陸曉維（中國醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司上海分公司，上海 200235）

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多功能原料藥合成車間工藝及工程設(shè)計(jì)探討

陸曉維
（中國醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司上海分公司，上海 200235）

摘 要針對(duì)現(xiàn)下流行的原料藥合成車間多功能化生產(chǎn)的特點(diǎn)，遵循GMP相關(guān)規(guī)定，結(jié)合工程實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，分析生產(chǎn)操作的影響因素，就車間的工藝流程設(shè)計(jì)及工程設(shè)計(jì)進(jìn)行論述。

關(guān)鍵詞多功能；原料藥合成；密閉化；自控

近年來化學(xué)合成藥的生產(chǎn)工藝日益繁多，以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的化學(xué)合成藥的生產(chǎn)，正朝著兩個(gè)方向發(fā)展。對(duì)于產(chǎn)量很大的產(chǎn)品，陸續(xù)出現(xiàn)一些大型的高度機(jī)械化、自動(dòng)化的生產(chǎn)車間。對(duì)于產(chǎn)量較小的品種，多采用靈活性很高的中、小型多功能生產(chǎn)車間，按照市場需要，有計(jì)劃地安排生產(chǎn)。

針對(duì)后者，為避免不同工藝生產(chǎn)而進(jìn)行適配性改造，節(jié)省生產(chǎn)準(zhǔn)備周期，采用多功能化的原料藥合成車間勢在必行。與傳統(tǒng)的原料藥車間相比，具有適用工藝范圍廣、操作切換靈活、現(xiàn)場無需動(dòng)火改造、自動(dòng)化程度高等特點(diǎn)。

多功能原料藥合成車間設(shè)計(jì)可分為軟件及硬件部分，軟件部分為車間工藝流程設(shè)計(jì)，主要包括密閉化操作工藝、設(shè)備及管道清洗工藝、自控多功能分配及切換方案等方面；硬件部分為車間工程設(shè)計(jì)，主要包括建筑外形選擇、工藝設(shè)備布局、空間管理、通風(fēng)設(shè)計(jì)及管道材質(zhì)等方面。本文就以上幾點(diǎn)，針對(duì)多功能原料藥合成車間設(shè)計(jì)進(jìn)行總結(jié)及歸納，以期對(duì)類似項(xiàng)目的工藝及工程設(shè)計(jì)能起到一定的指導(dǎo)作用。

1 工藝設(shè)計(jì)

1.1 密閉化操作

化學(xué)合成原料藥的生產(chǎn)經(jīng)常采用具有爆炸危險(xiǎn)性的有機(jī)溶媒或腐蝕性較強(qiáng)的液體為溶劑，因此車間的生產(chǎn)環(huán)境較為惡劣，設(shè)計(jì)時(shí)尤其需要注意減少暴露環(huán)節(jié)，全程生產(chǎn)密閉化操作，在符合GMP規(guī)范要求的前提下，以防止交叉污染為首要目標(biāo)。

生產(chǎn)操作過程中需要重點(diǎn)關(guān)注防止物料暴露在大氣中，加料前宜將整個(gè)設(shè)備及管路系統(tǒng)進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，由于容積較大，置換時(shí)可采用先將系統(tǒng)抽真空后充氮的方式進(jìn)行，次數(shù)以三次以上為宜，并在放空處設(shè)置采樣設(shè)施，檢測內(nèi)部氧含量，或者進(jìn)行實(shí)際操作驗(yàn)證后確認(rèn)次數(shù)。液體原料按盛裝容器分為罐區(qū)儲(chǔ)罐儲(chǔ)存及桶料儲(chǔ)存，來自于罐區(qū)的物料在罐區(qū)儲(chǔ)罐上部設(shè)置2 kPa左右的氮封，而來自桶料的液體原料有人工開蓋過程，會(huì)造成物料暴露，本著密閉化目的，應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的房間或區(qū)域進(jìn)行集中的加料，并設(shè)置局部強(qiáng)排風(fēng)進(jìn)行保護(hù)。

