與CGRP相結合,而CGRP所攜帶的信息卻需要通過RCP的幫助才能被傳遞進入細胞內[4]。

3 CGRP對MS的影響

從MS的發(fā)生機制中不難看出,所有能夠影響MS產(chǎn)生機制的措施都能在一定程度上降低MS的產(chǎn)生,接下來便從引起MS的各個機制方面來討論CGRP對其的影響。

3.1 對鈣學說的影響 有學者研究證明,當豚鼠心肌細胞在遇到急性缺血、缺氧損傷時,心肌細胞內Ca2+濃度可發(fā)生改變,而CGRP可以對這種改變起到調節(jié)作用,使心肌細胞中的Ca2+濃度達到損傷前的穩(wěn)定狀態(tài)[5]；也有學者通過實驗發(fā)現(xiàn),CGRP可以抑制大鼠心肌細胞L型鈣通道的功能,從而降低心肌細胞內Ca2+濃度,由此達到保護心肌細胞免受缺血再灌注損傷[6]；這些研究從一定程度上反映了CGRP對心肌細胞頓抑后細胞內Ca2+濃度具有改善作用,證明CGRP對MS的影響,提示CGRP對MS具有保護作用。

3.2 對氧自由基學說的影響 研究證明,在大鼠心肌損傷的實驗中,CGRP能減少心肌細胞中MDA的水平,增強心肌細胞中SOD的活性,提高氧自由基的清除,從而抑制過強的脂質過氧化反應,保護受損的心肌細胞[7]；有些學者的研究中提到CGRP具有抗炎作用,能夠抑制巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生炎性細胞因子[8-9]，而Huang等[10]通過實驗證明了CGRP可以作用于血管的內皮細胞,抑制內皮細胞產(chǎn)生炎性趨化因子；眾所周知,炎性因子可以刺激產(chǎn)生大量的氧化自由基,由于抑制了炎性因子的產(chǎn)生,從而減少了氧化自由基的生成,從另一個方面也驗證了CGRP能夠對氧自由基的形成產(chǎn)生影響,也證明了CGRP對MS的影響,提示了CGRP對MS具有保護作用。

3.3 對能量代謝學說的影響 韓啟德等[11]在利用CGRP對大鼠尾動脈的舒張實驗的過程中還發(fā)現(xiàn),CGRP可以使大鼠尾動脈的內皮細胞中cAMP含量增多,其效應與CGRP的濃度有對應關系,同時他還聲稱,在他的另一組實驗中,他發(fā)現(xiàn)CGRP還可以使大鼠腹主動脈的內皮細胞中的cAMP和cGMP的含量增加,這些為CGRP能夠改變MS中的能量代謝提供了重要的依據(jù),也揭示了CGRP對MS的影響,提示了CGRP對MS具有保護作用。

3.4 對微血管學說的影響 有文獻報道CGRP是目前知道的體內最強的舒張血管的物質,尤其是對心腦血管的舒張作用。其舒張血管的作用與CGRP的濃度有相關性,而且這種舒張血管作用在去除了內皮細胞后仍然存在,與內皮細胞是否完整無關,對存在粥樣硬化斑塊的血管也有擴張作用,且與循環(huán)系統(tǒng)中的前列腺素和兒茶酚胺等其他物質的水平無關。CGRP還能拮抗所有血管收縮劑,擴張收縮的血管,因此被人們又稱作為“廣譜的血管舒張劑”。其擴張血管的機制可能是對血管的直接擴張作用,也可能是通過激活血管平滑肌細胞膜上的K+-ATP通道來實現(xiàn)的[12]；有學者實驗發(fā)現(xiàn),CGRP可以增強大鼠后肢缺血后的血流恢復,并能增加毛細血管密度,其機制是通過活化內皮細胞的AMPK-eNOS通路從而促進血管生成[13]；從另一個方面反映了CGRP具有促進微血管再生,從而改善微循環(huán)的作用,再一次證明了CGRP對MS的影響,提示了CGRP對MS具有保護作用。

3.5 對基因層面的影響 防止MS的過程,也是防止心肌細胞凋亡的過程,研究證明去甲腎上腺素(NE)的過度生成和釋放能夠引起心肌細胞的凋亡,并且心肌細胞急性缺血的早期,CGRP和NE的含量同時升高,反映了CGRP和NE共同參與了心肌凋亡的過程,而且資料顯示在心肌細胞凋亡的過程中,Bcl-2家族也發(fā)揮著重要的作用。 Ma等[14]通過實驗發(fā)現(xiàn),在大鼠心肌細胞的急性缺血過程中,NE可以上調Bax的基因表達,抑制Bcl-2基因的表達,導致心肌細胞中Bcl-2/Bax的比率降低,加快心肌細胞的凋亡,而CGRP的作用恰恰相反,它能夠降低Bax的基因表達水平,提高Bcl-2基因的表達水平,恢復或升高心肌細胞中Bcl-2/Bax的比率,從而抑制由于NE所導致的心肌細胞的凋亡,也從基因層面證明了CGRP對MS的影響,提示了CGRP對MS具有保護作用。

4 結 語

綜上所述,MS是一個復雜的病理生理過程,雖然其發(fā)生機制復雜,不過就目前研究所掌握的發(fā)生機制來說還算比較明確,CGRP作為心血管系統(tǒng)中的一個保護因子,可以通過擴張血管、改善微循環(huán)、改善能量代謝、減少氧自由基形成、清除氧自由基、抑制L型鈣通道功能、降低心肌細胞內Ca2+濃度等作用來對心肌細胞進行保護,所以進一步深入研究CGRP對MS的影響作用,必將為心肌缺血再灌注損傷的防治帶來新的思路和新的方法。

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(收稿：2016-04-11)

本組腹腔鏡下鞘狀突高位結扎,采用單孔腹腔鏡自制單針操作,我們體會除上述腹腔鏡手術優(yōu)點外，單孔腹腔鏡手術還有較多優(yōu)勢：①方法簡單易于學習掌握；②單孔單通道僅放置腹腔鏡，不用其它穿刺孔或者通道放置操作器械，操作簡便；③自制單針成本較低，重復使用率較高，可節(jié)省部分器材費用；④創(chuàng)傷更?。虎輪慰赘骨荤R術較傳統(tǒng)腹腔鏡具有更佳的美容效果,愈合后臍緣切口隱蔽，穿刺點針眼無明顯瘢痕。

單孔腹腔鏡鞘狀突高位結扎，需注意穿刺路徑周圍的腹壁下血管、輸精管、精索血管等，在穿刺過程中避免損傷血管或者結扎輸精管；操作仔細，盡可能一次完成穿刺，避免多次穿刺引起腹膜下滲血，影響輸精管辨識導致誤扎等，而腹膜多個刺口會因為結扎不全造成術后復發(fā)[8]；單針穿刺在遭遇較大內環(huán)口，會因其內側囊壁多皺褶、肥厚，不易抻展分離，這時可適當提高氣腹壓力，也有報道[9]增加穿刺孔利用彎鉗輔助或利用腔內閉合針分離；有的鞘狀突內環(huán)口細小，氣腹壓力下開口閉合較難發(fā)現(xiàn)，需仔細探查。本組1例主訴為單側交通性鞘膜積液，腹腔鏡探查內環(huán)口細小僅有約1 mm，且為雙側鞘狀突未閉，此種情況值得注意。

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(收稿：2016-03-15)

△包頭醫(yī)學院心血管研究室

降鈣素基因相關肽 心肌頓抑 因果律

R542.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.10.072