張世玲，彭孝軍

（大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116024）

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氟離子熒光探針的研究進(jìn)展

張世玲，彭孝軍

（大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116024）

摘要：氟離子是電負(fù)性最強(qiáng)、離子半徑最小的陰離子，是一個(gè)強(qiáng)路易斯堿，在化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和軍事等方面都具有重要作用。適量的氟化物攝入人體可以預(yù)防齲齒、治療骨質(zhì)疏松癥，但是過(guò)量的攝入會(huì)導(dǎo)致氟斑牙、氟骨癥、尿石癥以及癌癥等疾病，因此氟離子的識(shí)別與檢測(cè)具有重要意義?；瘜W(xué)熒光探針具有選擇性好、靈敏度高、方便快捷、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)化學(xué)研究者設(shè)計(jì)合成了大量的氟離子熒光探針。根據(jù)識(shí)別機(jī)理不同，氟離子熒光探針主要?jiǎng)澐譃?種：氫鍵型、路易斯酸受體型、氫鍵和路易斯酸混合型。綜述了近年來(lái)不同類型的氟離子熒光探針的研究進(jìn)展，總結(jié)了氫鍵型和路易斯酸型氟離子熒光探針的優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)未來(lái)氟離子熒光探針的研究方向進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：氟離子；熒光探針；染料；分子工程；陰離子識(shí)別；化學(xué)分析；生物成像；分子生物學(xué)

2015-06-19收到初稿，2014-07-10收到修改稿。

聯(lián)系人：彭孝軍。第一作者：張世玲（1989—），女，碩士研究生。

Received date: 2015-06-19.

引 言

陰離子在很多化學(xué)和生物進(jìn)程中扮演著重要的角色，因此近來(lái)年陰離子的識(shí)別和檢測(cè)受到了極大的關(guān)注。其中，氟離子的識(shí)別和檢測(cè)尤為重要。氟是人體所必需的微量元素，適量的氟化物攝入可以預(yù)防齲齒、治療骨質(zhì)疏松癥。但是高濃度的氟化物攝入對(duì)人體的危害很大，輕則會(huì)影響牙齒和骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育，出現(xiàn)氟化骨癥、氟斑牙等慢性氟中毒癥狀，重則引起心律不齊、惡心、嘔吐等急性氟中毒。過(guò)量的氟離子對(duì)蛋白質(zhì)和DNA的合成都有抑制作用，使得免疫系統(tǒng)代謝紊亂，最終使機(jī)體免疫能力下降。過(guò)量的氟還會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物血壓下降甚至貧血，影響動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育。細(xì)胞內(nèi)的高氟暴露會(huì)導(dǎo)致線粒體氧化性損傷，降低線粒體呼吸鏈速率，從而導(dǎo)致線粒體功能紊亂。

傳統(tǒng)的氟離子分析方法有離子色譜法、選擇電極法、氟試劑比色法和熒光探針?lè)?。氟離子熒光探針由于具有選擇性好、靈敏度高、方便快捷、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，被化學(xué)研究者大量地設(shè)計(jì)合成。目前所報(bào)道的氟離子熒光探針根據(jù)識(shí)別機(jī)理的不同主要?jiǎng)澐譃?種：①氫鍵型（hydrogen bond）；②路易斯酸受體型（Lewis acid）；③氫鍵和路易斯酸混合型（hybrid Lewis acid/hydrogen-bond）。本文綜述了不同類型氟離子熒光探針的研究進(jìn)展。

1 氫鍵型

由于氟的電負(fù)性最強(qiáng)，氟與質(zhì)子結(jié)合形成的氫鍵最強(qiáng)，甚至可以將質(zhì)子去掉（即去質(zhì)子化）[1-2]。最常見(jiàn)的氫鍵供體有N—H和O—H基團(tuán)。比較典型的氫鍵結(jié)合位點(diǎn)有脲、硫脲[3-5]，氨基、酰胺[6-9]，吡咯、咪唑及含氮五元雜環(huán)化合物[10-17]，酚類化合物[18-20]等。這類熒光探針的識(shí)別機(jī)理是氟離子與探針?lè)肿拥慕Y(jié)合位點(diǎn)質(zhì)子酸中心形成強(qiáng)烈的氫鍵或?qū)①|(zhì)子去除，從而使探針?lè)肿拥墓馕锢硇再|(zhì)發(fā)生變化，通過(guò)熒光信號(hào)或顏色變化表達(dá)出來(lái)。

