韓永建，常 榮

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·前沿進(jìn)展·

內(nèi)皮PAS區(qū)域蛋白1與低氧適應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展

韓永建，常 榮

在低氧環(huán)境下，機(jī)體會出現(xiàn)一系列病理生理改變，藏族人群長期居住在高原，對高原的低氧環(huán)境有極強(qiáng)的適應(yīng)能力，這種適應(yīng)可能與長期自然選擇導(dǎo)致的基因變異有關(guān)。目前，內(nèi)皮PAS區(qū)域蛋白1(EPAS1)在低氧適應(yīng)中的具體機(jī)制尚不清楚，但藏族人群低氧適應(yīng)可能與EPAS1調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成、促進(jìn)腸道對鐵的吸收、抑制低氧性肺動脈高壓形成及其基因變異等有關(guān)。本文就EPAS1與低氧適應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

內(nèi)皮PAS區(qū)域蛋白1；低氧適應(yīng)；綜述

韓永建，常榮.內(nèi)皮PAS區(qū)域蛋白1與低氧適應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(2)：4-7.[www.syxnf.net]

Han YJ，Chang R.Progress on relationship between EPAS1 and hypoxic adaptation[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(2)：4-7.

高原環(huán)境下低氧對機(jī)體生理功能的影響最大，藏族人群長期居住在高原，對高原的低氧環(huán)境有極強(qiáng)的適應(yīng)能力，這種適應(yīng)可能與長期自然選擇導(dǎo)致的基因變異有關(guān)。臨床研究顯示，目前關(guān)于低氧適應(yīng)的主要候選基因有內(nèi)皮PAS區(qū)域蛋白1(endothelial PAS domain protein 1，EPAS1)、EGLN1。臨床研究顯示，低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)在低氧反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，其廣泛存在于哺乳動物體內(nèi)，可促進(jìn)哺乳動物適應(yīng)高原環(huán)境。EPAS1又稱為HIF-2α，屬于HIF，其在低氧反應(yīng)中起核心作用[1]。低氧環(huán)境下EPAS1可調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成，另外其也是藏族人群適應(yīng)低氧環(huán)境的主要調(diào)控因素。EPAS1能編碼許多低氧調(diào)節(jié)基因，如紅細(xì)胞生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腎上腺髓質(zhì)素(ADM)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1等[2-3]。正常環(huán)境下，EPAS1被脯氨酰羥化酶羥化，最終被降解；低氧環(huán)境下，EPAS1首先轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與HIF-1β結(jié)合形成二聚體，隨后與低氧調(diào)節(jié)基因上的低氧反應(yīng)元件(hypoxia-response element，HRE)結(jié)合，進(jìn)而啟動基因轉(zhuǎn)錄。目前，EPAS1在低氧適應(yīng)中的具體機(jī)制尚不清楚，但藏族人群低氧適應(yīng)可能與EPAS1調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成、促進(jìn)腸道對鐵的吸收、抑制低氧性肺動脈高壓形成及其基因變異有關(guān)。本文就EPAS1與低氧適應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1　EPAS1的結(jié)構(gòu)

Semenza等[4-5]于1991年發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素(EPO)基因3′末端增強(qiáng)子能與HIF結(jié)合，接著發(fā)現(xiàn)HIF-1，隨后又發(fā)現(xiàn)HIF家族的另外兩個成員HIF-2和HIF-3。HIF-2是由HIF-2α和HIF-1β兩個蛋白質(zhì)亞基組成的異源二聚體蛋白質(zhì)復(fù)合物，其中α亞基受氧濃度調(diào)節(jié)，而β亞基不受氧濃度調(diào)節(jié)，β亞基的功能可能與HIF-2的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有關(guān)。研究顯示，EPAS1基因位于人類2號染色體p16-21區(qū)，而HIF-1β基因位于人類1號染色體q21區(qū)[6]。