對(duì)于桶料加料，采用真空進(jìn)料是一種較為安全可靠的方式，但由于真空度的限制，桶料與反應(yīng)釜進(jìn)料口之間的高差不宜過大，特別是對(duì)于比重較大的液體物料。在反應(yīng)釜進(jìn)料同層平面中設(shè)置加料小間（BOOTH）是一種國外較流行的做法（圖1），在物料運(yùn)輸較為方便處，采用輕質(zhì)隔斷進(jìn)行局部維護(hù)，單側(cè)對(duì)外敞開作為操作面，并在另一側(cè)設(shè)置排風(fēng)口，在保證斷面風(fēng)速的情況下，保護(hù)人員操作時(shí)不暴露在危險(xiǎn)環(huán)境中；管道均采用硬管連接至反應(yīng)釜（或高位槽），當(dāng)加料時(shí)采用磅秤連鎖反應(yīng)釜進(jìn)口切斷閥可進(jìn)行準(zhǔn)確的自動(dòng)計(jì)量，加料完畢后，末端氮?dú)獯祾撸瑢⒐艿乐械臍堃号艃簟?/p>

對(duì)于固體加料，考慮加料流程時(shí)需根據(jù)物料的職業(yè)接觸限值設(shè)計(jì)加料方案。通常設(shè)計(jì)時(shí)采用噸袋密閉投料，此方法目前已經(jīng)十分成熟，但對(duì)于職業(yè)接觸限值較低，存在較大職業(yè)健康危害的固體物料（如致敏性、含激素、高活性物料等），應(yīng)盡量采用小袋包裝，使用真空固體加料機(jī)或手套箱進(jìn)行操作，并佩戴好個(gè)人防護(hù)服及用具。

圖1 加料小間（BOOTH）Fig. 1 Booth schematic

在生產(chǎn)反應(yīng)過程中，均應(yīng)在采用氮封的環(huán)境下進(jìn)行操作，為減少開蓋取樣等環(huán)節(jié)，可采用真空取樣機(jī)或循環(huán)取樣機(jī)對(duì)反應(yīng)釜內(nèi)物料進(jìn)行中間取樣分析。從取樣分析的效果及準(zhǔn)確度來看，推薦采用循環(huán)取樣的方式（圖2），能夠得到較為準(zhǔn)確的分析結(jié)果，以保證反應(yīng)的安全和產(chǎn)品的質(zhì)量。

圖2 循環(huán)取樣器Fig. 2 Loop sampler schematic

在化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)中經(jīng)常采用離心分離的方式得到最終產(chǎn)品，從密閉操作的安全角度出發(fā)，臥式刮刀離心機(jī)是一種理想的選擇，操作時(shí)的密閉性優(yōu)于其他類型的離心機(jī)（如平板式或吊袋式離心機(jī)），操作的連續(xù)性能保證減少人工切換或開蓋的頻率，當(dāng)反應(yīng)釜的規(guī)格較小時(shí)也可選擇其他類型離心機(jī)。離心機(jī)母液出口宜靠重力流至下方母液接收罐，接收罐及離心母液出口的平衡管應(yīng)接至車間尾氣處理系統(tǒng)。

1.2 設(shè)備及管道清洗

產(chǎn)品更新快、設(shè)備可以互相切換輪流使用以便調(diào)整產(chǎn)能是多功能原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)，因此批間清洗或大清洗的頻率非常高，如何保證設(shè)備及管道清潔變得尤其重要，合理設(shè)置清洗系統(tǒng)是設(shè)計(jì)的重點(diǎn)。

設(shè)備及管道清洗時(shí)一般采用有機(jī)溶媒進(jìn)行，為選用合適的溶媒，事先應(yīng)作相容性試驗(yàn)，一般宜選擇合成過程中的溶劑作為溶媒，以便保證產(chǎn)品質(zhì)，或考慮乙醇或丙酮等第三類溶劑[1]。清洗一般分為淋洗和循環(huán)清洗，但淋洗往往由于清洗液流速或與被清洗物質(zhì)的相容性不夠很難達(dá)到理想的清洗效果，而循環(huán)清洗則是設(shè)備及管道通過循環(huán)泵進(jìn)行，因此無論是溶媒耗損量還是清洗效果都優(yōu)于直接淋洗。

