郝二偉 鄧家剛 侯小濤 杜正彩 吳航宣 繆劍華

(1 廣西藥用植物園，南寧，530000； 2 暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程博士后流動(dòng)站，廣州，510632；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中藥效篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧，530001)

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專題——中藥藥效評(píng)價(jià)模型建立與實(shí)踐

復(fù)方益智顆粒治療老年性癡呆有效成分的文獻(xiàn)研究

郝二偉1,2,3鄧家剛2侯小濤2杜正彩2吳航宣2繆劍華3

(1 廣西藥用植物園，南寧，530000； 2 暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程博士后流動(dòng)站，廣州，510632；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中藥效篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧，530001)

文章主要通過文獻(xiàn)研究的方法，對(duì)復(fù)方益智顆粒治療老年性癡呆的有效成分進(jìn)行了歸納和分析。結(jié)果表明，人參皂苷Rb1、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rg3，能通過不同的分子機(jī)制對(duì)Aβ引起的神經(jīng)細(xì)胞毒性起到抑制作用；三七皂苷R1、R2、R4、R6、Fa，也具有減輕細(xì)胞對(duì)Aβ的神經(jīng)毒性反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞突起生長的作用，對(duì)老年性癡呆的病理發(fā)展有拮抗作用；絞股藍(lán)皂苷III、IV、Ⅻ、X、Ⅰ、A-AH，可以明顯提高模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，改善海馬膽堿能系統(tǒng)功能，對(duì)誘導(dǎo)Aβ的AD細(xì)胞模型具有保護(hù)作用；淫羊藿苷對(duì)Aβ25-35所致神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，有利于老年性癡呆的治療；原兒茶酸具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用；桑椹花色苷和氧化白藜蘆醇都對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有良好的保護(hù)作用。研究結(jié)果提示，皂苷類和黃酮類成分有可能是復(fù)方益智顆粒治療老年性癡呆的物質(zhì)基礎(chǔ)，可為后續(xù)該制劑治療老年性癡呆物質(zhì)基礎(chǔ)的研究奠定基礎(chǔ)。

復(fù)方益智顆粒；阿爾茨海默癥；有效成分

老年性癡呆又稱阿爾茨海默癥(Alzheimer′s Disease，AD)，是一種嚴(yán)重危害老年人身心健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、分析判斷力下降、意識(shí)模糊和智力逐漸喪失，最終導(dǎo)致生活不能自理[1]。其特征性病理變化為大腦皮質(zhì)萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，以及老年斑形成。AD是現(xiàn)代社會(huì)最常見的老年性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，隨著社會(huì)的發(fā)展和人口的老齡化，AD的發(fā)病率不斷增加[2]。根據(jù)國際阿爾茨海默癥聯(lián)合會(huì)(Alzheimer′s Disease International，ADI)發(fā)布的《2009 World Alzheimer Report》顯示，全球約有3 600萬人患上阿爾茨海默癥，而且患者數(shù)量每20年將增長約1倍，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到6 600萬人，2050年約1.15億人。另據(jù)ADI 2010年報(bào)道，老年癡呆在全世界造成的社會(huì)成本超過世界GDP的1%(6 040億美元)。2005年我國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[3]，65歲以上老年人的AD患病率為4.8%，且隨著社會(huì)的發(fā)展而增加，2010年第六次全國人口普查中國65歲及以上老年人口已達(dá)1.18億，據(jù)此估計(jì)，我國癡呆人數(shù)已達(dá)570萬，到本世紀(jì)中葉，老年人口將增加到4億，AD患者也將接近2 000萬。AD已成為老年人嚴(yán)重的健康問題及嚴(yán)峻的社會(huì)問題，引起世界各國的普遍關(guān)注。因此，開發(fā)有效防治AD的藥物，對(duì)我國有深遠(yuǎn)的醫(yī)學(xué)及社會(huì)意義。

