喬如穎，李明，鄭新強(qiáng)，陸建良，葉儉慧，王開(kāi)榮，梁月榮*

1. 浙江大學(xué)茶葉研究所，浙江 杭州 310058；2. 余姚市林業(yè)特產(chǎn)技術(shù)推廣總站，浙江 余姚 315499；3. 寧波黃金韻茶業(yè)科技有限公司，浙江 余姚 315400

茶葉及其兒茶素類(lèi)對(duì)乳腺癌的抑制作用

喬如穎1，李明2，鄭新強(qiáng)1，陸建良1，葉儉慧1，王開(kāi)榮3，梁月榮1*

1. 浙江大學(xué)茶葉研究所，浙江 杭州 310058；2. 余姚市林業(yè)特產(chǎn)技術(shù)推廣總站，浙江 余姚 315499；3. 寧波黃金韻茶業(yè)科技有限公司，浙江 余姚 315400

茶葉對(duì)人體健康有眾多益處是因?yàn)樗缓瑑翰杷仡?lèi)化合物。茶葉中的兒茶素類(lèi)化合物有10種以上，其中含量最高的是表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）。許多研究表明，以EGCG為代表的茶葉兒茶素類(lèi)化合物對(duì)乳腺癌具有抑制作用，其作用包括：抑制致癌物誘導(dǎo)的活性氧自由基（ROS）升高及其引起的DNA損傷、降低細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子的響應(yīng)、阻礙雌激素與雌激素受體的結(jié)合、抑制DNA甲基化、保護(hù)線粒體免受氧化損傷、抑制腫瘤血管生成、減少癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖、改善代謝綜合征以減少抗癌藥物副作用、與抗癌藥物產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)等。本文綜述了該研究領(lǐng)域的進(jìn)展，并討論導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的原因和未來(lái)的研究方向。

茶；兒茶素；抗癌；抗氧化劑；雌激素受體；抗增殖；轉(zhuǎn)移

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥之一，全世界平均每年約有120萬(wàn)人被確診為乳腺癌，約占總癌癥患者的四分之一[1]。盡管人類(lèi)對(duì)乳腺癌治療的研究已取得眾多進(jìn)展，但是乳腺癌的死亡率仍然很高，美國(guó)女性癌癥患者的死亡率排名第二[2]。膳食被認(rèn)為是預(yù)防乳腺癌的一個(gè)重要途徑[2-3]。

茶是全世界最受歡迎的飲料之一。茶樹(shù)鮮葉富含兒茶素類(lèi)物質(zhì)，這使得茶葉對(duì)人體健康有眾多益處。茶樹(shù)鮮葉中主要的兒茶素類(lèi)物質(zhì)有表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）、表兒茶素沒(méi)食子酸酯（ECG）、表沒(méi)食子兒茶素（EGC）和表兒茶素（EC）等；但在不同茶類(lèi)的成品茶中檢出的兒茶素類(lèi)超過(guò)10種，這是因?yàn)樵诓枞~加工過(guò)程中，表型兒茶素類(lèi)物質(zhì)發(fā)生異構(gòu)反應(yīng)而衍化產(chǎn)生多種異構(gòu)體[4]。根據(jù)發(fā)酵過(guò)程中兒茶素類(lèi)氧化程度的不同，茶葉可分為全發(fā)酵的紅茶、半發(fā)酵的烏龍茶和不發(fā)酵的綠茶。EGCG是綠茶中含量最多的兒茶素類(lèi)物質(zhì)，占總兒茶素含量的40%以上[5]?？們翰杷仡?lèi)含量在綠茶中為58.0～183.9mg·g-1[4]，在烏龍茶中為74.8～105.7mg·g-1[6]，在紅茶中為11.7～55.3mg·g-1[7]。兒茶素類(lèi)是一組具有抗氧化活性的物質(zhì)，也是茶葉中主要的功能化合物[8]。已有的流行病學(xué)和體外研究證明，茶葉攝入量與乳腺癌發(fā)病率之間存在相關(guān)性[9-10]。但是，茶及其兒茶素類(lèi)物質(zhì)對(duì)乳腺癌的預(yù)防效果仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證，并有爭(zhēng)議[11-12]。本文擬從流行病學(xué)、體內(nèi)和體外試驗(yàn)等方面的研究結(jié)果闡述茶及其兒茶素類(lèi)物質(zhì)對(duì)乳腺癌的抑制效果，并分析討論導(dǎo)致體內(nèi)、體外研究結(jié)果出現(xiàn)分歧的原因以及未來(lái)的研究方向。

