何飛，李曉紅，郭榮，趙菁，梁瑩

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450052)

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攜帶11q23/MLL融合基因的急性髓系白血病20例臨床分析

何飛，李曉紅，郭榮，趙菁，梁瑩

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450052)

目的 分析11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的急性髓系白血病患者的臨床特點(diǎn)，探討其治療措施及其預(yù)后相關(guān)因素。方法 對(duì)20例11q23/MLL融合基因陽(yáng)性急性髓系白血病患者的骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、染色體特征以及治療轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果 20例患者中急性單核細(xì)胞白血病8例，有CD4、CD7和CD9淋系抗原表達(dá)6例； 15例接受化療，12例獲得完全緩解(1療程達(dá)完全緩解9例)。4例6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為33.33%，4例行異基因造血干細(xì)胞移植治療，均存活(其中2例復(fù)發(fā)者)。共死亡10例。結(jié)論 11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的急性髓系白血病對(duì)常規(guī)化療不敏感，預(yù)后不良；對(duì)初治急性白血病患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行11q23/MLL融合基因檢查。異基因造血干細(xì)胞移植可明顯提高11q23/MLL融合基因陽(yáng)性急性髓系白血病患者的生存期。

混合譜系白血病；融合基因；急性髓性白血病

混合譜系白血病(MLL)基因位于11號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)3帶(11q23)，是血液系統(tǒng)惡性疾病常累及的基因之一。11q23/MLL融合基因陽(yáng)性可見于約10%的急性淋巴細(xì)胞白血病和5%的急性髓系白血病患者[1]。在嬰兒白血病中，11q23/MLL融合基因陽(yáng)性者高達(dá)60%～80%[2]。目前國(guó)內(nèi)外兒童11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的白血病報(bào)道較多，而成人的報(bào)道較少。2009年1月～2013年9月，我院收治急性髓性白血病患者520例，其中11q23/MLL融合基因陽(yáng)性者20例，占3.85%(20/520)?，F(xiàn)分析其臨床特點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 基本資料 20例急性髓性白血病均經(jīng)臨床癥狀、外周血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)及組織化學(xué)染色、免疫分型、染色體核型分析確診，融合基因檢測(cè)示20例均有11q23/MLL融合基因陽(yáng)性雜交信號(hào)，即11q23/MLL融合基因陽(yáng)性。免疫表型：20例患者均為髓系表達(dá)，8例髓系白血病為急性單核細(xì)胞白血病，6例有CD4、CD7和CD9淋系抗原共表達(dá)。細(xì)胞遺傳學(xué)：20例患者均存在克隆性染色體異常，均為累積11號(hào)染色體異常：-11為4例，+11為3例，t(3；11)、t(11；14)各2例，t(4；11)、t(5；11)、t(8；11)、t(11；19)各1例。11q23/MLL融合基因陽(yáng)性率為46.25%。

1.2 治療及轉(zhuǎn)歸 20例患者中15例接受化療，2例因腦出血終止化療。13例完成化療的患者中12例獲得完全緩解(CR)：其中2例2個(gè)療程后、1例3個(gè)療程后達(dá)CR，1年4個(gè)月后復(fù)發(fā)行胞妹HLA4/6相合造血干細(xì)胞移植，現(xiàn)為移植后1年。13例CR患者中M5及M2均為4例，M1為2例，M4為1例，骨髓增生異常綜合征繼發(fā)髓性白血病1例。12例CR的急性髓性白血病患者均采用IA方案(去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷)誘導(dǎo)化療，其中去甲氧柔紅霉素8 mg/m2或10 mg/m2，部分緩解重復(fù)IA方案1個(gè)療程，未緩解的換用CAT(環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、托泊替康)方案。CR后以4個(gè)療程大劑量阿糖胞苷(3.0/m2)作為強(qiáng)化治療方案。有HLA相合供者的，大劑量阿糖胞苷1～2個(gè)療程后行異體造血干細(xì)胞移植。維持治療方案使用NA和HA方案交替，共4個(gè)療程。1例AML患兒采用DAE(柔紅霉素、阿糖胞苷、依托泊甙)方案誘導(dǎo)化療，CR后以中劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的方案鞏固強(qiáng)化治療，現(xiàn)已達(dá)CR 3年。

20例患者中-11染色體異常4例：1例達(dá)CR后自行?；煱肽旰髲?fù)發(fā)；1例依次行NAE×3、大劑量阿糖胞苷、達(dá)珂+IDA、三氧化二砷+阿糖胞苷、HAE等方案化療均未達(dá)CR；2例分別CR 8個(gè)月和CR 1個(gè)月。+11染色體異常者3例：2例放棄治療，1例CR后在復(fù)發(fā)下行同胞移植，目前長(zhǎng)期生存1年。t(3；11)者2例，，生存期分別為8個(gè)月和3年。t(11；14)者中CR 7個(gè)月、第二次完全緩解(CR2)后單倍體移植后各1例。t(4；11)及t(5；11)者均放棄治療，1例t(8；11)合并播散性血管內(nèi)凝血，早期化療中并發(fā)腦出血死亡。1例t(11；19)CR后2個(gè)月早期復(fù)發(fā)，行CAT及達(dá)珂方案均未再次緩解，復(fù)發(fā)后行胞兄HLA全相合造血干細(xì)胞移植，移植后1個(gè)月全身多發(fā)髓外復(fù)發(fā)及腦白，放棄治療、自動(dòng)出院。

