曾思翔，郭池華，張黨鋒，支力強(qiáng)，馬 巍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，陜西西安 710061)

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脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后因素分析

曾思翔，郭池華，張黨鋒，支力強(qiáng)，馬 巍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，陜西西安 710061)

目的 研究脊柱轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后因素，試圖找出影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。方法 對2009年1月1日至2014年9月31日收治的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行隨訪，共105名患者獲得滿意隨訪，隨訪時(shí)間5～56月。采用Kaplan-Meier生存曲線，行單因素分析，再將結(jié)果中與患者預(yù)后相關(guān)的因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，行多因素分析。運(yùn)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤類型、累及椎體數(shù)目、脊柱外骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前一般狀況(Karnofsky評分)、神經(jīng)功能狀態(tài)(Frankel分級)、行走功能、大小便功能等與患者的預(yù)后相關(guān)；多因素分析顯示，原發(fā)腫瘤類型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前Karnofsky評分及行走狀態(tài)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論 原發(fā)腫瘤類型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前Karnofsky評分及行走狀態(tài)是影響脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

脊柱轉(zhuǎn)移瘤；預(yù)后因素；生存分析；Kaplan-Meier曲線；COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

脊柱腫瘤中絕大多數(shù)都是轉(zhuǎn)移瘤[1]，同時(shí)脊柱也是骨轉(zhuǎn)移瘤最好發(fā)的部位[2]。最容易產(chǎn)生脊柱轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌、胃腸道腫瘤和甲狀腺癌。最易出現(xiàn)的部位是胸椎，其次為腰椎和頸椎[3]。脊柱轉(zhuǎn)移瘤已成為嚴(yán)重威脅患者生命的一類疾病[4]。此類患者多屬惡性腫瘤晚期，生活質(zhì)量差且生存時(shí)間短，大多數(shù)患者只能存活數(shù)月至數(shù)年[5]。近年來治療手段逐漸多樣化，如何選擇確切治療方式則成為了臨床焦點(diǎn)問題之一。隨著外科技術(shù)及理念的快速發(fā)展，手術(shù)已成為重要的治療方式之一，但也只能適用于一部分患者[6]。對于預(yù)期壽命較短的患者應(yīng)盡量選擇保守或創(chuàng)傷較小的治療手段。而對于一般狀況較好、預(yù)期壽命較長的患者，其治療目標(biāo)為控制病灶、減輕疼痛和恢復(fù)神經(jīng)功能，手術(shù)則是必要的。由此可見，準(zhǔn)確判斷患者的預(yù)后是選擇治療方式的關(guān)鍵。本研究將在已有的研究基礎(chǔ)上，選取11項(xiàng)可能影響患者預(yù)后的因素，應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線和COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，確定影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：2009年1月1日至2014年9月31日收治于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科的患者；術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為脊柱轉(zhuǎn)移瘤或雖行保守治療但病理活檢及原發(fā)腫瘤均明確的患者；有完整住院治療資料并獲得隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：出院后死于如車禍、災(zāi)難等其他意外因素的患者；單純行活檢術(shù)且并未接受規(guī)范治療的患者；住院期間轉(zhuǎn)出至其他科室治療的患者；自動(dòng)放棄治療的患者。

1.2 臨床資料

本次研究中共納入了105名患者，男性57名，女性48名。年齡最小為34歲，最大為85歲，平均年齡(61.3±11.4)歲，中位年齡66歲。依據(jù)Tomita評分原則，原發(fā)腫瘤生長快速的71例，生長速度中等的19例，生長緩慢的15例；原發(fā)灶由多至少，前6位依次是肺癌、原發(fā)灶不明、肝癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌。

40例為單發(fā)椎體轉(zhuǎn)移，65例為多發(fā)椎體轉(zhuǎn)移。58例伴有脊柱外骨轉(zhuǎn)移。18例伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移由頭顱、胸部、腹部CT掃描、腹部彩色多普勒超聲等檢查結(jié)果確定。入院時(shí)患者的一般狀況(Karnofsky評分)為：41例較差(10～40分)，57例中等(50～70分)，7例較好(80～100分)，平均為(51.45±14.68)分。