2　EPAS1的分布與靶基因

EPAS1在血流豐富的細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、胎肺成纖維細(xì)胞)內(nèi)含量較高，而在白細(xì)胞內(nèi)含量非常低，且其在不同組織內(nèi)表達(dá)水平不同。EPAS1的靶基因涉及紅細(xì)胞生成、血管擴(kuò)張與收縮、骨髓造血、能量代謝、腫瘤血管生長及鐵代謝等方面，EPAS1通過與靶基因上的啟動子或增強(qiáng)子上的HRE結(jié)合而作用于VEGF、血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(VE-PTP)、ADM、葡萄糖載體蛋白1(GLUT1)、白介素6(IL-6)、脂肪分化相關(guān)蛋白(ADPR)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等的靶基因。Geis等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞敲除EPAS1基因后肝細(xì)胞癌血管生成減少，且運(yùn)用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)其靶基因?yàn)镻AI-1基因。EPAS1可通過其靶基因VE-PTP增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞屏障的完整性[8]。Ryu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，缺少IL-6的大鼠即使EPAS1過高表達(dá)也不易發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，EPAS1主要是通過IL-6刺激輔助性T17(Th17)細(xì)胞分化而促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的形成。

3　EPAS1與低氧適應(yīng)的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，世居的藏族人群與遷移的漢族人群EPAS1基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)有明顯差異，不同海拔的物種EPAS1基因的SNP也存在較大差異，這可能是長期自然選擇的結(jié)果。有研究顯示，EPAS1能調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成、促進(jìn)腸道對鐵的吸收、抑制低氧性肺動脈高壓形成、調(diào)節(jié)一系列低氧相關(guān)基因的表達(dá)，這可能均與藏族人群對低氧的適應(yīng)有關(guān)。

3.1EPAS1能調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成低氧環(huán)境可促進(jìn)腎臟合成EPO，紅細(xì)胞生成增多以便攜帶更多的氧氣到組織，利于適應(yīng)低氧環(huán)境[10-11]。HIF有3種亞型，即HIF-1α、HIF-2α(EPAS1)、HIF-3α，其中HIF-1α可在體外低氧反應(yīng)中誘導(dǎo)EPO合成，而EPAS1是誘導(dǎo)EPO表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄因子[12-14]，短期內(nèi)紅細(xì)胞增多能促進(jìn)人體對低氧適應(yīng)，但長期低氧會引起紅細(xì)胞與血紅蛋白增多而導(dǎo)致血液黏稠度增加，易造成血栓形成。

大量研究發(fā)現(xiàn)，藏族人群血紅蛋白水平能維持在較低水平。Beall等[15]采用全基因組等位基因分化掃描法對云南3 200～3 500 m藏族和漢族居民502 722個SNP比較后發(fā)現(xiàn)，8個SNP位點(diǎn)與藏族低血紅蛋白水平有密切關(guān)系。Wu等[16]通過對居住在喜馬拉雅山的高原居民和低海拔居民進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，高原居民的血紅蛋白水平低于海拔移居者與安第斯山土著居民，證明健康的本土人可以居住在高海拔但血紅蛋白水平未升高，低血紅蛋白水平利于低氧適應(yīng)。Wu等[17]首先檢測出8種組織有EPAS1信使RNA表達(dá)，EPAS1在肺和胰腺表達(dá)最高，但在牦牛EPAS1基因上又發(fā)現(xiàn)3種異常SNP，巴利和甘南的牦牛AA基因型、GA基因型及A等位基因出現(xiàn)頻率高于天祝牛，表明巴利牦牛g 83065G>A多態(tài)性與血紅蛋白水平有關(guān)。Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，EPAS1啟動子兩個功能位點(diǎn)與藏族人群低氧適應(yīng)有關(guān)，且rs12619696SNP與高原紅細(xì)胞增多癥有關(guān)。Chen等[19]通過對青藏高原男性漢族EPAS1基因進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，位于EPAS1基因非編碼區(qū)域的3個SNP(rs13419896，rs4953354，rs1868092)單倍體型在高原紅細(xì)胞增多癥的患者中更常見，表明攜帶有這種單倍體型基因的人更易患高原紅細(xì)胞增多癥。Petousi等[20]研究發(fā)現(xiàn)，藏族人群血紅蛋白水平低、肺通氣量高，且在急性和慢性持續(xù)性低氧環(huán)境下肺血管收縮反應(yīng)較遲鈍，且發(fā)現(xiàn)EPO與EPAS1和EGLN1有很大關(guān)系。上述研究均表明，EPAS1能通過EPO促進(jìn)紅細(xì)胞生成，維持低的血紅蛋白水平，從而利于人類短期內(nèi)適應(yīng)低氧環(huán)境，但長期則會造成高原紅細(xì)胞增多癥，而EPAS1維持低血紅蛋白水平可能與長期EPAS1基因的自然選擇有關(guān)。

