何萬鵬，姚豫桐，黃孝倫

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽胰外科中心，細(xì)胞移植中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

高爾基蛋白73在惡性腫瘤的表達(dá)意義

何萬鵬1，2，姚豫桐2，黃孝倫2△

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽胰外科中心，細(xì)胞移植中心，四川 成都 610072)

高爾基蛋白73(Golgi protein 73，GP73)是目前新型腫瘤標(biāo)志物的研究熱點(diǎn)之一并在多種腫瘤疾病中表達(dá)。GP73單獨(dú)或聯(lián)合現(xiàn)有腫瘤標(biāo)記物對腫瘤疾病具有重要的診斷價(jià)值，在不同腫瘤組織或血清中GP73的表達(dá)水平具有差異性，且對不同腫瘤疾病的診斷價(jià)值也不盡相同。近年來研究認(rèn)為GP73在原發(fā)性肝癌中的診斷價(jià)值高于其他腫瘤，同時(shí)其表達(dá)調(diào)控的研究在腫瘤靶向治療方面也具有廣闊的前景。現(xiàn)就GP73在相關(guān)惡性腫瘤表達(dá)的臨床意義和調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

高爾基蛋白73；惡性腫瘤；腫瘤標(biāo)記物

惡性腫瘤是威脅現(xiàn)代人體健康的常見疾病之一，目前主要采取以手術(shù)為主的綜合治療，轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散是腫瘤治療效果不理想的主要原因。因此尋找更加高效和靈敏的腫瘤篩查指標(biāo)在預(yù)防和延長患者生存時(shí)間方面具有重要的意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高爾基蛋白73(Golgi protein 73，GP73)在多種惡性腫瘤疾病中表達(dá)水平變化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)關(guān)系密切，可用于腫瘤早期篩查。同時(shí)GP73的表達(dá)調(diào)控在腫瘤靶向治療方面亦有重要意義[1]?，F(xiàn)將GP73在相關(guān)惡性腫瘤疾病中的檢測意義和調(diào)控的機(jī)制做一綜述。

1 GP73的分子生物學(xué)特征和正常分布

GP73定位于高爾基體順面，由胞內(nèi)、跨膜及胞外3個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的跨膜蛋白。調(diào)控人GP73基因位于9p21.33，全長3080 bp，內(nèi)含一個(gè)長1200 bp開放讀碼框(open reading frame，ORF)，包含2個(gè)甲硫氨酸密碼子(bp151，bp178)，分別轉(zhuǎn)錄400多個(gè)個(gè)氨基酸。3’ 非翻譯區(qū)由一個(gè)終止密碼子(bpl351)和三個(gè)多聚腺苷酸位點(diǎn)(bp1448、bp2950、bp3003)組成。因在WB顯示的相對分子質(zhì)量為73000，因而命名為GP73。Kladney等[2]運(yùn)用Northern實(shí)驗(yàn)檢測人體不同器官和組織GP73 mRNA表達(dá)發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸、胃、氣管、前列腺等呈高表達(dá)，而心臟、骨骼肌、睪丸、肝臟、淋巴等組織呈低表達(dá)或不表達(dá)。免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)GP73蛋白由上皮細(xì)胞系表達(dá)，而臨近的非上皮組織無明顯表達(dá)。GP73在人體組織廣泛分布，其具體功能目前尚不明確，但其在組織中表達(dá)量的異常變化往往伴隨著該組織腫瘤疾病的發(fā)生和發(fā)展，因此GP73的表達(dá)水平的檢測可能會(huì)給臨床診斷和治療腫瘤疾病提供一定價(jià)值。

2 GP73在原發(fā)性肝癌(HCC)中的表達(dá)及調(diào)控

正常情況下，肝細(xì)胞不表達(dá)GP73，膽管上皮細(xì)胞少量表達(dá)。當(dāng)乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化，以及非病毒性肝病(酒精性肝病或自身免疫性)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷時(shí)，血清GP73水平升高，而HBV攜帶者與正常人無差異。原發(fā)性肝癌由于病灶微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞缺陷等原因，HCC組織和血清GP73水平升高程度較慢性肝損傷更為顯著[3～5]。由于GP73在肝臟表達(dá)的特異性，以及HCC與慢性肝病在GP73表達(dá)水平的巨大差異，目前認(rèn)為GP73可能成為早期診斷原發(fā)性肝癌最敏感的腫瘤標(biāo)記物之一[6]。