100例有不同程度的腰背部疼痛，其中71例處于難以忍受的狀態(tài)。77例存在不同程度的神經(jīng)功能障礙。46例無法行走或者行走困難，行走功能障礙多是由于處于完全癱瘓、雙下肢肌力低于Ⅳ級、腰背部疼痛及雙下肢放射痛難以忍受等因素引起，其中13例為完全癱瘓。27例存在大小便功能障礙。

所有患者中81例接受手術(shù)治療，24例接受保守治療，大多以緩解疼痛、恢復(fù)或保留神經(jīng)功能、加強(qiáng)脊柱穩(wěn)定性及局部控制腫瘤病灶等為目的。手術(shù)治療主要以姑息性病灶切除椎板減壓術(shù)和椎體后凸成形術(shù)為主；保守治療則以激素、神經(jīng)營養(yǎng)藥、脫水劑、二磷酸鹽、非甾體類鎮(zhèn)痛藥等為主要用藥。

1.3 隨訪內(nèi)容及方式

所有患者均以門診及電話相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，采用問卷方式獲取相應(yīng)資料。術(shù)后1、3、6月各進(jìn)行1次隨訪，隨后每隔3月電話隨訪1次。以患者入院確診為起始時(shí)間，患者死亡或末次隨訪為終止時(shí)間，以月為單位。隨訪時(shí)間為5～56月，末次隨訪時(shí)間為2015年3月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用Kaplan-Meier法，對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后行單因素分析，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)資料后選取性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型(根據(jù)Tomita評分分為緩慢、中等及快速生長3類)、累及椎體的數(shù)目、有無脊柱外骨轉(zhuǎn)移、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前一般狀況(Karnofsky評分)、疼痛級別(McAfee疼痛分級)、神經(jīng)功能狀態(tài)(Frankel神經(jīng)功能分級)、行走功能、大小便功能等11個(gè)因素，利用Log-Rank對生存曲線進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)并計(jì)算各不同影響因素下患者的平均生存時(shí)間及中位生存時(shí)間；將單因素分析結(jié)果中與患者預(yù)后相關(guān)的因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，采用逐步回歸法行多因素分析，計(jì)算各影響因素的相對危險(xiǎn)度即風(fēng)險(xiǎn)比及其95%置信區(qū)間。運(yùn)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析

截至隨訪結(jié)束時(shí)，本組患者中死亡82例，平均生存時(shí)間為(10.43±8.89)月，中位生存時(shí)間為8月。采用Kaplan-Meier法，繪制各影響因素下不同分組患者的Kaplan-Meier生存曲線，利用Log-Rank檢驗(yàn)檢測其顯著性。未見顯著差異的因素為：性別(χ2=0.241，P=0.623)、年齡(χ2=0.602，P=0.438)和疼痛分級(χ2=5.182，P=0.269)。

與患者預(yù)后有關(guān)的因素為：原發(fā)腫瘤類型(χ2=20.909，P<0.001)、累及椎體數(shù)目(χ2=6.690，P=0.01)、脊柱外骨轉(zhuǎn)移(χ2=5.897，P=0.015)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(χ2=11.040，P=0.001)、Karnofsky評分(χ2=27.303，P<0.001)、Frankel分級(χ2=13.584，P=0.001)、行走功能(χ2=12.999，P<0.001)、大小便功能(χ2=6.538，P=0.011)。其中不同原發(fā)腫瘤、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、不同Karnofsky評分及行走功能障礙等的患者Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

2.2 多因素分析

根據(jù)上述分析，得出8個(gè)與患者預(yù)后有關(guān)的危險(xiǎn)因素，即原發(fā)腫瘤類型、累及椎體數(shù)目、脊柱外骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、Karnofsky評分、Frankel分級、行走狀態(tài)、大小便功能。隨后，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢驗(yàn)這些因素與患者生存時(shí)間的關(guān)系，方法為逐步回歸法。COX模型分析結(jié)果及不同影響因素下患者的平均生存時(shí)間及半年、1年生存率分析，影響脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素為原發(fā)腫瘤類型、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前Karnofsky評分及行走狀態(tài)(表1)。