1 復(fù)方益智顆粒組方

復(fù)方益智顆粒是中泰合作開發(fā)的針對(duì)老年性癡呆具有預(yù)防保健作用的中藥保健產(chǎn)品，處方由人參、絞股藍(lán)、三七、淫羊藿、益智仁、桑椹6味中藥組成，已獲得生產(chǎn)批文和國家發(fā)明專利。方中絞股藍(lán)、人參為君，補(bǔ)氣養(yǎng)陰，安神益智；臣以三七、淫羊藿，活血化瘀通腦脈，補(bǔ)腎精、充腦髓；佐以益智仁、桑椹加強(qiáng)補(bǔ)腎滋陰之力。全方共奏補(bǔ)氣益智、活血化瘀，滋補(bǔ)肝腎等多方面功效，組方科學(xué)、標(biāo)本兼顧。

2 人參中改善老年性癡呆的有效成分

人參(PanaxginsengC.A.Mey.)為傳統(tǒng)的抗衰老藥物，具有大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津止渴，安神益智等功效，臨床常用于治療老年性癡呆。人參皂苷類成分是人參的特征性成分，目前已分離出60余種皂苷單體[4]。近年來眾多學(xué)者針對(duì)人參皂苷類成分Rb1、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rg3防治老年性癡呆的藥效和作用機(jī)制開展了廣泛深入的研究，研究表明人參皂苷能通過不同的分子機(jī)制對(duì)Aβ引起的神經(jīng)細(xì)胞毒性起到抑制作用。人參皂苷Rb1通過抗氧化[5]，對(duì)抗Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[6]，減少Aβ分泌及降低細(xì)胞內(nèi)ROS和Ca2+水平[7-9]，下調(diào)β-分泌酶及PS-1表達(dá)水平[10-12]，促進(jìn)神經(jīng)元再生[13]，減輕Aβ25-35誘導(dǎo)的tau蛋白過度磷酸化[14]，上調(diào)神經(jīng)內(nèi)肽酶表達(dá)[15]等減少Aβ產(chǎn)生或，減輕Aβ所致神經(jīng)細(xì)胞毒性的作用機(jī)制起到防治AD的作用。人參皂苷Rd可通過抑制神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)[16]，減少過度磷酸化Tau蛋白的形成與沉積[17]，起到減輕Aβ的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用。人參皂苷Re通過抗炎，抑制鈣超載，保護(hù)線粒體功能，拮抗P淀粉樣蛋白的損傷等多個(gè)靶點(diǎn)起到防治AD的作用。人參皂苷Rg1通過抑制神經(jīng)元凋亡[18-21]，調(diào)節(jié)β-分泌酶的活性[22]，降低tau蛋白表達(dá)水平[23]，保護(hù)線粒體功能[24]，對(duì)抗Aβ的細(xì)胞毒性作用。人參皂苷Rg2具有保護(hù)AD模型海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，減少APP和Aβ表達(dá)的作用[25-26]。人參皂苷Rg3可通過上調(diào)神經(jīng)內(nèi)肽酶表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[27]起到抑制β-淀粉樣肽神經(jīng)毒性作用。

2 三七中改善老年性癡呆的有效成分

三七(Panaxnotoginseng(Burk)F.H.Chen)是我國著名的傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀、消腫止痛等功效。皂苷是三七的主要有效成分之一，迄今為止，已從三七的不同部位分離得到60余種單體皂苷成分，這些單體皂苷中也有很多與人參所含皂苷成分相同，如人參皂苷Rb1、Rb2、Rd、Re、Rg1、Rg2，尤以人參皂苷Rg1和Rb1含量最高。除此以外，也有一些是三七獨(dú)有的皂苷類成分，如三七皂苷R1、R2、R4、R6、Fa等。研究表明[28]，三七皂苷可以有效地改善氧化損傷型類AD大鼠腦能量代謝及線粒體功能，從而用于AD的治療。三七皂苷也具有減輕細(xì)胞對(duì)Aβ的神經(jīng)毒性反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞突起生長的作用，對(duì)老年性癡呆的病理發(fā)展有拮抗作用[29]。三七皂苷還可以下調(diào)快速老化癡呆模型小鼠SAMP8腦內(nèi)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子P50的表達(dá)從而減少APP的生成，亦通過升高快速老化癡呆模型小鼠SAMP8腦內(nèi)α-分泌酶的活性，降低β-分泌酶活性而減少APP代謝為Aβ[30]。