2 討論

11q23/MLL融合基因陽(yáng)性亦可發(fā)生在治療相關(guān)性急性髓系白血病、雙表型急性白血病、惡性淋巴瘤以及骨髓增生異常綜合征等惡性血液病中[3～8]。鑒于11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的患者預(yù)后差[9～12]，對(duì)常規(guī)化療不敏感，緩解率低，生存期短，WHO提出將其列為急性白血病的一個(gè)特殊亞型——11q23/MLL白血病。

11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的惡性血液病包括B系急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤和應(yīng)用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑相關(guān)性白血病[3～5]，可見于約5%的急性髓系白血病患者[1]。本研究中520例急性髓性白血病患者中有20例為11q23/MLL融合基因陽(yáng)性，發(fā)生率為3.85%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的5%～8%，考慮可能與病例選擇及檢測(cè)病例數(shù)少有關(guān)，亦不能揭示11q23/MLL融合基因陽(yáng)性在急性髓系白血病FAB各亞型中的發(fā)生率。

Schoch等[9]報(bào)道了1 897例急性髓系白血病病例，其中11q23/MLL融合基因陽(yáng)性患者54例，占2.8%，在M4、M5a和M5b的發(fā)生率分別為4.7%、33.3%和15.9%，而其他各FAB亞型中的總發(fā)生率僅為0.9%。這是迄今有關(guān)11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的最大樣本量的病例報(bào)道。

國(guó)外多個(gè)研究組證實(shí)，11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的急性白血病有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)：肝、脾、淋巴結(jié)腫大，外周血白細(xì)胞總數(shù)高，可合并播散性血管內(nèi)凝血，常規(guī)化療難以緩解，緩解后易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，平均生存期短[9]。本研究中20例患者中肝或脾腫大4例；合并播散性血管內(nèi)凝血3例，腦出血2例，5例起病時(shí)白細(xì)胞總數(shù)高，2例發(fā)病時(shí)有髓外浸潤(rùn)，1例行7療程化療仍未達(dá)CR，2例早期復(fù)發(fā)并在復(fù)發(fā)下行同胞移植后達(dá)CR。提示11q23/MLL融合基因陽(yáng)性患者預(yù)后差；對(duì)常規(guī)化療不敏感，只有強(qiáng)化療或異基因干細(xì)胞移植才可獲得較好療效。

t(9；11)易位占11q23/MLL融合基因陽(yáng)性急性白血病的1/3，是兒童及成人患者中最常見的易位，其在治療相關(guān)白血病中甚至可高達(dá)48%[13]。Schoch等[9]依據(jù)易位染色體發(fā)生率從高到低排序：9號(hào)、10號(hào)、6號(hào)、19號(hào)、17號(hào)、1號(hào)、15號(hào)、22號(hào)、12號(hào)、14號(hào)、2號(hào)。本研究發(fā)現(xiàn)14例患者核型涉及8種染色體異常，僅出現(xiàn)上述急性髓系白血病中常見的t(11；19)及t(11；14)易位，這也許與亞型有關(guān)，亦提示11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的多樣性。

盡管11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的白血病預(yù)后不良，但不同種類的融合基因仍具有不同的預(yù)后意義。2009年“北歐多中心研究”對(duì)756例兒童11q23/MLL融合基因陽(yáng)性白血病不同種類的融合基因進(jìn)行分析，認(rèn)為t(6；11)預(yù)后最差，其次是t(4；11)、t(10；11)，而t(1；11)、t(9；11)生存期較長(zhǎng)，預(yù)后較好[14]。Cancer and Leukemia Group B組數(shù)據(jù)顯示：t(9；11)與其他類型11q23/MLL的中位總生存率分別為13.2個(gè)月、7.7個(gè)月，故將t(9；11)單列為中危，而把9號(hào)染色體以外的11q23列為高危。有研究認(rèn)為，伴t(9；11)患者預(yù)后較好的原因與其高表達(dá)BRE基因有關(guān)[15]；但Schoch等[9]卻提出相反意見，認(rèn)為伴t(9；11)與其他11q23/MLL融合基因陽(yáng)性白血病預(yù)后并無(wú)差別(其中位總生存率分別為10.0、12.8個(gè)月)。

有報(bào)道，t(11；19)更易在治療相關(guān)白血病中出現(xiàn)[13]。本研究1例t(11；19)為初治白血病(急性髓系白血病M5型)，化療3個(gè)療程(依次為IA、大劑量阿糖胞苷×2)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后行胞兄HLA全相合造血干細(xì)胞移植，移植后1個(gè)月因多發(fā)髓外復(fù)發(fā)及腦白自動(dòng)出院。

綜上所述，11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的患者具有對(duì)常規(guī)化療不敏感及預(yù)后不良的特點(diǎn)，對(duì)初治急性白血病患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行11q23/MLL融合基因陽(yáng)性的檢查；異基因造血干細(xì)胞移植可明顯延長(zhǎng)11q23/MLL融合基因陽(yáng)性急性髓系白血病患者的生存期。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81070445)；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃(201403029、201403030)；河南省衛(wèi)生科技創(chuàng)新型人才工程中青年科技創(chuàng)新人才計(jì)劃。

郭榮(E-mail: gh7311@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.029

R733.71

B

1002-266X(2016)36-0083-03

2015-12-09)