2.1 HCC組織GP73表達(dá)的意義及調(diào)控機(jī)制 正常GP73表達(dá)于匯管區(qū)膽管上皮細(xì)胞和匯管區(qū)少量肝細(xì)胞中，其他部位并不表達(dá)，而HCC癌組織中GP73表達(dá)水平顯著增高，同時(shí)癌組織中人基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP-13)含量明顯增加，MMP-13具有促進(jìn)肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的作用[7]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)GP73可以通過cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)轉(zhuǎn)錄激活增強(qiáng)MMP-13表達(dá)，并形成GP73-CREB-MMP-13軸，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。

雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)負(fù)責(zé)整合環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，對生長因子、胰島素、營養(yǎng)素、氨基酸和葡萄糖等多種刺激產(chǎn)生應(yīng)答，從而調(diào)控細(xì)胞生長、分化和凋亡。mTOR分為mTORC1和mTORC2兩種，其中mTORC1在多種癌細(xì)胞中活性增強(qiáng)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系[9]。Chen[10]等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)mTORC1對癌組織GP73表達(dá)水平起重要的調(diào)控作用，肝癌發(fā)生過程中由于同源性磷酸酶-張力蛋白(Phosphatase and tensin homolog)缺乏，胚胎成纖維細(xì)胞能激活mTOR，導(dǎo)致癌組織中GP73表達(dá)升高；給予雷帕霉素阻斷mTORC1，GP73表達(dá)顯著降低，并抑制腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移。

此外，肝臟的慢性炎癥環(huán)境也是GP73表達(dá)水平升高的重要因素[11]。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌慢性炎癥過程中IL-1β可以誘導(dǎo)ESE-1(Epithelium-Specific ETS-1)和GP73表達(dá)，而ESE-1可以通過直接結(jié)合到到GP73啟動(dòng)子上調(diào)GP73在原發(fā)性肝癌細(xì)胞中的表達(dá)水平。

2.2 HCC血清GP73水平的診斷意義 血清腫瘤標(biāo)志物檢測和影像學(xué)檢查是腫瘤篩查的重要手段。肝臟作為GP73低表達(dá)器官，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中癌組織和血清水平異常升高是其重要特征。與目前常用的肝癌血清標(biāo)志物AFP相比，GP73是否具有在特異性和敏感性的優(yōu)勢尚未達(dá)成共識(shí)。一項(xiàng)Mata分析認(rèn)為，GP73在敏感性和特異性方面優(yōu)于AFP(P= 0.006)[13]。Mao等[14]采用WB方法對4217例HCC患者的多中心研究也得出相同的結(jié)論。雖然GP73單獨(dú)檢測HCC的準(zhǔn)確性存在爭議，但普遍認(rèn)為聯(lián)合GP73和AFP可顯著提高HCC診斷的敏感性和特異性[15]。限于目前仍無統(tǒng)一、高效、精準(zhǔn)的GP73檢測方法，GP73在正常人、肝硬化、原發(fā)性肝癌以及其他相關(guān)腫瘤中的表達(dá)水平范圍尚未達(dá)成共識(shí)。

另外GP73表達(dá)水平還與年齡、性別差異具有一定的相關(guān)性。陳建蕓等[16]對608例不同年齡階段的健康人群和107例肝癌患者血清GP73水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，青年組(18～40歲)，中年組(41～59)，老年組(≥60歲)，血清GP73范圍分別為42.64 μg/L～47.62 μg/L、51.60 μg/L～58.06 μg/L、69.93 μg/L～79.44 μg/L，肝癌組血清水平為180.89 μg/L～230.67 μg/L，表明GP73表達(dá)水平隨年齡增長呈增加趨勢。該研究還顯示血清GP73含量在中年男性和女性間無明顯差異，青年組男性血清GP73低于女性(38.58～45.28 μg/L VS 44.60～51.86 μg/L)，而老年組男性水平明顯高于女性(78.20～94.30 μg/L VS 59.26～68.40 μg/L)。HCC血清GP73水平遠(yuǎn)高于正常表達(dá)水平，更加支持GP73作為腫瘤血清學(xué)指標(biāo)的可行性。