圖1 脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者部分依據(jù)Kaplan-Meierl(K-M)生存曲線的單因素分析結(jié)果

Fig.1 Part of univariate analysis according to Kaplan-Meier survival curves in patients with spinal metastases
A：不同原發(fā)腫瘤；B：有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；C：Karnofsky評分；D：行走狀態(tài)。

表1 COX模型多因素分析脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后因素

Tab.1 Multivariate analysis of prognostic factors in patients with spinal metastases according to COX model

影響因素例數(shù)平均生存時(shí)間(月)1年生存率(%)回歸系數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比95%置信區(qū)間P值原發(fā)腫瘤類型緩慢生長1519.2766.67中等速度1912.7957.89快速生長718.4623.940.6591.9321.349～2.7660.001內(nèi)臟轉(zhuǎn)移無8711.6040.23有186.8916.670.8742.3971.359～4.2280.003Karnofsky功能狀態(tài)評分80～100723.86100.0050～705711.6542.1110～40417.3717.070.7902.2041.453～3.3430.000治療前行走狀態(tài)正常5913.2047.46非正常467.7021.740.5021.6521.022～2.6710.041

3 討 論

預(yù)期生存時(shí)間是制定合理治療方式的重要參考。近年來已出現(xiàn)很多旨在指導(dǎo)治療策略的預(yù)后評分，目前國際上認(rèn)可度較高的是Tokuhashi評分和Tomita評分。最初的Tokuhashi評分包括6項(xiàng)指標(biāo)：Karnofsky評分、脊柱外骨轉(zhuǎn)移、椎體轉(zhuǎn)移數(shù)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤和脊髓功能障礙?？偡譃?2分，評分越高，預(yù)后越好。為了提高其精確性，TOKUHASHI等[7]于2005年提出了修正評分，在新系統(tǒng)中，總分升至15分。Tomita評分[8]包括3項(xiàng)指標(biāo)：原發(fā)腫瘤、重要臟器轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移數(shù)量，總分為10分，評分越高預(yù)后越差，3項(xiàng)參數(shù)的評分都是加權(quán)分?jǐn)?shù)，他們認(rèn)為原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型與患者的預(yù)后相關(guān)性較高，因此對其有更高的評分比重。雖然已有很多研究表明這兩個(gè)預(yù)后評分具有顯著效果[9-11]，但也存在一些不足，例如Tokuhashi評分評價(jià)項(xiàng)目多，且未經(jīng)加權(quán)處理，在評價(jià)急性患者時(shí)可能存在一些偏倚。

除了TOKUHASHI和TOMITA外，其他學(xué)者也提出了各自的見解。SWITLYK等[12]認(rèn)為原發(fā)腫瘤類型、Karnofsky評分、椎體轉(zhuǎn)移數(shù)、白蛋白水平以及鎮(zhèn)痛藥的使用等與患者的預(yù)后相關(guān)。BOLLEN等[13]通過大樣本分析認(rèn)為原發(fā)腫瘤類型、Karnofsky評分、脊柱外轉(zhuǎn)移、椎體轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及節(jié)段、神經(jīng)功能等與患者的預(yù)后相關(guān)。LEE等[14]對200例接受手術(shù)和377例接受保守治療的患者分別做了回顧性分析，認(rèn)為影響手術(shù)組患者的預(yù)后因素是性別、輔助治療方式、術(shù)后生存質(zhì)量；而保守治療組的影響因素是臨床癥狀、重要內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤類型。KATAOKA等[15]認(rèn)為原發(fā)腫瘤類型、重要內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病前未患病時(shí)間、脊柱外骨轉(zhuǎn)移等是預(yù)后的相關(guān)因素，其中原發(fā)腫瘤類型最重要，預(yù)后因素可能會(huì)因?yàn)椴煌脑l(fā)腫瘤而相異。MOON等[16]認(rèn)為術(shù)前ECOG評分和Tomita評分是患者術(shù)后生存時(shí)間的相關(guān)因素，而影響患者術(shù)后行走功能的因素是術(shù)前ECOG評分和術(shù)前行走功能。RADES等[5,17-22]近年來做了一系列臨床研究，針對不同原發(fā)腫瘤提出了多種預(yù)后評分系統(tǒng)，起初他們認(rèn)為與患者預(yù)后相關(guān)的因素包括Karnofsky評分、行走狀態(tài)、其他骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、診斷至首次放療的時(shí)間間隔、發(fā)展至行動(dòng)困難的時(shí)間等。后來，通過一項(xiàng)關(guān)于高齡患者的臨床研究，他們又將年齡和原發(fā)腫瘤類型加入到了相關(guān)因素中，評分中的項(xiàng)目也相應(yīng)地升至9個(gè)[22]。