3.2EPAS1能促進(jìn)腸道對鐵的吸收長期居住于高原的人群紅細(xì)胞與血紅蛋白相對平原人群增多，血紅蛋白增多需要更多的鐵，而影響鐵吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)的主要基因有3種，分別為二價金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal transporter 1，DMT1)、十二指腸細(xì)胞色素B(duodenal cytochrome b，DCYTB)和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)。Mastrogiannaki等[21]對大鼠腸道上皮細(xì)胞HIF-2α與HIF-1α基因進(jìn)行敲除后發(fā)現(xiàn)，HIF-2α基因缺失的大鼠DMT1、IRE(80%)、DCYTB(85%)及FPN水平降低，而HIF-1α基因缺失可導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1減少55%，但未影響鐵吸收相關(guān)基因的表達(dá)，表明HIF-2α與腸道對鐵的吸收有關(guān)。EPAS1可能通過促進(jìn)腸道對鐵的吸收而維持血紅蛋白水平，以便攜帶更多的氧，促進(jìn)人體對低氧的適應(yīng)。

3.3EPAS1能抑制低氧性肺動脈高壓形成低氧性肺動脈高壓是由于長期慢性缺氧導(dǎo)致的肺血管收縮與重塑，最終造成右心室肥厚、心力衰竭。EPAS1在低氧時能夠激活VEGFA基因編碼一種誘導(dǎo)血管生成的蛋白質(zhì)；EPAS1可能參與肺動脈高壓的形成，如一些EPAS1基因突變的患者顯示出肺動脈高壓[22-23]；另外，通過對基因工程大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單倍體型不足的EPAS1可延遲或避免發(fā)展成肺動脈高壓，雜合子大鼠能夠部分抑制紅細(xì)胞增多、肺血管重塑、出血及高原肺水腫。EPAS1不同基因突變可能在低氧性肺動脈高壓形成中作用不同，有研究發(fā)現(xiàn)藏族人群肺動脈高壓發(fā)生率低于漢族人群，可能與EPAS1抑制藏族人群低氧性肺動脈高壓形成有關(guān)，有利于藏族人群更好地適應(yīng)低氧環(huán)境。

3.4EPAS1基因變異與低氧適應(yīng)的關(guān)系全基因組掃描顯示，人類高海拔適應(yīng)取決于低氧誘導(dǎo)因子通路[24]。Wang等[25]采用全基因組測序方法檢測不同海拔狗發(fā)現(xiàn)，藏族狗和低海拔狗血紅蛋白水平間無差異，且在145 kb長度的區(qū)域里發(fā)現(xiàn)藏族狗和低海拔狗共有225個SNP發(fā)生不同，同時還發(fā)現(xiàn)EPAS1的4種非同義突變(G305S、D494E、V500M、P750S)；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，藏族狗EPAS1位點(diǎn)等位基因突變率為95%，而低海拔狗僅為6%；比較序列發(fā)現(xiàn)，所有已知脊椎動物中305位密碼子編碼的甘氨酸是保守的，且G305S位于PAS-B區(qū)域的Gβ層，這個區(qū)域是結(jié)合配體的主要功能區(qū)[25-27]。表明EPAS1基因某些位點(diǎn)突變能夠維持藏狗較低的血紅蛋白水平，可能是其適應(yīng)低氧的主要原因。

Yi等[28]通過分析藏族人群50個外顯子組發(fā)現(xiàn)，自然選擇最強(qiáng)的信號來自EPAS1，差異最大的SNP位點(diǎn)位于內(nèi)含子，藏族等位基因頻率為87%，而漢族僅為9%，這是迄今為止在人類發(fā)現(xiàn)的最大的等位基因頻率差異。Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，高原狼常染色體雜合率低于低海拔狼，在1 548個推定的基因中84個基因可能與低氧有關(guān)，為了確定與低氧適應(yīng)有關(guān)的基因，該研究組對非同義SNP進(jìn)行鑒定發(fā)現(xiàn)只有3個基因(EPAS1、RYR2、ANGPT1)可能與低氧適應(yīng)有關(guān)，在EPAS1基因中發(fā)現(xiàn)3個非同義SNP，另外通過測序發(fā)現(xiàn)高原狼和低海拔狼上述基因非同義SNP頻率差異大于58%。表明不同海拔物種EPAS1基因SNP存在很大差異，該差異可能是長期自然選擇的結(jié)果，可促進(jìn)高原物種對低氧環(huán)境的適應(yīng)。