1 流行病學(xué)證據(jù)

中國(guó)有流行病學(xué)研究顯示，綠茶的攝入量與降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在弱相關(guān)[13]。上海一項(xiàng)基于74 942名中國(guó)女性的群體研究表明，乳腺癌發(fā)病率與開(kāi)始飲用綠茶的年齡具有相關(guān)性(P=0.03)；與不喝茶的女性相比，25歲及以下開(kāi)始飲茶的女性在絕經(jīng)前期患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard ratio, HR）為0.69（95%置信區(qū)間（CI）：0.41～1.17）[14]。飲茶頻率（如每月消費(fèi)茶葉大于100g）與0至Ⅲ期乳腺癌患者的抑郁癥呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)會(huì)比（Odds ratio, OR）為0.39（CI95%：0.19～0.84）[9]。1995～1998年在美國(guó)洛杉磯進(jìn)行了一項(xiàng)人群調(diào)查，對(duì)501名乳腺癌患者組和594名對(duì)照組的分析結(jié)果顯示：隨著綠茶攝入量增加，乳腺癌患病幾率明顯下降[15]。2004～2005年中國(guó)東南地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明：在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的華人女性群體中，飲用綠茶有助于降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)；另外，綠茶與蘑菇有協(xié)同效應(yīng)，能產(chǎn)生更好的降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)效果[12,16]。在新加坡華裔中開(kāi)展了一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，選取了297名乳腺癌患者和665名對(duì)照，研究結(jié)果顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因型（P=0.039）高活性的女性，綠茶攝入頻率與乳腺癌患病幾率呈負(fù)相關(guān)[17]。新加坡的另一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，對(duì)380名乳腺癌患者和662名對(duì)照研究顯示，葉酸攝入量低或者M(jìn)THFR/TYMS基因型活性強(qiáng)的女性，綠茶攝入量高者患乳腺癌的幾率明顯降低[18]。據(jù)此認(rèn)為抑制葉酸通路可能是綠茶預(yù)防乳腺癌的機(jī)制之一。香港的一項(xiàng)以醫(yī)院病例為基礎(chǔ)的對(duì)比研究顯示，經(jīng)常飲茶的女性，絕經(jīng)前乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)低（OR=0.62；CI95%：0.40～0.97）[10]。還有研究證明，女性攝入含咖啡因飲料的數(shù)量與絕經(jīng)后乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[19]，飲茶者在50歲之前患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[20]。每天喝茶3杯以上的女性，患乳腺癌的幾率比不喝茶的女性低37%[20]。

2 茶葉兒茶素類(lèi)抑制乳腺癌的機(jī)制

2.1抑制致癌物誘導(dǎo)的活性氧自由基（ROS）升高及其造成的DNA損傷

ROS是一組化學(xué)活性分子，包括過(guò)氧化氫、超氧陰離子自由基、單態(tài)氧和羥基自由基等，它們與癌變的多個(gè)階段都有重要的關(guān)系[21]。茶葉兒茶素類(lèi)的抗癌活性可以通過(guò)減輕ROS脅迫、保護(hù)DNA免受活性氧誘導(dǎo)損傷。茶多酚類(lèi)物質(zhì)如綠茶兒茶素類(lèi)和紅茶茶黃素類(lèi)等化合物，具有抑制過(guò)氧化氫結(jié)合細(xì)胞色素C引起的DNA裂解[22-23]。