3 GP73在肺癌中的表達(dá)

GP73表達(dá)于肺支氣管纖毛柱狀上皮細(xì)胞，正常情況人血液中GP73含量較低。不同類型肺癌的組織來源不同，GP73表達(dá)水平也存在明顯差異。肺腺癌組織和血清GP73水平明顯高于鱗癌和小細(xì)胞型肺癌[17]，這可能與支氣管腺細(xì)胞內(nèi)高爾基體比較發(fā)達(dá)有關(guān)。章勇[18]等利用雙抗體夾心ELISA法檢測GP73對肺腺癌診斷的敏感度可達(dá)87.10%，特異度為78.48%，對肺鱗癌、小細(xì)胞型肺癌診斷的敏感性較差(分別為47.06%；46.67%)。同時(shí)聯(lián)合GP73、 CEA、NSE、CYFRA21-1可提高肺癌的診斷敏感度和特異度(分別為85.71%和78.48%)。 說明GP73在肺癌診斷中具有一定的價(jià)值，尤其是對肺腺癌的早期診斷。GP73的表達(dá)除與組織類型相關(guān)外還與TMN分期相關(guān)，而與病灶大小、分化程度、年齡、性別關(guān)系不大[19]。GP73在肺癌血清和組織的表達(dá)差異使其在診斷和類型鑒別上具有一定的意義，而其肺癌表達(dá)的生物學(xué)功能以及在判斷肺癌患者預(yù)后和生存時(shí)間方面的價(jià)值需進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

4 GP73在胃癌中的表達(dá)

健康人胃組織中GP73表達(dá)陽性，胃粘膜層中的單側(cè)柱狀上皮是胃組織GP73表達(dá)的主要來源。胃組織癌變過程中，胃黏膜上皮化生和異型增生，導(dǎo)致正常的單層柱狀上皮消失，癌變部位組織中GP73表達(dá)水平明顯下降。Chen等[20]通過實(shí)時(shí)定量RT-PCR(quantitative real-time RT-PCR)檢測證實(shí)，胃癌組織中GP73 mRNA較癌旁組織明顯減少(33/41；80.5%)，癌組織中GP73蛋白水平(0.259±0.308)相對癌旁組織 (0.584±0.308；P< 0.01)明顯降低。而正常胃組織腺體細(xì)胞表面、小凹室以及癌旁組織中GP73 mRNA與GP73蛋白呈高表達(dá)。同時(shí)胃癌組織中GP73表達(dá)水平與組織分化程度和性別有關(guān)。組織分化越差，GP73蛋白水平越低，這可能與GP73基因缺失和表達(dá)下降抑制組織分化有關(guān)[21，22]；而男性胃癌組織中GP73的表達(dá)水平低于女性患者，可能與女性雌激素水平相關(guān)[23，24]。Wright等[25]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)GP73 C-端截?cái)嘈∈竽Ｐ偷谋硇透淖兣c性別有關(guān)，雌性小鼠具有更為嚴(yán)重的病理學(xué)變化和較高的死亡率。胃癌組織中GP73表達(dá)水平降低，病灶往往較為局限，而正常胃組織表達(dá)水平未受明顯影響，因此對血清GP73水平影響較小。

5 GP73在其他腫瘤中的表達(dá)

5.1 GP73在結(jié)腸癌組織中的表達(dá) 結(jié)腸癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，居全世界癌癥死亡率第3位，5年生存率約65%[26]。目前結(jié)腸癌的診斷主要依靠大便隱血和腸道結(jié)構(gòu)檢查，而這類檢查對早期病變檢出效果較差。結(jié)腸屬于GP73高表達(dá)器官，研究GP73在結(jié)腸癌早期病變過程中的變化水平具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌組織中GP73表達(dá)高于癌旁組織和正常結(jié)腸組織，結(jié)腸癌患者血清 GP73含量明顯高于非結(jié)腸癌患者，同時(shí)血清及組織GP73表達(dá)水平與腫瘤分化程度相關(guān)，低分化結(jié)腸癌患者具有更高的GP73表達(dá)水平[27，28]，這與胃癌組織GP73水平變化截然相反。結(jié)腸癌患者血清GP73水平變化較胃癌明顯，可以預(yù)見，如能利用血清指標(biāo)進(jìn)行結(jié)腸癌篩查，將是一種簡單、高效、易于推廣的篩查方法。