Hendrickson[30]通過對等位基因遺傳模型研究發(fā)現(xiàn)131個與低氧適應(yīng)的候選基因，與低氧適應(yīng)相關(guān)的重要基因是低氧誘導(dǎo)因子通路中的EPAS1。Li等[31]通過對32只藏獒、20只中國本土狗與14只灰狼的SNP進(jìn)行比較，確定了16個與藏獒正選擇信號相關(guān)的基因，其中12個基因與低氧適應(yīng)有關(guān)，如EPAS1、SIRT7、PLXNA4、MAFG等，這些基因在低氧反應(yīng)中具有重要作用。Xing等[32]采用HIS和XP-EHH方法對蒙古人正選擇候選基因區(qū)域進(jìn)行分析，最終確定了96個區(qū)域和162個候選基因，將確定的選擇性區(qū)域與以往報道的藏族低氧適應(yīng)基因進(jìn)行比較后確定了3個高原選擇候選基因(EPAS1、PKLR、CγP2E1)，這些低氧相關(guān)的基因與代謝過程有關(guān)，可能與高海拔重要生理反應(yīng)有關(guān)[33]。Peng等[34]通過與Beall、Simonson的研究相比較確定出低氧適應(yīng)的主要候選基因EPAS1和EGLN1，盡管其他基因也可能在低氧適應(yīng)中起作用，但多重研究的基因組數(shù)據(jù)表明這兩個基因起主要作用。以上研究均表明，EPAS1為低氧適應(yīng)的候選基因，該基因突變能夠促進(jìn)物種對高海拔低氧的適應(yīng)。此外，EPAS1還能維持藏族人群高的肺通氣，藏族新生兒較高的出生體質(zhì)量也助于其對低氧適應(yīng)。

綜上所述，EPAS1能維持藏族人低血紅蛋白水平、促進(jìn)腸道對鐵的吸收、抑制低氧性肺動脈高壓形成，盡管高原不同物種在低氧適應(yīng)基因研究方面取得很多成果，但未獲得對EPAS基因的全面認(rèn)識，關(guān)于EPAS1基因在低氧適應(yīng)中的生理與分子機(jī)制尚不清楚；此外，低氧適應(yīng)可能是多種基因共同作用的結(jié)果，需要進(jìn)一步研究與探索。但需要明確的是了解高海拔人群低氧適應(yīng)的機(jī)制能夠預(yù)測、預(yù)防及治療低氧相關(guān)的疾病，具有重要的臨床意義。

【延伸閱讀】

最新研究顯示，藏族人動脈和毛細(xì)血管較粗，能為肌肉和器官輸送更多的氧，利于他們適應(yīng)低氧環(huán)境。而這種低氧適應(yīng)能力被證實(shí)與其體內(nèi)攜帶的極不尋常的EPAS1基因單體型結(jié)構(gòu)有關(guān)，且有研究者通過與來自全世界的多個現(xiàn)代人群及古人類基因組數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，這個受到定向選擇的單體型僅以高頻率形式存在于現(xiàn)代藏族人和古丹尼索瓦人中，以非常低的頻率存在于漢族人中，而在包括歐洲人、非洲人的其他主要現(xiàn)代人群中頻率為零，以上發(fā)現(xiàn)使研究者確信藏族人中該受到定向選擇的單體型源于古丹尼索瓦人或古丹尼索瓦相關(guān)人與其基因交流。

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Relationship Between EPAS1 and Hypoxic Adaptation

HANYong-jian，CHANGRong.

GraduateSchoolofQinghaiUniversity，Xi′ning810016，China

Under the low oxygen environment，body will appear a series of pathophysiological changes.Tibetan nationality crowd lives in plateau for a long time，have very strong adaptability to low oxygen environment，it may correlated with genovariation caused by long-time natural selection.At present，the mechanism of EPAS1 in hypoxic adaptation is not very clear，it is supposed that，the hypoxic adaptation of Tibetan nationality crowd is likely to correlated with the roles of EPAS1，such as adjustment of erythropoiesis，acceleration of iron in intestinal tract，inhibit the formation of hypoxia-induced pulmonary hypertension and related genovariation.This paper reviewed the progress on relationship between EPAS1 and hypoxic adaptation.

Endothelial PAS domain protein 1；Hypoxic adaptation；Review

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360301)；青海省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃資助項(xiàng)目(2013-Z-743)

810016青海省西寧市，青海大學(xué)研究生院(韓永建)；青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科(常榮)

常榮，810007青海省西寧市，青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：qhschangrong@126.com

R 594.3

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.02.002

2015-11-05；

2016-02-14)