兒茶素類(lèi)物質(zhì)減輕ROS脅迫的機(jī)制包括：（1）提高抗氧化物酶活性，如過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GHS-Px）等[24]；（2）直接清除ROS[25]；（3）通過(guò)螯合鐵離子抑制鐵離子發(fā)生“哈伯-韋斯和芬頓反應(yīng)”（Haber-Weiss and Fenton reactions）形成羥基自由基[26]。

2.2降低細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子的響應(yīng)

長(zhǎng)期暴露在致癌物環(huán)境中會(huì)引起散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生。在對(duì)細(xì)胞無(wú)毒的劑量濃度范圍，兒茶素類(lèi)通過(guò)上調(diào)COX17（細(xì)胞色素C氧化酶同工酶-17）、S100P（S100鈣結(jié)合蛋白P）和ATM（共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因）等基因的表達(dá)，下調(diào)TNFRSF8基因（腫瘤壞死因子超家族-8）的表達(dá)，能有效抑制致癌物如NNK、B[a]P和2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑基[4,5-b]吡啶（PhIP）等誘導(dǎo)的細(xì)胞癌病變[27-28]。

在癌細(xì)胞中，PI3K/Akt/mTOR（磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）信號(hào)通路通常被激活，而其通路中的重要節(jié)點(diǎn)是癌癥治療過(guò)程中的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。EGCG能夠抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中的PI3K和mTOR信號(hào)通路，其Ki值范圍為320～380nmol·L-1之間[29]。

雌性激素是影響乳腺癌發(fā)生和癌細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子；雌激素受體蛋白α（Erα）是治療乳腺癌的靶標(biāo)分子。TFF1（Trefoil factor 1）是一種雌性激素誘導(dǎo)蛋白，可作為ERα活力的指標(biāo)。綠茶EGCG等兒茶素類(lèi)可以明顯降低TFF1表達(dá)，并與17-β-雌二醇產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用，減少17-β-雌二醇與ERα和ERβ結(jié)合，從而下調(diào)乳腺癌細(xì)胞MCF-7中ERα和ERβ的功能[30]。

基質(zhì)金屬蛋白酶系（MMPs）是一個(gè)有鋅依賴性的內(nèi)肽酶家族，在乳腺癌細(xì)胞入侵和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到關(guān)鍵作用[31]，其中最常見(jiàn)的是MMP-2在癌細(xì)胞中的過(guò)量表達(dá)[32]。MMP-2在不同腫瘤細(xì)胞中以酶原的形式存在，受膜質(zhì)金屬蛋白酶-1（MT1-MMP）的激活[33]。MMPs的表達(dá)和活化受到整合素與粘著斑激酶（FAK）的共同控制[34]。EGCG處理可以有效地降低FAK、MT1-MMP、核因子-κB（NF-κB）以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，進(jìn)而降低MMP-2的活力[35]。

2.3阻礙雌激素與雌激素受體的結(jié)合

雌激素對(duì)原癌基因和乳腺細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，因而雌激素與乳腺癌的發(fā)生和擴(kuò)展密切相關(guān)[36]。在乳腺癌病理學(xué)和臨床治療研究中，雌激素與其特定受體之間的互相作用越來(lái)越受到關(guān)注。雌激素受體（ERs）有兩類(lèi)：一類(lèi)是細(xì)胞核ERs，屬于轉(zhuǎn)錄因子家族[37]；另一類(lèi)是細(xì)胞膜ERs，屬于G蛋白偶合受體GPER(GPR30，ER-X和Gq-mER）。人體乳腺癌可以分為ER陽(yáng)性和ER陰性兩種亞型[38]。與ER陰性乳腺癌相比，ER陽(yáng)性乳腺癌對(duì)激素治療的臨床反應(yīng)更明顯[39]。人工合成抗雌激素可以占據(jù)配體結(jié)合位點(diǎn)的相關(guān)結(jié)構(gòu)，阻止雌激素與ERs的結(jié)合，在乳腺癌的激素臨床治療中被廣泛應(yīng)用。但合成藥物對(duì)非靶標(biāo)組織有副作用，長(zhǎng)期使用還會(huì)產(chǎn)生耐藥性。因此在臨床中，非常重視開(kāi)發(fā)和尋找具有抗雌激素活性的植物化學(xué)物質(zhì)，用以替代人工合成的抗雌激素。這些具有抗雌激素作用的植物化學(xué)物質(zhì)通常被稱為“植物雌激素”。

