徐曉燕　賀丹軍

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抗抑郁藥物在老年腦卒中患者中的應(yīng)用

徐曉燕賀丹軍

腦卒中是世界范圍內(nèi)主要致死和致殘因素之一[1]。急性腦卒中后會出現(xiàn)一系列的功能障礙,例如肢體癱瘓、失語癥、認知功能障礙以及抑郁。腦損傷后大腦會發(fā)生一定程度的功能重組,外源性藥物,特別是抗抑郁藥物受到廣泛關(guān)注,這一方面是由于對卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)的治療,另一方面則因為近來研究發(fā)現(xiàn)部分抗抑郁藥物可以提高卒中后非抑郁癥患者的功能恢復(fù)[2]。本文將結(jié)合研究證據(jù)及臨床經(jīng)驗對抗抑郁藥物在PSD和非抑郁癥患者的治療進行介紹。

1　對PSD患者的治療

PSD是急性腦卒中后常見的并發(fā)癥之一,患者表現(xiàn)出情緒低落、缺乏動機、疲倦、自我評價低、注意力不集中等。PSD發(fā)病率為5%～67%,腦卒中急性期發(fā)病率達16%～52%[3]。目前PSD的發(fā)病機制有2種學(xué)說:一種是“內(nèi)源性機制學(xué)說”,腦卒中導(dǎo)致腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)及腎上腺素能遞質(zhì)傳導(dǎo)通路受損,腦內(nèi)去甲腎上腺素及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)及多巴胺(dopamine, DA)含量下降,從而引起抑郁[4];另一種學(xué)說是“反應(yīng)性機制學(xué)說”,患者的社會心理因素在PSD的發(fā)生中起到重要作用,家庭社會關(guān)系、患者生活的獨立性等因素與PSD發(fā)生相關(guān)[5]。這2種機制可能在PSD不同時期發(fā)揮作用,腦卒中后早期可能主要受去甲腎上腺素、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響,而在PSD后期主要是社會心理因素的影響。

目前PSD在臨床工作中仍經(jīng)常被忽略。在基層醫(yī)院,普遍認為隨著患者身體功能的恢復(fù),抑郁狀態(tài)將會好轉(zhuǎn),同時部分醫(yī)生及家屬可能會擔(dān)憂抗抑郁藥物使用帶來的不良反應(yīng),不愿使用藥物治療。Robinson等[6]的研究表明,在卒中后有約1/3的患者存在抑郁,其中60%的患者在卒中1年后仍處于抑郁狀態(tài)。PSD患者往往較非抑郁的患者有較差的功能預(yù)后,生活質(zhì)量較低,而且死亡率可能更高。研究表明,對PSD患者的抗抑郁藥物治療總體上是有效的[7-8],臨床觀察報道抗抑郁藥物治療,尤其是選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)可以改善PSD患者的日常生活活動能力和執(zhí)行功能,促進運動功能的恢復(fù),增加生存率。因此,有必要對PSD早期發(fā)現(xiàn),早期治療。目前有關(guān)PSD治療藥物的選擇并沒有一致的意見,本文將基于現(xiàn)有的研究證據(jù)及臨床用藥經(jīng)驗介紹常用的抗抑郁藥物。

1.1SSRIs常用的SSRIs類抗抑郁藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭等。

氟西汀是臨床中使用最廣泛的抗抑郁藥物之一,可以改善PSD患者的情緒和神經(jīng)功能。雖然近年來有關(guān)氟西汀治療PSD的研究結(jié)果并不完全一致,但傾向于支持PSD患者可以從氟西汀中獲益。Wiart等[9]發(fā)現(xiàn)卒中早期使用氟西汀可以改善PSD患者的情緒功能。Shao等[10]觀察到鹽酸氟西汀可以改善抑郁情緒和神經(jīng)功能,且沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。Fruehwald等[11]在一項隨機雙盲安慰劑對照的研究中發(fā)現(xiàn),雖然在最初的3月,氟西汀并沒有表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的效應(yīng),但是在18月后的隨訪階段,氟西汀組患者的抑郁癥狀較對照組有更明顯的好轉(zhuǎn)。但氟西汀的選擇性較差,半衰期較長,長期服用可能出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。此外,氟西汀與華法林有相互作用,使其在腦卒中患者中的使用受到一定的限制。