5.2 GP73在乳腺癌中的表達(dá) 既往認(rèn)為乳腺癌患者與正常人血清GP73無明顯差異。隨后Zhang[29]等在2012年利用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測原發(fā)性肝癌和乳腺癌患者血清GP73水平(sGP73)，該實(shí)驗(yàn)通過改進(jìn)以往GP73檢測方法進(jìn)一步提高了檢測的敏感性，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清GP73水平較正常人升高[(1.665±0.6234) μg/Lvs(1.227±0.359) μg/L，P= 0.0172 ]。該實(shí)驗(yàn)樣本較小，s GP73升高幅度較低，且乳腺癌的GP73血清學(xué)篩查與現(xiàn)有臨床乳腺癌檢測診斷方法相比無明顯優(yōu)勢，目前尚無進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，因此GP73與乳腺癌組織類型、TMN分期、分化程度等相關(guān)性尚不明確。目前已知乳腺癌常伴有人基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP-13)[30]、mTOR[31]等表達(dá)升高，是否與乳腺癌GP73表達(dá)升高有關(guān)需進(jìn)一步研究。但明確乳腺癌血清GP73含量范圍對腫瘤鑒別具有重要意義，有必要進(jìn)一步深入研究。

5.3 GP73在前列腺癌和精原細(xì)胞癌中的表達(dá) 2008年Kristiansen等[32]對614例前列腺癌組織標(biāo)本中GP73水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，癌組織中GP73蛋白水平是癌旁組織的約2.2倍，癌組織中GP73蛋白水平與腫瘤組織分化程度，血清前列腺特異性抗原PSA水平，pT分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GP73聯(lián)合AMACR可提高前列腺癌病理診斷的陽性率。但血清GP73水平無明顯變化[33]。Laxman等[34]利用定量聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative PCR，qPCR)檢測前列腺癌患者尿液中高爾基磷酸化蛋白2(Golgi phosphoprotein 2，GOLPH2)水平，發(fā)現(xiàn)其在尿液中升高對針吸細(xì)胞學(xué)檢查陰性的前列腺癌具有較好的鑒別意義，聯(lián)合檢測尿液中GOLPH2、SPINK1、PCA3、TMPRSS2、ERG融合基因等生物標(biāo)記物可使前列腺癌診斷的敏感性和特異性達(dá)到65.9%和76.0%。因此GP73作為前列腺癌尿檢指標(biāo)對診斷具有一定的價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)GOLPH2蛋白正常表達(dá)于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，其表達(dá)強(qiáng)度與腎小管間質(zhì)細(xì)胞類似，精原細(xì)胞癌組織中GOLPH2蛋白水平顯著升高[35]，GLOPH2蛋白表達(dá)水平與腫瘤分期和年齡沒有明顯相關(guān)性。

綜上所述，不難看出，目前GP73的研究主要集中對原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值和治療前景，而在其他腫瘤方面研究相對較少。目前普遍認(rèn)為 GP73在原發(fā)性肝癌的早期診斷價(jià)值優(yōu)于胃癌、乳腺癌、前列腺癌等其他腫瘤。尤其是對早期或AFP陰性的原發(fā)性肝癌患者具有重要意義[36，37]。GP73與目前常用的腫瘤標(biāo)記物如AFP、CEA、CA19-9等聯(lián)合檢測可顯著提高相關(guān)腫瘤疾病診斷的敏感性和特異性，具有作為一種新的血清腫瘤標(biāo)記物的特性[38]。同時(shí)GP73在不同腫瘤疾病中的作用、表達(dá)水平范圍、調(diào)控機(jī)制等仍有待于進(jìn)一步研究。

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Expression of Golgi protein 73 in malignant tumors

HE Wan-peng，YAO Yu-tong，HUANG Xiao-lun

R730.23

B

1672-6170(2016)06-0152-04

2016-05-15；

2016-07-07)