3 絞股藍(lán)中改善老年性癡呆的有效成分

絞股藍(lán)(Gynostemmapentaphyllum(Thunb.)Makino)作為五加科之外含有人參皂苷類化學(xué)成分的植物之一，近40余年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)絞股藍(lán)化學(xué)成分及生物活性進(jìn)行了廣泛和深入地研究。文獻(xiàn)報(bào)道絞股藍(lán)主要含有皂苷類、黃酮類、糖類、萜類、有機(jī)酸、生物堿、氨基酸、蛋白質(zhì)、脂肪等化學(xué)成分，其中，皂苷類為絞股藍(lán)的主要活性成分[31]。目前己分離出140多種皂苷，被命名為絞股藍(lán)皂苷(Gps)，其中III、IV、Ⅻ、X、Ⅰ、A-AH分別與人參皂苷Rb1、Rb3、Rd、F2、K和Rg3為同物異名，同一結(jié)構(gòu)皂苷Ⅻ是人參皂苷Rd的8倍，總皂苷含量是人參的3倍[32]。絞股藍(lán)對(duì)Aβ引起的動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力減退、海馬神經(jīng)元內(nèi)異常表達(dá)細(xì)胞周期蛋白和鈣穩(wěn)態(tài)失衡有一定的逆轉(zhuǎn)作用[33]。絞股藍(lán)皂苷還可以明顯提高模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，改善海馬膽堿能系統(tǒng)功能；促進(jìn)體外培養(yǎng)的膽堿能神經(jīng)元及其突起生長，提高神經(jīng)元的活性和ChAT表達(dá)，并可有效抑制Aβ1-40誘導(dǎo)的神經(jīng)元iNOS表達(dá)和細(xì)胞凋亡，對(duì)誘導(dǎo)Aβ的AD細(xì)胞模型具有保護(hù)作用[34]。

4 淫羊藿中改善老年性癡呆的有效成分

淫羊藿(EpimediumbrevicornuMaxim.)為我國傳統(tǒng)的補(bǔ)益中藥，其化學(xué)成分主要為黃酮類化合物、多糖、木脂素等[35]，其中以黃酮類化合物淫羊藿苷含量較多，現(xiàn)已證明淫羊藿苷具有抗氧化、抗炎及植物雌激素樣作用，而這些生物活性作用與神經(jīng)功能維持密切相關(guān)，在治療AD的中醫(yī)方劑中淫羊藿也占有重要地位。研究表明[36]，淫羊藿苷能顯著改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能是通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞的增生活化、抑制炎性反應(yīng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷實(shí)現(xiàn)的。淫羊藿苷對(duì)Aβ25-35所致神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，有利于老年性癡呆的治療[37]。淫羊藿苷能夠增強(qiáng)疊氮鈉模型大鼠腦內(nèi)線粒體活性，抑制Aβ產(chǎn)生，增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)[38]。淫羊藿黃酮能改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力和減少Aβ經(jīng)由淀粉源途徑生成及含量[39]。淫羊藿總黃酮可以通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡，改善AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力[40]。

5 益智仁中改善老年性癡呆的有效成分

益智仁(AlpiniaoxyphyllaMiq.)為中醫(yī)臨床治療老年癡呆常用藥材，具有暖腎固精縮尿、溫脾止瀉攝唾的功效。益智仁的化學(xué)成分主要為倍半萜類、二萜類、單萜類、黃酮類、二苯庚烷類、簡(jiǎn)單芳香族化合物及脂肪族化合物。倍半萜類為該植物的主要化學(xué)成分類型，并具有一定的生物活性。近年來關(guān)于益智仁提取物和化學(xué)成分的神經(jīng)保護(hù)、提高學(xué)習(xí)記憶能力、抗氧化、抗衰老等方面具有藥理作用，益智仁醇提物能夠顯著降低谷氨酸誘導(dǎo)的小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，提高細(xì)胞生存能力[41]，益智仁中的原兒茶酸(PCA)能夠顯著降低H202誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷，能夠通過降低內(nèi)源性抗氧化酶的活性、抑制體內(nèi)白由基的形成來實(shí)現(xiàn)其良好的神經(jīng)保護(hù)作用，能夠減少神經(jīng)干細(xì)胞凋亡。Koo等[42]發(fā)現(xiàn)益智仁水提物在能夠劑量相關(guān)抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，能夠減少小鼠局部缺血損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，使海馬CA1區(qū)突觸數(shù)目增加，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