舍曲林具有抗抑郁和焦慮的雙重作用。它阻斷突觸前膜對5-HT再攝取的作用,選擇性較強,對膽堿能受體、5-HT受體、多巴胺能受體、腎上腺受體、γ-氨基丁酸(GABA)受體、苯二氮受體均無親和力,因此不良反應(yīng)較小。對肝臟細胞色素P450酶作用弱,很少與其他藥物發(fā)生相互作用。Spalletta等[12]在一個開放性研究中對卒中后重度抑郁癥患者給予單劑量口服50～100 mg的舍曲林,患者的抑郁和焦慮癥狀逐漸減輕,而認知情況和功能表現(xiàn)在治療期間逐漸提高。張澤花等[13]研究發(fā)現(xiàn),舍曲林不但可以改善PSD的抑郁狀況,還能提高患者的日常生活能力,促進神經(jīng)功能的康復(fù)。臨床上一般使用50 mg/d治療PSD。

西酞普蘭較其他SSRIs作用力強,同時選擇性高,不良反應(yīng)較小,適合用于老年P(guān)SD患者[14]。陳亮等[15]對西酞普蘭療效的薈萃分析顯示,西酞普蘭治療PSD療效與阿米替林相當(dāng),但改善抑郁癥狀較阿米替林快,安全性優(yōu)于阿米替林。

艾司西酞普蘭在SSRIs中選擇性最高,藥物的相互作用較少,不良反應(yīng)小,對伴有焦慮的PSD患者同樣有效。邵軍等[16]將132例PSD患者隨機分成2組,分別采用艾司西酞普蘭(初劑量5 mg/d,5 d后加到10 mg/d,以后酌情加量至20 mg/d)和阿米替林(初劑量25 mg/d,逐日增量,2周后增至150 mg/d)治療6周,結(jié)果表明兩者雖然在改善PSD患者心理狀態(tài)長期療效相似,但是改善近期心理狀態(tài)艾司西酞普蘭優(yōu)于阿米替林,而且艾司西酞普蘭改善患者生活質(zhì)量的效果優(yōu)于阿米替林,不良反應(yīng)程度較輕。

目前有關(guān)PSD的治療尚沒有公認一致的治療方案,最近薈萃分析的結(jié)果支持使用SSRIs類抗抑郁藥物治療PSD,SSRIs可以降低患者的依賴、殘疾、神經(jīng)受損、焦慮及抑郁程度。SSRIs類藥物不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng),同時有增加癲癇、出血的風(fēng)險[17]。

1.25-HT和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)SNRIs能夠阻斷5-HT和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取,對于組胺、膽堿能受體的親和力較低,較三環(huán)類抗抑郁藥物的不良反應(yīng)小,可用于治療同時伴有抑郁和焦慮的患者。一般SNRIs類藥物起效時間較SSRIs類藥物迅速。臨床常用的SNRIs類抗抑郁藥物包括文拉法辛、度洛西汀、黛力新、米那普侖等。文法拉辛的作用迅速,Cravello等[18]研究發(fā)現(xiàn)文法拉辛和氟西汀對PSD患者的抗抑郁作用接近,但文拉法辛可以改善對自我情緒的感知。需要注意的是文拉法辛對心血管系統(tǒng)有影響,同時具有較明顯的撤藥反應(yīng),使用時需謹慎。度洛西汀除了具有抗抑郁的作用,還可以用于抑制疼痛,臨床上一般治療第1周30 mg/d,第2周后可增加至60 mg/d。

1.3去甲腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥物(noradrenaline and specific serotonin antidepressants, NaSSAs)此類抗抑郁藥物主要包括米氮平,具有較強的抗抑郁和抗焦慮作用,可以用于嚴重抑郁、焦慮及失眠的患者。杜小平等[19]研究發(fā)現(xiàn)，使用米氮平,從第2周起出現(xiàn)抗抑郁效果,第4～8周時效果最明顯。米氮平主要不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、頭疼等[20],可能會影響患者認知功能的恢復(fù)。

2　卒中后非抑郁患者的治療

采用抗抑郁藥物治療卒中后非抑郁癥患者,一方面由于抗抑郁藥物對于PSD的預(yù)防作用,另一方面則是因為SSRIs類藥物可能調(diào)節(jié)受損后大腦的功能重組。