在進(jìn)行管路設(shè)計(jì)時(shí)，考慮到清洗的效果，應(yīng)盡量做到以下三點(diǎn)，一是盡量避免管道清洗死角，將清洗液進(jìn)口設(shè)置在待清洗管道或設(shè)備的端部（圖3），必要時(shí)可設(shè)置噴淋球。

圖3 清洗管路設(shè)置Fig. 3 Washing lines schematic

二是考慮清洗順序，將相關(guān)的設(shè)備及管道進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃，確定如何使設(shè)備及管道形成一個(gè)循環(huán)回路，降低清洗路線的設(shè)計(jì)復(fù)雜程度。三是反應(yīng)釜及儲(chǔ)罐類設(shè)備清洗后開蓋擦拭取樣，設(shè)備布置時(shí)需留出足夠的操作空間。

1.3 自控方案

多功能原料藥生產(chǎn)需滿足各種工藝的生產(chǎn)要求，必須具備較高的自動(dòng)化控制水平。根據(jù)國家首批重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化工工藝目錄中規(guī)定的如氧化工藝、氯化工藝等均為化學(xué)合成藥常用的工藝，其中加氫工藝由于涉及到氫氣，其布局設(shè)置及廠房建筑要求與其他工藝相差較大，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)專門考慮獨(dú)立設(shè)置區(qū)域或車間，不適合與多功能原料藥生產(chǎn)放在一起。

對(duì)于危險(xiǎn)工藝的自控方案，主要體現(xiàn)在控制反應(yīng)釜反應(yīng)過程及緊急安全聯(lián)鎖方面。重點(diǎn)監(jiān)控的控制參數(shù)：反應(yīng)釜內(nèi)溫度和壓力；反應(yīng)釜內(nèi)攪拌速率；催化劑流量；反應(yīng)物料的配比；氣相氧含量等。

如圖4，反應(yīng)釜內(nèi)溫度和壓力的控制目前比較多的是采用TCU（溫度控制單元）以滿足間歇反應(yīng)釜溫度控制或持續(xù)不斷的工藝過程的加熱冷卻、恒溫、蒸餾、結(jié)晶等過程控制，經(jīng)過特殊定制的裝置適用溫度范圍可以達(dá)到（-120 ℃至300 ℃）。TCU可以與反應(yīng)釜上的溫度計(jì)及壓力表形成連鎖控制，當(dāng)反應(yīng)異常升溫或升壓時(shí)及時(shí)切換夾套熱媒；反應(yīng)釜的進(jìn)料口及滴加催化劑的進(jìn)口需設(shè)置緊急切斷閥，并與溫度壓力連鎖；反應(yīng)釜進(jìn)料采用流量計(jì)計(jì)量；催化劑滴加應(yīng)采用流量計(jì)加調(diào)節(jié)閥的形式自動(dòng)化控制，以免反應(yīng)釜升溫過快；反應(yīng)釜作為重點(diǎn)保護(hù)設(shè)備，其攪拌器的供電需兩路供電；反應(yīng)釜在反應(yīng)前需經(jīng)過氮?dú)庵脫Q，可采用人工取樣檢測放空管線上的氧含量或設(shè)置自動(dòng)氧含量監(jiān)測儀；反應(yīng)釜需設(shè)置泄壓設(shè)施，通常在放空管上設(shè)置爆破片，爆破片前后管道應(yīng)盡量減少彎頭，爆破片可選用帶壓力傳感器的型號(hào)，以便檢測是否有動(dòng)作。

1.4 多功能分配及切換方案

在多功能原料藥合成車間的設(shè)計(jì)中，如何實(shí)現(xiàn)設(shè)備與設(shè)備間的重新組合分配，能方便地搭建起不同體系的組合，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)、結(jié)晶、蒸餾、分層、脫色等不同功能是車間設(shè)計(jì)的重點(diǎn)。在這里需要引入兩個(gè)概念：溶媒分配站（S.M.F）及工藝分配站（P.M.F）。