異黃酮類(lèi)化合物是眾所周知的植物雌激素，茶葉兒茶素類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與異黃酮類(lèi)非常相似[40]，因而被認(rèn)為是一類(lèi)具有ER拮抗劑潛質(zhì)的化合物。有關(guān)兒茶素類(lèi)物質(zhì)對(duì)ERs調(diào)節(jié)作用的體內(nèi)體外試驗(yàn)已有不少報(bào)道[30,41-42]。MCF-7、ZR75和T47D屬于ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞，曾被用于驗(yàn)證ERs對(duì)兒茶素類(lèi)的響應(yīng)[43]。ERs對(duì)兒茶素類(lèi)的響應(yīng)取決于其分子結(jié)構(gòu)、兒茶素的濃度水平以及ER的亞型。與非酯型兒茶素類(lèi)相比，酯型兒茶素對(duì)ERα和ERβ有更高的親和性，生物活性更強(qiáng)[42]。

兒茶素類(lèi)物質(zhì)對(duì)ER陰性乳腺癌細(xì)胞的影響也被研究者所關(guān)注。研究表明，在ER陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中，EGCG可以重新激活ERα的表達(dá)，這可能是因?yàn)镋GCG可以通過(guò)改變組蛋白乙酰化和甲基化水平，使得ERα啟動(dòng)子的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生重構(gòu)效應(yīng)[44]。實(shí)驗(yàn)表明，EGCG通過(guò)降低ERα的表達(dá)有效抑制癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)[40]。這些結(jié)果都支持將EGCG作為一種臨床前期和臨床期ER陰性乳腺癌治療的選擇之一。

2.4抑制DNA甲基化

DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）或者兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）來(lái)催化，其甲基供體為S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）。近期研究表明，茶葉兒茶素類(lèi)化合物通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)抑制人體DNMT引起的DNA甲基化，一種是兒茶素類(lèi)直接抑制DNMTs活性，另一種是通過(guò)提高SAH水平間接抑制DNMTs活性。根據(jù)半抑制濃度（IC50）將兒茶素類(lèi)化合物的抑制效果排序，其抑制活力大小順序是：EGCG＞ECG＞EGC＞EC[45]。EGCG通過(guò)與DNMT活性中心的脯氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、色氨酸和精氨酸形成氫鍵，與DNMTs產(chǎn)生互作；其中EGCG的B環(huán)和D環(huán)起關(guān)鍵作用[46]。EGCG的人工合成類(lèi)似物對(duì)COMT的作用效果，與EGCG相當(dāng)[47]。EGCG對(duì)DNA甲基化的抑制效果與其抗腫瘤活性緊密相關(guān)[49]。研究還表明，EGCG本身也可以被甲基化，EGCG被甲基化后會(huì)降低它對(duì)蛋白酶的抑制效果和癌癥預(yù)防效果[48-49]。

2.5保護(hù)線粒體免受過(guò)氧化脅迫損傷

茶葉兒茶素類(lèi)具有優(yōu)越的抗氧化活性和抗癌活性[50-51]，可以減輕抗癌藥物對(duì)正常組織細(xì)胞的過(guò)氧化損傷，還可有效降低抗癌藥物對(duì)正常細(xì)胞引起的線粒體過(guò)氧化損傷?？拱┧幬颰AM可以擾亂促氧化劑和抗氧化劑之間的平衡，進(jìn)而引起細(xì)胞機(jī)能失調(diào)。小鼠實(shí)驗(yàn)證明，兒茶素類(lèi)化合物對(duì)TAM誘導(dǎo)的線粒體氧化損傷具有保護(hù)效果，可以減輕由TAM誘導(dǎo)的正常細(xì)胞的線粒體過(guò)氧化損傷。