6 桑椹中改善老年性癡呆的有效成分

桑椹(MorusalbaL.)具有滋陰補(bǔ)血、生津潤燥的功效，用于肝腎陰虛、眩暈耳鳴、心悸失眠、須發(fā)早白、津傷口渴、內(nèi)熱消渴、腸燥便秘等病證。桑椹的主要活性成分為花色苷類化合物、白藜蘆醇、蘆丁、多糖等[43]?，F(xiàn)代藥理研究表明，桑椹具有調(diào)整機(jī)體免疫功能、促進(jìn)造血細(xì)胞生長、抗衰老、抗氧化、抗疲勞、降血糖、降血脂、降血壓、護(hù)肝及抗HW病毒作用、抗AIDS作用，在臨床上應(yīng)用很廣，尤其是對(duì)老年病和延緩衰老有重要意義[44]。桑椹花色苷和氧化白藜蘆醇都對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有良好的保護(hù)作用，桑椹提取物對(duì)過氧化氫環(huán)境中的PC12細(xì)胞的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)提取物對(duì)模擬缺血、缺糖的PC12細(xì)胞有保護(hù)作用。研究表明[46]富含花色苷的桑椹可以提升早衰老鼠的抗氧化能力和認(rèn)知能力，有助于預(yù)防老年癡呆癥。

7 展望

課題組前期研究已證實(shí)復(fù)方益智顆粒在動(dòng)物與人體實(shí)驗(yàn)中均能改善老年性癡呆學(xué)習(xí)記憶功能障礙，能不同程度地對(duì)抗或減輕由Aβ毒性導(dǎo)致的老年性癡呆樣病理損害。我們從文獻(xiàn)研究的角度對(duì)該制劑治療老年性癡呆的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明皂苷類和黃酮類成分有可能是其治療老年性癡呆的有效成分。課題組后期將開展該制劑的入血成分及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析和推測(cè)，最終明確其治療老年性癡呆的物質(zhì)基礎(chǔ)，為該產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高及推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

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(2016-10-17收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Literature Research of the Effective Components in Compound Yizhi Granule for the Treatment of Senile Dementia

Hao Erwei1,2,3, Deng Jiagang2, Hou Xiaotao2, Du Zhengcai2, Wu Hangxuan2, Miao Jianhua3

(1GuangxiMedicinalBotanicGarden,Nanning530000,China；2ThePost-DoctoralResearchStationofBiomedicalEngineering,JinanUniversity,Guangzhou510632,China；3GuangxiKeyLaboratoryofEfficacyScreeningofChineseMateriaMedica,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China)

This passage summarized and analyzed the effective ingredients of treating Alzheimer′s disease of Fufang yizhi granule by literature research. The results showed that ginsenosideRb1, Rd, Re, Rg1, Rg2, Rg3of Panax ginseng C.A. may have inhibition effect on the nerve cell toxicity caused by protein Aβ by different molecular mechanism; notoginsenosideR1, R2, R4, R6, Fa could relieve cell response to neurotoxicity of Aβ, and promote the outgrowth of neurites, have antagonism on the pathological development of Alzheimer′s disease; Gynostemma saponins III, IV, Ⅻ, X,Ⅰ, A-AH could obviously enhance the ability of learning and memory of mouse, improve the function of the hippocampus cholinergic system, and had the protection effect in AD cell model induced by Aβ; icariin had the protection effect in AD cell model induced by Aβ, which benefited for the treatment of AD; protocatechuic acid, mulberry anthocyanins, oxyresveratrol had the good protection effect on nervous system. The results of the study suggest that saponins and flavonoid are the main ingredients of Fufang yizhi Granule for treating Alzheimer′s disease, which lays as foundation for the further study of this product on the material basis.

Fufang yizhi Granule, Alzheimer′s disease; Effective compounds

廣西國際科技合作項(xiàng)目(編號(hào)：桂科合1347004-16)；廣西重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(編號(hào)：15-140-31)；廣西農(nóng)作物廢棄物功能成分研究協(xié)同創(chuàng)新中心建設(shè)(編號(hào)：CICAR2015-Z1)

鄧家剛，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥效篩選及中藥基礎(chǔ)理論研究,E-mail：dengjg53@126.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.001