溶媒分配站（S.M.F）主要目的是保證車間內(nèi)每臺(tái)需要加入液體原料或清洗溶媒的設(shè)備能夠方便接收來自于罐區(qū)或桶料輸送區(qū)的溶媒。溶媒分配站一般考慮設(shè)置在車間的較高處，如圖5，物料的進(jìn)料管（帶壓）放置在上層，來自于車間各處的設(shè)備進(jìn)料管排放在下方以便物料能夠流淌干凈。管道之間通過金屬軟管連接，并增加自控切斷閥與壓力表，軟管連接完畢后充氮試壓，檢測連接的正確性及是否有泄漏。

圖4 自控控制點(diǎn)Fig. 4 Control point schematic

工藝分配站（P.M.F）主要目的是在生產(chǎn)準(zhǔn)備期間，將各設(shè)備的進(jìn)料或出料口通過分配站互相重新連接，以形成不同排列組合的生產(chǎn)方式和生產(chǎn)規(guī)模為目的。工藝分配站的概念類似于將車間變成一個(gè)多面的“魔方”，擁有多種的可能性以應(yīng)對(duì)不同產(chǎn)品的需求。工藝分配站進(jìn)料管道均需通過車間內(nèi)的輸送泵送入分配站，出料管道同溶媒分配站一般來自于車間各設(shè)備進(jìn)料管，但由于涉及到批間的清洗，因此不與溶媒分配站管道合用。同樣連接的正確性亦由最后氮?dú)庠噳簛泶_保。

2 工程設(shè)計(jì)

2.1 建筑外形選擇

原料藥合成車間多為甲類車間，原輔料多為易燃易爆易揮發(fā)的甲類溶劑，因此對(duì)建筑物的耐火等級(jí)、建筑面積、泄爆面積、安全疏散、防火分區(qū)的分割等均有嚴(yán)格的要求。根據(jù)《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》GB 50016—2014中的相關(guān)規(guī)定來確定多功能原料藥合成車間的布局，在建筑外形的選擇上較為常用的是長條形的車間布局[2]，考慮到泄爆面積的計(jì)算，車間的進(jìn)深不宜過大，每層的層高宜適當(dāng)增加；長條形車間的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是防火分區(qū)切割較為方便，生產(chǎn)車間內(nèi)有部分操作間、輔助用房等非甲類防火區(qū)，需要用防火防爆墻使其與甲類生產(chǎn)區(qū)分隔[3]。在多功能甲類生產(chǎn)車間建筑外形上“匚”字型車間也時(shí)常被采用，此形狀車間的設(shè)計(jì)難點(diǎn)在于如何合理切割防火分區(qū)及留出泄爆面，在確定車間外形時(shí)需注意《化工企業(yè)總圖運(yùn)輸設(shè)計(jì)規(guī)范》GB 50489—2009中5.1.12條的相關(guān)規(guī)定[4]。

圖5 分配站Fig. 5 Manifold schematic

2.2 工藝設(shè)備布局

原料藥生產(chǎn)設(shè)備布置一般有兩種：垂直及水平布局，垂直布局的優(yōu)點(diǎn)是有效利用高差來實(shí)現(xiàn)物料的轉(zhuǎn)移，從防火分區(qū)分隔的角度來說比較方便，不同分區(qū)之間可通過門斗互通，是適用于較大的反應(yīng)釜的布置方法，而水平布局則適用于較小規(guī)模的反應(yīng)釜，防火分區(qū)水平切割，同層設(shè)備間物料轉(zhuǎn)運(yùn)可通過真空或輸送泵作為動(dòng)力輸送。

從生產(chǎn)流程角度來說，按高位槽（釜）、反應(yīng)釜（結(jié)晶釜）、離心機(jī)、干燥機(jī)的順序整體布置，布置時(shí)需根據(jù)不同產(chǎn)品生產(chǎn)防止交叉污染，特別是對(duì)于后端離心及干燥工段，設(shè)計(jì)時(shí)可將反應(yīng)區(qū)、離心區(qū)及干燥區(qū)分為不同的隔間內(nèi)，盡量單獨(dú)設(shè)置。另外物流通道、人流通道、工具運(yùn)送存放、器具清洗位置等均應(yīng)列入考量范圍內(nèi)，合理規(guī)劃車間內(nèi)的人物流及功能房間。