兒茶素類(lèi)物質(zhì)減輕線粒體氧化損傷的機(jī)制可能與它對(duì)ROS的抑制有關(guān)。因?yàn)镽OS可以引起細(xì)胞凋亡[52-53]，所以可以將兒茶素類(lèi)作為ROS清除劑，以緩解正常細(xì)胞的凋亡[54]。經(jīng)過(guò)兒茶素類(lèi)預(yù)處理后，有利于線粒體抗氧化酶活性在TAM處理后的自我恢復(fù)。

2.6抑制腫瘤血管生成

血管生成可以為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，是腫瘤生長(zhǎng)必不可少的過(guò)程[55]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最重要的血管生成因子。在腫瘤血管增殖過(guò)程中，VEGF促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖進(jìn)而促使新血管的形成[55-56]，抑制血管生成有助于抑制腫瘤生長(zhǎng)。

茶葉兒茶素類(lèi)物質(zhì)，尤其是EGCG，具有突出的抗血管增生作用[57-59]。綠茶提取物（Green tea extract，GTE）和EGCG對(duì)VEGF肽分泌、VEGF轉(zhuǎn)錄、VEGF啟動(dòng)子活性、c-jun轉(zhuǎn)錄、c-fos轉(zhuǎn)錄以及蛋白激酶C（PKC）等都有抑制效果[60]。40mg·L-1GTE或EGCG可顯著抑制VEGF基因轉(zhuǎn)錄和VEGF蛋白生物合成。GTE還可以抑制VEGF啟動(dòng)子的重要組分c-jun和c-fos基因的表達(dá)。此外，GTE和EGCG還可以抑制另一個(gè)VEGF調(diào)節(jié)因子PKC的表達(dá)[60]。說(shuō)明兒茶素類(lèi)物質(zhì)能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管生成。

兒茶素類(lèi)化合物抗血管生成的機(jī)制與它干預(yù)VEGF信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)。VEGF誘導(dǎo)血管生成的信號(hào)通路受多元受體啟動(dòng)，該多元受體由VEGF-2、β-鏈蛋白、VE-鈣粘素和PI3激酶組成。EGCG對(duì)VEGF誘導(dǎo)的VE-鈣粘素的磷酸化作用和Akt激活有抑制效果。因此，兒茶素類(lèi)抗血管生成的機(jī)制可以解釋為：兒茶素類(lèi)化合物可抑制多元受體的形成，阻礙VEGF信號(hào)通路，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞形成。

2.7抗乳腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

抗癌藥物的作用機(jī)制是基于其誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的能力。50μmol·L-1的EGCG、沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（GCG）和沒(méi)食子兒茶素（GC）對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制效果分別達(dá)到100%、97%和95%[61]。茶葉兒茶素類(lèi)抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的途徑主要有：（1）引起細(xì)胞周期停滯；（2）促進(jìn)腫瘤蛋白P53（TP53）/caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；（3）下調(diào)抗凋亡因子的表達(dá)；（4）抑制脂肪酸合成酶（FAS）活力；（5）調(diào)節(jié)NO/NOS系統(tǒng)；（6）誘導(dǎo)鈣離子相關(guān)的細(xì)胞凋亡。

2.8抗乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散

癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移包括3個(gè)關(guān)鍵步驟：粘附、遷移和侵染。EGCG可以有效抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵染，進(jìn)而減少向肺部和肝部的轉(zhuǎn)移，并保護(hù)骨結(jié)構(gòu)[62]。兒茶素類(lèi)對(duì)乳腺癌細(xì)胞的游走性和侵染性具有抑制效果[63-64]。兒茶素類(lèi)化合物的抗轉(zhuǎn)移作用是由多種因素引起的，如：調(diào)節(jié)蛋白水解酶活性、調(diào)節(jié)信號(hào)通路和生長(zhǎng)因子/受體、阻礙上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程以及抑制血管生成[64-65]。

