馬亞男，孫中偉，王順業(yè)，徐瑞容，沈毅，黃紅銘

(1南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南通226001；2南通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)

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低劑量硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的效果觀察

馬亞男1，孫中偉1，王順業(yè)1，徐瑞容1，沈毅2，黃紅銘1

(1南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南通226001；2南通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)

摘要：目的觀察低劑量硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX )治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的療效。方法將68例初治MM患者隨機分為A組35例和B組33例，均予低劑量硼替佐米及地塞米松，A組聯(lián)合CTX，B組聯(lián)合沙利度胺?；?～10個療程，觀察兩組療效，并隨訪平均36個月。結(jié)果化療結(jié)束后，A組完全緩解率28.57%、深度反應(yīng)率82.86%，B組分別為9.09%、45.45%，P均<0.05。兩組疾病進展時間、總生存時間及主要不良反應(yīng)比較，P均>0.05。結(jié)論低劑量硼替佐米聯(lián)合CTX治療MM可提高近期療效，且不增加不良反應(yīng),但遠期療效未提高。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；低劑量；硼替佐米；環(huán)磷酰胺；沙利度胺

硼替佐米作為全球第一個被批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制劑，為多發(fā)性骨髓瘤(MM)的治療帶來里程碑式的改變。為了節(jié)省患者開支及減少不良反應(yīng)[1～3]，國內(nèi)已有多個臨床研究中心使用低劑量硼替佐米治療MM患者，并取得與標(biāo)準(zhǔn)劑量相近的療效[4, 5]。環(huán)磷酰胺(CTX)在 MM患者中的應(yīng)用已得到認(rèn)可，已有硼替佐米聯(lián)合CTX方案治療MM的文獻，但對其療效尤其遠期療效的報道很少。2011年4月～2015年4月，我們觀察了低劑量硼替佐米聯(lián)合CTX治療MM的近遠期療效及安全性。現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料收集南通大學(xué)附屬醫(yī)院收治的MM初治患者68例，男42例、女26例，年齡≤65歲36例、>65歲32例；M蛋白類型IgG 37例、IgA 18例、IgD 3例，骨髓漿細(xì)胞比例6%～99%，D-S分期Ⅰ期4例、Ⅱ期19例、Ⅲ期25例，伴B癥15例，存在溶骨、骨折32例。將患者隨機分為A組35例和B組33例，其臨床資料具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2治療方法兩組均于第1、4、8、11天快速靜注或皮下注射硼替佐米1.75 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天靜注地塞米松40 mg(>75歲者減至20 mg)；A組第1～4天、第8～11天靜注CTX 200 mg，B組口服沙利度胺75～150 mg/d。兩組化療達部分緩解(PR)及以上者均口服沙利度胺75～150 mg/d或能耐受的最大劑量維持治療。21 d為1個療程，應(yīng)用4～10個療程。患者在第8天常規(guī)服用伐昔洛韋，直至療程結(jié)束。

1.3觀察指標(biāo)療效判定采用2006年MM國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、PR、微小緩解(MR)，CR、VGPR為深度反應(yīng)；疾病進展時間(TTP)為患者首次接受本方案治療至疾病客觀進展的時間，總生存時間(OS)為患者首次接受本方案治療至末次隨訪或死亡的時間；不良反應(yīng)評估采用美國國立癌癥研究院通用的CTCAEv3.0標(biāo)準(zhǔn)。所有患者隨訪截至2015年4月，平均36個月。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher′s精確檢驗，計量資料比較采用t檢驗；TTP和OS采用Kaplan Meier法計算，行Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較化療結(jié)束后，A組CR 10例、VGPR 19例、PR 5例、MR 1例，CR率28.57%、深度反應(yīng)率82.86%；B組CR 3例、VGPR 12例、PR 13例、MR 5例，CR率9.09%、深度反應(yīng)率45.45%。兩組CR率、深度反應(yīng)率比較，P均<0.05。

2.2兩組遠期療效比較A組TTP(490.20±269.96)d、OS(719.60±227.72)d，B組分別為(535.36±324.37)、(755.52±244.05)d，P均>0.05。

2.3兩組不良反應(yīng)比較A組發(fā)生乏力10例、惡心腹脹10例、帶狀皰疹2例、白細(xì)胞減少8例、血小板減少5例、硼替佐米誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病0例，B組分別為8、9、2、6、2、1例，兩組比較，P均>0.05。

3討論

MM常見于老年人，傳統(tǒng)化療方案療效欠佳。進入新藥時代后，無論是初治或復(fù)發(fā)難治MM，硼替佐米均顯示良好的療效。它能抑制多種MM細(xì)胞株以及原代MM細(xì)胞的增殖，同時還可增強其他化療藥物對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，增加腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性及逆轉(zhuǎn)耐藥[6，7]。Orlowski等[8]發(fā)現(xiàn),在惡性血液病患者中硼替佐米藥物濃度為1.04 mg/m2時26S蛋白酶體抑制率已達60%±1%，即使增加藥物濃度(1.2 mg/m2和1.38 mg/m2)抑制率未有顯著增加。為節(jié)約開支，國內(nèi)研究表明使用小劑量硼替佐米(0.8～1.2 mg/m2)，能達到標(biāo)準(zhǔn)劑量相同的療效[9～11]。

雖然硼替佐米療效顯著，但絕大多數(shù)患者在經(jīng)過一段平臺期后復(fù)發(fā)[11]，臨床工作者致力于使用硼替佐米聯(lián)合其他藥物以獲得更長生存期[12]。CTX作為功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，在國外已被推薦與硼替佐米聯(lián)合應(yīng)用[13]。研究表明，加入適當(dāng)劑量的CTX不僅可以提高對MM細(xì)胞的殺傷率，降低瘤負(fù)荷，而且能有效打破患者體內(nèi)的免疫抑制環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫耐受或免疫低下的狀態(tài)，減少腫瘤逃逸可能[14]。研究表明，聯(lián)用CTX可提高MM患者總體有效率和CR率[15]，但未能改善患者的遠期療效。本研究顯示，A組較B組CR率、深度反應(yīng)率增加，不良反應(yīng)及TTP、OS無明顯差異。提示加用CTX可使患者的近期療效明顯提高，且未增加不良反應(yīng)，但未在遠期療效中獲益。不過本研究尚需進一步擴大樣本、延長觀察時間，探索加用CTX對于MM患者的最終實效性。

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(收稿日期：2015-10-07)

中圖分類號：R733

文獻標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)10-0052-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.10.022

通信作者：黃紅銘(E-mail： hhmmmc@163.com)

基金項目：江蘇省自然基金資助項目(BK2011388)。