原料藥生產(chǎn)車間配置精烘包工段時(shí)，按GMP要求采用D級(jí)區(qū)的居多，其上游反應(yīng)及結(jié)晶設(shè)備若設(shè)置在密閉容器中時(shí)，可設(shè)置在非凈化區(qū)，反應(yīng)后的物料至結(jié)晶設(shè)備之間可增設(shè)精密過濾器，結(jié)晶后的物料通過管道直接進(jìn)入精烘包內(nèi)的離心干燥設(shè)備，如此布置可壓縮凈化區(qū)的空間，送風(fēng)及排風(fēng)量相應(yīng)減少，相對(duì)節(jié)能。在精烘包工段內(nèi)，離心干燥區(qū)域按爆炸危險(xiǎn)區(qū)設(shè)置防護(hù)措施，需注意設(shè)置適當(dāng)?shù)膲翰?，以免爆炸危險(xiǎn)區(qū)的氣體散逸至非爆炸危險(xiǎn)區(qū)內(nèi)。

圖6 設(shè)備空間布局Fig. 6 Equipment space layout

2.3 空間管理

對(duì)于多功能原料藥合成車間，空間管理與工藝設(shè)備布置同樣重要，由于工藝的復(fù)雜性，車間內(nèi)管道及自控儀表數(shù)量種類不少，電氣橋架、儀表橋架、風(fēng)管占用空間遠(yuǎn)多于一般其他類型生產(chǎn)車間，工藝設(shè)備布置時(shí)，若不考慮這些因素會(huì)對(duì)日后實(shí)際安裝及維修造成不便。

多功能車間布置十分緊湊，空間管理不能單單僅指定各類管道、風(fēng)管、橋架的標(biāo)高，應(yīng)該在設(shè)備布置的同時(shí)規(guī)劃主管、風(fēng)管、橋架、檢修通道的走向及空間位置，提前與相關(guān)專業(yè)設(shè)計(jì)人員進(jìn)行溝通，并將其作為基礎(chǔ)條件提交給其他專業(yè)，以免發(fā)生碰撞。

工藝管道及公用工程管道布置時(shí)，需要綜合考量車間內(nèi)各層及房間使用點(diǎn)情況，合理設(shè)置設(shè)備使用同步率，減少不必要的管材浪費(fèi)；主管布置時(shí)應(yīng)注意冷媒放下層，熱媒放上層，易燃可燃介質(zhì)靠外側(cè)，以便維護(hù)及觀察是否有滲漏；房間內(nèi)或設(shè)備周邊的配管需考慮人員操作面，合理設(shè)置操作閥的高度，保持主操作面管道閥門布置整齊、美觀，上下層穿管或架空支管盡量成排成組布置以利于支吊架制作安裝。

2.4 通風(fēng)設(shè)計(jì)

多功能原料藥合成車間內(nèi)存在易燃易爆易揮發(fā)氣體，顯然首選自然對(duì)流的敞開式設(shè)計(jì)，但按GMP要求設(shè)定生產(chǎn)區(qū)及潔凈區(qū)時(shí)應(yīng)考慮封閉式廠房。封閉廠房可減少外界環(huán)境對(duì)車間的影響，有利于產(chǎn)品質(zhì)量控制，但對(duì)于減少有毒有害物質(zhì)的蓄積相對(duì)是不利的，因此通風(fēng)設(shè)計(jì)非常重要。