EGCG對(duì)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移信號(hào)通路的調(diào)節(jié)有非常重要的作用，其調(diào)節(jié)機(jī)制主要有：β1整合素介導(dǎo)的信號(hào)通路調(diào)節(jié)[66]、通過(guò)Rac1通路下調(diào)血管擴(kuò)張刺激磷蛋白（VASP）的表達(dá)[64]、通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路提高α1-抗胰蛋白酶的表達(dá)[67]，以及下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)通路的表達(dá)[68]。

2.9與抗癌藥物產(chǎn)生協(xié)同作用

TAM是乳腺癌治療的常用抗癌藥物。在體外實(shí)驗(yàn)中，EGCG通過(guò)降低ERα水平，增強(qiáng)TAM對(duì)ER陽(yáng)性人體乳腺癌細(xì)胞MCF-7、ZR75和T47D的抑制作用。在誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡方面，兩者組合使用的療效比任意單種成分的治療效果都好[43]。兒茶素類(lèi)和TAM同時(shí)使用，能顯著降低TAM誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）和氫過(guò)氧化物水平，兒茶素類(lèi)可以緩解化療過(guò)程中TAM的副毒作用[69]。

環(huán)氧化酶（COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐囊环N酶，而COX抑制劑如非甾體抗炎藥（NSAIDS）可以用于預(yù)防乳腺癌[70]。兒茶素類(lèi)化合物被證實(shí)是一種COX-1特異性抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)證明，兒茶素類(lèi)物質(zhì)與NS398（一種COX-2的特異性抑制劑）對(duì)抑制乳腺癌表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，對(duì)乳腺癌細(xì)胞HTB26和MCF-7具有抑制增殖效果[71]。每天對(duì)患乳腺癌裸鼠模型飼喂兒茶素類(lèi)化合物（25mg·kg-1）、槲皮素（5mg·kg-1）和白藜蘆醇（0.5mg·kg-1）復(fù)合物，可以減少原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)；但是這3種物質(zhì)分別處理時(shí)（0.5μmol·L-1），并沒(méi)有表現(xiàn)出抑制癌細(xì)胞增殖或影響細(xì)胞周期進(jìn)程的功能[72]。

3 研究結(jié)果的不一致問(wèn)題和對(duì)未來(lái)研究的建議

3.1研究結(jié)果的不一致性

盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)都證明茶葉兒茶素類(lèi)化合物有抗乳腺癌的作用，但也存在體內(nèi)、人體流行病學(xué)研究結(jié)果不一致的現(xiàn)象。

首先，不同茶類(lèi)對(duì)乳腺癌的抑制效果并不相同。攝入綠茶可以顯著降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但攝入紅茶并無(wú)明顯效果[10-11,15,17,73]。茶葉中主要的生物活性成分是兒茶素類(lèi)化合物，尤其是EGCG。紅茶是全發(fā)酵茶，在發(fā)酵過(guò)程中，80%的兒茶素類(lèi)物質(zhì)被氧化，并轉(zhuǎn)化為茶紅素類(lèi)或茶黃素類(lèi)，這可能是攝入紅茶無(wú)法顯著降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的原因之一。

第二，不同人群的調(diào)查結(jié)果相互矛盾。一項(xiàng)流行病學(xué)研究證明，日常飲茶可以降低絕經(jīng)前女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.62，CI95%：0.40～0.97），但卻增加絕經(jīng)后女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.40，CI95%：1.00～1.96）。綠茶攝入量與乳腺癌患病幾率之間的相關(guān)性在絕經(jīng)后ER陽(yáng)性婦女（OR=1.22，CI95%：0.43～3.43）與ER陰性婦女（OR=0.61，CI95%：0.25～1.49）之間也存在差異[10]。對(duì)男性與女性人群的調(diào)查結(jié)果也是不同的。有調(diào)查顯示，喝茶可以顯著增加男性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是與女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)顯著相關(guān)[74]。對(duì)具有高活性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因型的婦女來(lái)說(shuō)，綠茶攝入頻率高可以顯著降低其患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)；但與低活性ACE基因型的婦女患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間并無(wú)關(guān)聯(lián)[17]。這些有爭(zhēng)議的研究結(jié)果可能起因于不同人群的生理狀態(tài)不同，以致對(duì)茶葉中生物活性成分的響應(yīng)存在差異。