1.1 脲、硫脲類

彭孝軍課題組在2006年設(shè)計(jì)合成了一例以脲為氟離子識(shí)別位點(diǎn)、苯并唑?yàn)闊晒饽阁w的氟離子熒光探針1[3]（圖1）。加入氟離子后，探針的脲結(jié)合位點(diǎn)先與1倍摩爾量的氟離子形成氫鍵，隨著氟離子濃度的增加進(jìn)一步奪取N—H的氫，形成氮負(fù)離子和FHF-，抑制了激發(fā)態(tài)分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移（ESIPT）過(guò)程，探針顏色從無(wú)色變成黃色，熒光從橘黃色變成綠色，實(shí)現(xiàn)了對(duì)氟離子的裸眼以及熒光比率識(shí)別。該探針加入醋酸根離子后熒光從橘黃色變成藍(lán)色，能夠很好地區(qū)分氟離子和醋酸根離子。

圖1 探針1識(shí)別氟離子的機(jī)理Fig. 1 Mechanism of probe 1 for detection of fluoride

Gunnlaugsson 等報(bào)道了一例以萘酰亞胺為母體、在3位上引入尿素作為識(shí)別基團(tuán)的氟離子熒光探針2[5]（圖2）。在純DMSO體系中，隨著加入氟離子濃度的增加，紫外吸收在波長(zhǎng)為327 nm處的強(qiáng)度迅速增加，272 nm處的強(qiáng)度降低，在495 nm處出現(xiàn)一個(gè)新的吸收峰，吸收光譜的這些變化使得探針的顏色從淺黃色變成紅色，實(shí)現(xiàn)了對(duì)氟離子的裸眼識(shí)別。同時(shí)探針的熒光強(qiáng)度隨氟離子濃度增加而降低，當(dāng)加入50倍摩爾量的氟離子時(shí)熒光基本被淬滅。這是由于加入氟離子后氟離子與尿素的N—H形成氫鍵，進(jìn)而發(fā)生去質(zhì)子化作用，使得探針發(fā)生分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）過(guò)程，從而探針熒光被淬滅。

圖2 探針2和3的結(jié)構(gòu)Fig. 2 Structure of probe 2 and 3

Ramamurthy 等設(shè)計(jì)合成了一例以硫脲和亞氨基為雙重識(shí)別基團(tuán)、吖啶二酮衍生物為熒光母體的氟離子比色熒光探針3[4]（圖2）。在乙腈體系中，加入的氟離子濃度小于0.4 mmol·L-1時(shí)，氟離子與硫脲的N—H形成氫鍵，然后去質(zhì)子化，此時(shí)探針發(fā)生光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）進(jìn)程，熒光被淬滅，顏色無(wú)變化。當(dāng)加入氟離子濃度大于0.4 mmol·L-1時(shí)，氟離子與吖啶二酮衍生物上的亞氨基N—H形成氫鍵，然后去質(zhì)子，探針的PET進(jìn)程阻斷，分子內(nèi)形成一個(gè)強(qiáng)的電子拖拉體系，發(fā)生分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）進(jìn)程。這些變化表現(xiàn)在光譜上為最大吸收波長(zhǎng)從370 nm 紅移至460 nm，最大熒光發(fā)射波長(zhǎng)從420 nm紅移至500 nm，而且從熒光淬滅變成了熒光增強(qiáng)。

1.2 氨基、酰胺類

Wang 等報(bào)道了一例近紅外可視化比率識(shí)別氟離子的熒光探針4[9]（圖3）。該探針以二苯亞胺上的N—H作為氟離子的識(shí)別基團(tuán)，分子本身存在激發(fā)態(tài)分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移（ESIPT）現(xiàn)象，在波長(zhǎng)為671 nm處有較弱的熒光。在DMSO體系中，加入氟離子，與亞氨基N—H形成氫鍵，發(fā)生去質(zhì)子化作用，抑制了探針?lè)肿拥腅SIPT進(jìn)程。探針在671 nm處的熒光強(qiáng)度降低，在478 nm處出現(xiàn)一個(gè)很強(qiáng)的熒光發(fā)射峰，實(shí)現(xiàn)對(duì)氟離子的比率檢測(cè)，同時(shí)紫外吸收光譜在709 nm處出現(xiàn)一個(gè)新的吸收峰，探針顏色從橘紅色變成深藍(lán)色，實(shí)現(xiàn)對(duì)氟離子的近紅外可視化識(shí)別。探針4對(duì)氟離子的最低檢測(cè)限可以達(dá)到微摩爾級(jí)別。