非潔凈區(qū)房間的排風(fēng)根據(jù)工藝要求和各房間的不同情況可分別采用房間通風(fēng)器，管道通風(fēng)器，軸流通風(fēng)機(jī)和離心風(fēng)機(jī)進(jìn)行房間熱、濕及廢氣等的排放。防爆區(qū)域設(shè)置平時(shí)機(jī)械排風(fēng)和事故排風(fēng)系統(tǒng)，平時(shí)排風(fēng)換氣次數(shù)按≥6次/ h計(jì)，事故排風(fēng)按≥12次/ h計(jì)，并設(shè)置補(bǔ)風(fēng)風(fēng)機(jī)，用于平時(shí)和事故時(shí)補(bǔ)風(fēng)，并不可設(shè)置回風(fēng)。潔凈區(qū)內(nèi)若存在爆炸危險(xiǎn)性，區(qū)內(nèi)的通風(fēng)設(shè)計(jì)不可設(shè)計(jì)回風(fēng)，同時(shí)還應(yīng)將平時(shí)排風(fēng)換氣次數(shù)提高到≥15次/ h。

防爆區(qū)的排風(fēng)及送風(fēng)風(fēng)機(jī)可考慮放置在屋面，但應(yīng)注意排風(fēng)口及吸風(fēng)口應(yīng)距離20 m以上，設(shè)計(jì)上排風(fēng)風(fēng)機(jī)應(yīng)作為爆炸危險(xiǎn)區(qū)域設(shè)計(jì)。

事故防爆排風(fēng)系統(tǒng)需設(shè)置手動(dòng)和自動(dòng)啟動(dòng)兩種方式。當(dāng)出現(xiàn)緊急情況時(shí)，根據(jù)可燃有毒氣體報(bào)警探頭等設(shè)施自動(dòng)啟動(dòng)事故排風(fēng)機(jī)。事故排風(fēng)的手動(dòng)控制裝置在室內(nèi)外便于操作處分別設(shè)置。

2.5 設(shè)備管道材質(zhì)

多功能車間考慮到生產(chǎn)品種具有多樣性，設(shè)備管道的材質(zhì)對(duì)物料的兼容性要求尤其高。在大多數(shù)場合可以選擇鋼襯四氟管用于物料輸送，其優(yōu)異的耐腐蝕性、耐壓性適用于大多數(shù)物料，唯一缺點(diǎn)是其導(dǎo)靜電能力差，工程設(shè)計(jì)時(shí)可在管路上等距離設(shè)置哈氏合金墊片或管件來導(dǎo)出靜電，目前市面上也有可導(dǎo)靜電的四氟材料為內(nèi)襯的管道管件，但相對(duì)價(jià)格很高。釜類罐類容器使用材質(zhì)較為廣泛的有搪玻璃釜及不銹鋼釜，搪玻璃釜以其造價(jià)相對(duì)低廉，耐腐蝕性能好而被廣泛使用，但同樣其導(dǎo)靜電性差，需要系統(tǒng)保證氮封及采取防止靜電積聚的措施。設(shè)計(jì)車間時(shí)對(duì)容器材質(zhì)的選擇建議以搪玻璃容器為主，適當(dāng)設(shè)置不銹鋼釜及罐，生產(chǎn)時(shí)根據(jù)工藝物料及流程調(diào)配合適的設(shè)備。

3 結(jié)束語

在多功能原料藥合成車間的工藝及工程設(shè)計(jì)過程中，我們應(yīng)當(dāng)考慮符合GMP相關(guān)規(guī)定、減少對(duì)環(huán)境的污染、布局緊湊做到清潔化的生產(chǎn)，為此生產(chǎn)密閉化、布局合理化、自動(dòng)控制化是設(shè)計(jì)的重中之重，建設(shè)與周圍環(huán)境相協(xié)調(diào)、對(duì)操作人員安全健康有保障的多功能原料藥合成車間是未來發(fā)展的方向。

參考文獻(xiàn)

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Discussion of Process and Engineering Design for Multifunction API Synthesis Workshop

Lu Xiaowei
（Shanghai Branch, China Pharmaceutical Group United Engineering Co., Ltd, Shanghai 200235）

Abstract:With respect to multifunction features existed in the production in API synthesis workshop and combined with engineering experiences and relative GMP regulations, the factors influence production were analyzed. Then the process and engineering designs for the workshop were described.

Keywords:multifunction; API synthesis; closing; automatic control

作者簡介：陸曉維（1985—），男，化工工藝工程師，主要從事醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)。

收稿日期：2015-09-06

中圖分類號(hào)：TQ 460.8

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：2095-817X（2016）01-0022-000