第三，體內(nèi)與體外試驗(yàn)結(jié)果有矛盾。體內(nèi)與體外試驗(yàn)結(jié)果的矛盾可能與兒茶素類(lèi)化合物的生物可利用率低或者體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化有關(guān)。對(duì)小鼠飼喂同位素標(biāo)記的3H-EGCG揭示，3H-EGCG廣泛分布于消化道、肝、肺、胰腺、乳腺、腦、腎、子宮和卵巢；但血液中的放射性則很低。在飼喂6 h后，血液的放射性只占總3H-EGCG攝入量的2%，并且該水平可維持24 h。在24 h內(nèi)，全部攝入的放射性EGCG中有37.1%會(huì)隨著糞便排出，約6.6%隨尿液排出[75]。而且，茶葉兒茶素類(lèi)化合物在消化道中發(fā)生化學(xué)修飾，這可能也與其低生物利用率有關(guān)。在人體生理?xiàng)l件下，COMT可以將EGCG轉(zhuǎn)化為4″-O-甲基-EGCG（MeEGCG）和4′,4″-2-O-甲基-EGCG（DiMeEGCG），從而降低EGCG的口服生物利用率，而且也降低了EGCG的抗癌生物活性。有體內(nèi)研究表明，EGCG與一種COMT抑制劑托卡朋（TOL）同時(shí)使用，可提高EGCG的生物利用率；同時(shí)抑制COMT介導(dǎo)的EGCG甲基化作用，提升EGCG的抗癌效果[76]。

3.2未來(lái)研究建議

提高兒茶素類(lèi)生物活性物質(zhì)的生物可利用率應(yīng)該是今后的研究熱點(diǎn)。開(kāi)發(fā)具有提高茶葉兒茶素類(lèi)物質(zhì)穩(wěn)定性的方法，則可以提高其口服生物可利用率。有研究顯示，將茶葉兒茶素類(lèi)化合物包埋在殼聚糖納米顆粒（NPs）中，可以提高兒茶素類(lèi)如EGCG和兒茶素（C）等在體內(nèi)的穩(wěn)定性，并可以顯著增加其腸道吸收率[77]。用牛血清蛋白包埋兒茶素（C）和表兒茶素（EC）NPs，也可以提升其在細(xì)胞A549中的穩(wěn)定性及抗氧化能力[78]。

利用兒茶素類(lèi)化合物與其他生物活性成分開(kāi)發(fā)研制出復(fù)合制劑，也有助于提高茶葉兒茶素類(lèi)化合物的穩(wěn)定性和生物可利用率。例如，EC不能誘導(dǎo)PC-9肺癌細(xì)胞凋亡，但將100μmol·L-1的EC與EGCG同時(shí)使用時(shí)，可以使EGCG的IC50從60μmol·L-1降到15μmol·L-1。說(shuō)明EC具有提高EGCG抗癌活性的作用。10μmol·L-1或100μmol·L-1的舒林酸（Sulindac）與75μmol·L-1EGCG同時(shí)使用，誘導(dǎo)PC-9細(xì)胞凋亡的能力是單獨(dú)使用舒林酸的10倍[75]。將EC與其他兒茶素類(lèi)物質(zhì)尤其是酯型兒茶素類(lèi)結(jié)合使用，可以提高EC在細(xì)胞中的累積[79]。用木糖醇、維生素C、綠茶兒茶素類(lèi)制成復(fù)合配方，再用g-環(huán)糊精（g-CD）或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）包埋成納米顆粒，可以顯著增加兒茶素類(lèi)在腸道的吸收率[80]。通過(guò)兩步乳化法將親水性兒茶素和疏水性姜黃素制成“水包油包水”（W/O/W）的雙重乳化劑，兒茶素類(lèi)在模擬胃液或腸液中的穩(wěn)定性得到明顯提高，其生物可利用率相應(yīng)提高4倍[81]。

