史宏巖　林文華

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·講座與綜述·

胺碘酮的肺毒性及防治

史宏巖林文華

胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物,它具有輕度非競(jìng)爭(zhēng)性的α及β腎上腺素受體阻滯功能,以及輕度Ⅰ類、Ⅱ類及Ⅳ類抗心律失常特性[1],臨床醫(yī)師主要用它來(lái)治療心律失常,控制室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作,維持陣發(fā)性心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)后的竇性心律等。其作用機(jī)制是,延長(zhǎng)心房、心室肌纖維動(dòng)作電位時(shí)程,減弱心肌收縮力,阻止失活態(tài)鈉通道,降低心肌間復(fù)極的離散度,抑制竇房結(jié)、房室結(jié)功能,使心肌細(xì)胞除極速度減慢,自律性降低[2]。胺碘酮還有改善心肌供血的作用,它能夠提高心排血量,提高心臟射血指數(shù),減少心肌耗氧量,降低心肌梗死后因?yàn)槭倚孕穆墒С?dǎo)致的猝死發(fā)生率并改善患者預(yù)后[2]。胺碘酮因其藥物效果好而應(yīng)用廣泛,但因其不良作用而停藥的患者也不在少數(shù),約占8%～30%[3]。不良反應(yīng)主要累及肺、甲狀腺、肝、眼、皮膚、胃腸、神經(jīng)和心臟。其中肺毒性最嚴(yán)重,可能危及生命,常常因?yàn)榕R床癥狀隱匿而被患者和醫(yī)生忽視,錯(cuò)過(guò)最佳停藥及治療時(shí)機(jī),嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。

1　肺毒性發(fā)生率及發(fā)生規(guī)律

長(zhǎng)期口服胺碘酮肺毒性的發(fā)生率為0.5%～17%[4-5]。服用胺碘酮時(shí)間越長(zhǎng),劑量越大,患者的年齡越大,越容易發(fā)生肺毒性。從時(shí)間上來(lái)說(shuō),持續(xù)6～12月或更長(zhǎng)時(shí)間的胺碘酮治療是發(fā)生肺毒性的高危時(shí)期,因?yàn)榘返馔胨テ陂L(zhǎng)達(dá)30～108 d,即使有些患者已經(jīng)停用胺碘酮,仍有發(fā)生肺毒性的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。對(duì)于那些目前正在應(yīng)用或近期剛剛停用胺碘酮而發(fā)生急性呼吸功能惡化的患者應(yīng)該考慮胺碘酮引起的肺毒性。從劑量上來(lái)說(shuō),口服胺碘酮累積劑量≥100 g或者口服劑量≥400 mg/d超過(guò)2月的患者容易發(fā)生肺毒性[4-5]。從年齡上來(lái)說(shuō),年齡越大,肺部基礎(chǔ)情況越差,合并肺部疾病越多,越容易發(fā)生肺毒性。除服藥持續(xù)時(shí)間、服藥劑量及年齡外,其他危險(xiǎn)因素包括:男性、肺病史、心臟外科手術(shù)史、高濃度氧療、碘對(duì)比劑應(yīng)用史[4,6-8]。

2　發(fā)病機(jī)制

盡管胺碘酮的作用目標(biāo)在心臟,但是胺碘酮的代謝產(chǎn)物在肺組織的濃度常常高于心臟[9]。胺碘酮的活性代謝產(chǎn)物是去乙基胺碘酮,它在肺組織的濃度可達(dá)機(jī)體藥物的5倍,并提供了一個(gè)血清濃度不可預(yù)測(cè)的“倉(cāng)儲(chǔ)式”釋放[9]。胺碘酮肺毒性的發(fā)病機(jī)制有幾種學(xué)說(shuō),被廣泛接受的2種機(jī)制是Ⅱ型肺泡細(xì)胞和肺實(shí)質(zhì)的溶解以及遺傳易感人群的免疫介導(dǎo)機(jī)制[10]。胺碘酮的肺毒性應(yīng)該是一個(gè)多因素作用的過(guò)程,直接的肺損害包括磷脂的降解減少[6,11-12],導(dǎo)致磷脂蓄積,充滿磷脂的巨噬細(xì)胞形成,脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生活性氧自由基,細(xì)胞鈣離子干擾影響前列腺素代謝,導(dǎo)致肺組織膠原沉積[4,6-7],最終肺間質(zhì)炎癥形成[4,8,12]。長(zhǎng)期持續(xù)作用最終導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生。