根據(jù)本研究多因素分析中的回歸系數(shù)及風(fēng)險(xiǎn)比分析結(jié)果，影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有原發(fā)腫瘤類型、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前Karnofsky評分及行走狀態(tài)。原發(fā)腫瘤的惡性度每升高1個(gè)等級，確診后死亡風(fēng)險(xiǎn)將增大1.93倍，Karnofsky評分每下降1個(gè)等級，死亡風(fēng)險(xiǎn)增大2.2倍，有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的2.39倍，行走狀態(tài)出現(xiàn)障礙者的死亡風(fēng)險(xiǎn)率為正常者的1.65倍。因此，原發(fā)腫瘤惡性程度較低(如甲狀腺癌、前列腺癌或乳腺癌)，沒有其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、Karnofsky評分較高且行走功能未受影響患者的預(yù)后較好。如條件允許，對此類患者應(yīng)施行更積極的治療手段，以期獲得更長的生存時(shí)間。

脊柱轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后評分已成為研究熱點(diǎn)之一。由于屬于單中心回顧性研究，病例數(shù)相對較少并且缺乏對照組，本次研究可能會(huì)存在一些偏倚，還有很多不足和待改進(jìn)的地方。進(jìn)一步綜合各種預(yù)后相關(guān)因素和治療方式后，設(shè)計(jì)出更加完善的研究方法，進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性研究，并最終制定出適合中國患者的預(yù)后評分，造福廣大患者。

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(編輯 國 榮)

Analysis of prognostic factors in patients with spinal metastases

ZENG Si-xiang, GUO Chi-hua, ZHANG Dang-feng, ZHI Li-qiang, MA Wei

(Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To evaluate the prognostic factors in patients with spinal metastases to identify the independent factors affecting prognosis. Methods We analyzed 105 patients with spinal metastases, who were treated from January 2009 to September 2014 and followed up for 5 to 56 months. To study the relationship between prognostic factors and survival time, Kaplan-Meier survival curves and COX model were used. Statistical analysis was performed with statistical software (IBM SPSS ver. 20) with α=0.05 as the standard. Results The univariate analysis according to Kaplan-Meier survival curves showed that the type of primary tumor, the number of vertebral metastases, the number of extraspinal bone metastases, visceral metastases, general conditions (according to KPS), neurological status, ambulatory status, and bowel and bladder functions were related to the patients’ survival time. The multivariate analysis according to the COX model showed that the type of primary tumor, visceral metastases, KPS before treatment and ambulatory status were independent prognostic factors. Conclusion The type of primary tumor, visceral metastases, KPS before treatment and ambulatory status are the independent prognostic factors in patients with spinal metastases.

spinal metastasis; prognostic factor; survival analysis; Kaplan-Meier survival curve; Cox proportional hazards model

2015-04-28

2015-08-23

馬巍. E-mail:mawei60@126.com

R681.5

A

10.7652/jdyxb201601030

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20151208.1743.012.html(2015-12-08)