然而，為了使EGCG最大限度地被吸收利用，EGCG膠囊最好不要用普通食物送服。有研究表明，若將EGCG用早餐食物或草莓沙冰等送服，體內(nèi)或血液中的EGCG濃度明顯低于單獨(dú)服用[82]。

4 結(jié)論

茶葉含有10余種兒茶素類(lèi)化合物，其中EGCG對(duì)乳腺癌表現(xiàn)出最強(qiáng)的抑制活性。含有EGCG的兒茶素類(lèi)物質(zhì)在體外研究中表現(xiàn)出抑制乳腺癌的作用，體內(nèi)試驗(yàn)還有緩解癌癥患者的代謝綜合征的效果；EGCG等與其他抗癌藥物同時(shí)使用時(shí)具有協(xié)同作用，可以增強(qiáng)抗癌藥物對(duì)乳腺癌的抗癌效果。非發(fā)酵的綠茶EGCG含量高，飲用綠茶對(duì)降低乳腺癌患病幾率效果最明顯。但綠茶對(duì)乳腺癌的抑制效果在不同飲茶人群之間存在差異，在絕經(jīng)前女性、ER陽(yáng)性的絕經(jīng)后女性以及具有高活性ACE基因型的女性中，飲用綠茶對(duì)降低乳腺癌患病幾率的作用較明顯。兒茶素類(lèi)抗乳腺癌效果在體內(nèi)、體外試驗(yàn)之間也出現(xiàn)結(jié)果不一致的現(xiàn)象，這種差異可能與兒茶素類(lèi)的生物可利用率低及其在體內(nèi)產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化有關(guān)。開(kāi)發(fā)兒茶素類(lèi)的納米制劑或者與其他生物活性成分制成復(fù)方制劑，將有助于提高兒茶素類(lèi)在消化道中的穩(wěn)定性與吸收利用率，進(jìn)而提高其抗癌效果，是未來(lái)研究的方向和重點(diǎn)。

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Inhibitory Effects of Tea and Tea Catechins on Breast Cancer

QIAO Ruying1, LI Ming2, ZHENG Xinqiang1, LU Jianliang1, YE Jianhui1, WANG Kairong3, LIANG Yuerong1*
1. Tea Research Institute, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China; 2. General Station of Forestry Speciality Technology Extension of Yuyao City, Yuyao 315499, China; 3. Ningbo Huangjinyun Tea Science and Technology Co., Ltd., Yuyao 315400, China

Tea with high catechin contents has various health benefits. There are more than ten catechins in tea, among which epigallocatechingallate (EGCG) is the most abundant. The inhibitory effects of tea and its major catechin (EGCG) on breast cancer were reviewed in the present paper, which included their abilities of suppressing carcinogen-induced ROS elevation and DNA damages, decreasing the responsiveness of cells to tumor necrosis factors, blocking the binding of estrogen to estrogen receptor, inhibiting DNA methylation, protecting mitochondria from oxidative damages and inhibiting tumor angiogenesis. The anti-proliferation and anti-metastasis of cancer cells and their synergistic effects with anticancer drugs were also mentioned. The inconsistent results in previous studies and directions for future research were finally discussed.

tea, catechins, anticancer, antioxidant, estrogen receptor, anti-proliferation, metastasis

TS272；Q946.84+1；R73

A

1000-369X（2016）06-557-10

2016-06-24

2016-08-07

2014年度寧波市農(nóng)業(yè)攻關(guān)項(xiàng)目（2014C10008）

喬如穎，女，碩士研究生，主要從事茶樹(shù)生物技術(shù)與資源利用研究。*通訊作者：yrliang@zju.edu.cn