3　臨床癥狀及體征

胺碘酮的肺毒性沒(méi)有特異性的臨床癥狀,多有干咳、呼吸困難,部分病人伴有發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量下降等,肺部聽(tīng)診可以聞及雙肺啰音以及胸膜摩擦音,從癥狀及體征上與呼吸道感染、咽炎及心功能不全很難明顯鑒別。

4　影像學(xué)和肺功能等輔助檢查的變化

對(duì)于胺碘酮導(dǎo)致的肺毒性目前并沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13],也沒(méi)有特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查能夠確診。主要診斷依據(jù)為可靠的病史、放射學(xué)和肺功能的變化以及嚴(yán)密的病因?qū)W排除。胺碘酮性肺炎由Rotmensch等[14]于1980年首次報(bào)道。早期X線表現(xiàn)包括局限性或彌漫性肺間質(zhì)浸潤(rùn)或肺部毛玻璃樣改變,右葉多見(jiàn),可伴有胸膜增厚和(或)滲出,胸腔積液比較少見(jiàn)[4-5]。胸部CT能夠發(fā)現(xiàn)肺組織密度增加,不能除外這種密度增加是胺碘酮代謝產(chǎn)物在肺組織的蓄積[7]。雖然肺部CT掃描對(duì)于診斷胺碘酮肺毒性是非特異性的,但是仍然能與心功能不全所致的肺淤血區(qū)分開(kāi)[4,12]。肺功能通常顯示為限制性的或阻塞性的通氣功能障礙,伴有彌散功能下降15%～20%,這常常是胺碘酮肺毒性早期的提示[15]。支氣管肺泡灌洗和經(jīng)支氣管鏡活組織檢查對(duì)于診斷是有幫助的,肺泡灌洗液成分主要是CD8+淋巴細(xì)胞以及增加的磷脂成分[16]。

5　治療及預(yù)后

胺碘酮肺毒性一旦發(fā)生,最重要的治療措施是立即停用胺碘酮。盡管缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,但是系統(tǒng)的激素治療被廣泛接受,為了避免復(fù)發(fā)至少應(yīng)用激素治療4～12月[16]。早期發(fā)現(xiàn),立即停藥,及時(shí)治療,多數(shù)患者預(yù)后良好,肺部病變可逆。胸片上的變化可能在系統(tǒng)治療后18月完全恢復(fù)[5]。但是,也有一些嚴(yán)重病例可能出現(xiàn)肺纖維化不可逆甚至發(fā)生死亡,這在發(fā)生過(guò)急性呼吸窘迫綜合征的患者中比較多見(jiàn)。

6　預(yù)防措施

對(duì)于需要長(zhǎng)期口服胺碘酮的患者,在口服胺碘酮之前需要常規(guī)檢查胸片,服藥后在能夠滿意控制心律失常的前提下,內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)盡可能將胺碘酮的劑量調(diào)至最低[17]。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療原則,爭(zhēng)取用最小的劑量取得最大的療效。因?yàn)槟挲g越大越容易發(fā)生肺毒性,所以老年患者在服用胺碘酮期間一定要密切關(guān)注臨床癥狀,按時(shí)復(fù)查胸片,以便能夠早期發(fā)現(xiàn)肺毒性。在服藥后的第一年要至少每3月復(fù)查胸片1次,如果長(zhǎng)期服用,則1年后至少每6月復(fù)診1次[18]。一旦胸片提示肺紋理較前加重或出現(xiàn)網(wǎng)格樣改變時(shí)一定要警惕,進(jìn)一步行胸部CT及肺功能檢查,如果胸部CT提示有彌漫性肺間質(zhì)病變需要立即停用胺碘酮,因?yàn)閺浡苑伍g質(zhì)病變很有可能進(jìn)一步發(fā)展成肺纖維化,盡早停止口服胺碘酮在一部分患者可以使肺部病變恢復(fù),有臨床癥狀的患者常常在停藥3周或者4周后癥狀消失。此外應(yīng)詳細(xì)告知患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)及行各種監(jiān)測(cè)檢查的目的和必要性,以便于患者有更好的依從性。希望在醫(yī)患雙方的共同努力下,減少胺碘酮嚴(yán)重肺毒性的發(fā)生率,從而更大程度上發(fā)揮其良好的治療效果。

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300457天津市，泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院內(nèi)一科

通讀作者：林文華，Email:linwenhua@sina.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.024

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