PSD對腦卒中的預(yù)后會產(chǎn)生一系列的不利影響,因而,臨床研究及治療開始在卒中的早期使用抗抑郁藥物對PSD進行預(yù)防。詹奕紅等[21]將80例急性缺血性卒中患者隨機分入艾司西酞普蘭組和安慰劑組,每日清晨服用艾司西酞普蘭(10 mg/片)或安慰劑各1片,治療90 d,發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中后早期應(yīng)用艾司西酞普蘭治療,有利于患者認知功能的恢復(fù)和日常生活能力的提高,并可以降低PSD發(fā)生率。Salter等[22]對近年預(yù)防PSD的隨機對照研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn),腦卒中患者早期使用抗抑郁藥物治療尤其是SSRIs類抗抑郁藥物,可以減少PSD的發(fā)生,但是治療開始的時間、治療的療程及哪些患者最適宜預(yù)防性治療等都需要進一步的研究。

SSRIs類藥物對腦的可塑性的影響為腦卒中治療提供新的視角,引起了研究者和臨床醫(yī)生的重視。Pariente等[23]對8例伴有單純輕偏癱的缺血性卒中患者進行的一項前瞻性、雙盲、交叉、安慰劑對照的研究發(fā)現(xiàn),服用單劑量的氟西汀(20 mg)可以顯著提高患者的運動功能。此外,服用氟西汀后在功能性磁共振成像(fMRI)中發(fā)現(xiàn)運動皮層的高度激活。這表明單劑量的氟西汀已經(jīng)足夠調(diào)節(jié)患者感覺-運動腦區(qū)的激活。運動皮層激活可能與運動表現(xiàn)的提高相關(guān)。為了確定氟西汀對于腦卒中患者運動功能的臨床療效,Chollet等[2]進行了多中心的雙盲、安慰劑對照的試驗。該試驗?zāi)技?18例伴有偏癱或輕癱的急性缺血性卒中患者,隨機分為氟西汀組(n=59)和安慰劑組(n=59),最后113例患者完成了該試驗。試驗納入的患者Fugl-Meyer運動功能評分(FMMS)得分<55分,年齡在18～85歲;同時排除伴有抑郁的患者。在卒中后5～10 d患者即開始口服單劑量氟西汀(20 mg/d)或者安慰劑,連續(xù)服用3月。預(yù)后評估的主要指標(biāo)為患者在服用藥物的第0天到第90天FMMS得分的改變。結(jié)果氟西汀組FMMS得分的提高顯著高于安慰劑組(P=0.003)。此外,氟西汀組患者的獨立程度也比較高。這表明對于伴有中度到重度運動功能受損的缺血性卒中患者,早期服用氟西汀可以提高其3月后的運動功能恢復(fù)。雖然氟西汀可能影響卒中后非抑郁癥患者的情緒,但此研究中氟西汀的作用機制不能完全用情緒作用解釋。此試驗中使用了單劑量(20 mg/d)的氟西汀,這不大可能起到抗抑郁的作用,而單劑量的氟西汀和安慰劑比較可以提高缺血性卒中患者的手的運動功能和運動皮層的活動,顯示出特殊的運動療效,氟西汀可能是通過調(diào)整腦部活動發(fā)揮運動療效。

3　小結(jié)

目前有關(guān)抗抑郁藥物在臨床中的應(yīng)用還存在一系列的問題,例如,藥物適應(yīng)證(僅針對PSD患者還是所有的患者)、治療的起始時間(在卒中的早期或者是確診PSD后)、治療的劑量(用于治療PSD和治療卒中后非抑郁患者的最佳劑量是多少)等。但可以確定的是，抗抑郁藥物可以改善PSD患者的情緒功能,而通過SSRIs類抗抑郁藥物調(diào)整腦卒中患者腦功能的可塑性也是一種很有前景的治療途徑?；谀壳暗淖C據(jù)顯示，在腦卒中患者中合理地使用抗抑郁藥物可以改善腦卒中患者的預(yù)后,提高患者的生活質(zhì)量和功能恢復(fù),這值得臨床工作者重視。

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210004江蘇省南京市，白下區(qū)朝天宮社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(徐曉燕)；210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理科(賀丹軍)

R 743.3

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.07.022

2015-08-25)