圖3 探針4檢測(cè)氟離子的機(jī)理Fig. 3 Mechanism of probe 4 for detection of fluoride

Prasad 課題組設(shè)計(jì)合成了一例低分子量熒光有機(jī)凝膠氟離子探針5[6]（圖4）。該探針是AB3型樹(shù)枝石低分子量有機(jī)凝膠苯乙酰腙和蒽在氯仿和甲醇（體積比1:1）混合溶液中常溫?cái)嚢? h制成的及時(shí)凝膠，酰腙的N—H作為氟離子的識(shí)別位點(diǎn)，蒽是熒光發(fā)色團(tuán)。加入氟離子之前，探針呈黃色凝膠狀態(tài)。而加入氟離子后，氟離子與酰腙的N—H形成氫鍵，發(fā)生去質(zhì)子化作用，探針經(jīng)歷一個(gè)從凝膠到溶液的轉(zhuǎn)變過(guò)程，顏色從黃色變?yōu)榱良t色，可裸眼識(shí)別0.1倍摩爾量（相比于凝膠濃度）的氟離子。在紅色溶液中加入適量的水，探針又可從紅色溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色凝膠狀態(tài)。因此，探針5對(duì)氟離子的響應(yīng)是一個(gè)可逆的過(guò)程，可循環(huán)使用。

1.3 含氮的五元環(huán)化合物類

圖5 探針6、7和8的結(jié)構(gòu)式Fig. 5 Structure of probe 6, 7 and 8

圖4 探針5識(shí)別氟離子的原理Fig. 4 Mechanism of probe 5 for detection of fluoride

彭孝軍課題組2005年報(bào)道了一組比色和比率識(shí)別氟離子的熒光探針6、7和8[14]（圖5）。該組探針均以1,2-咪唑蒽醌為熒光母體，咪唑的N—H為氟離子的結(jié)合位點(diǎn)。在乙腈溶液中，探針6和8對(duì)氟離子具有很好的響應(yīng)，吸收光譜和熒光發(fā)射光譜均有100 nm的紅移，而且都有非常明顯的熒光比率變化（Rmax/Rmin= 88和548）；而7僅吸收有變化，熒光無(wú)響應(yīng)。在基態(tài)時(shí)，加入氟離子，發(fā)生兩個(gè)過(guò)程，首先是氟離子和N—H形成氫鍵，然后發(fā)生去質(zhì)子化作用。在激發(fā)態(tài)時(shí)，分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移（ESIPT）也促進(jìn)了去質(zhì)子化過(guò)程的發(fā)生。探針對(duì)氟離子的選擇性主要由分子內(nèi)的電子推拉體系控制，探針6對(duì)氟離子的選擇性最好，可以把氟離子與醋酸根、磷酸二氫根區(qū)別開(kāi)，因?yàn)樘结?的N—H基團(tuán)酸度比較適宜。

圖6 探針9識(shí)別氟離子的原理Fig. 6 Mechanism of probe 9 for detection of fluoride

Ravikanth 課題組報(bào)道了一例以BODIPY為熒光母體、可逆再循環(huán)使用的高選擇性氟離子化學(xué)探針9[15]（圖6）。探針?lè)肿觾?nèi)部的N—H可以和BODIPY上的兩個(gè)氟原子之間形成氫鍵，使得苯并咪唑與BODIPY處于同一個(gè)平面上，PET過(guò)程被抑制，具有很強(qiáng)的橘黃色熒光。在乙腈體系中，加入氟離子，氟離子可競(jìng)爭(zhēng)性地與N—H形成氫鍵，進(jìn)而誘導(dǎo)去質(zhì)子化作用，使得苯并咪唑負(fù)離子與BODIPY不在同一平面上，從苯并咪唑到BODIPY的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）過(guò)程得以發(fā)生，從而探針本身很強(qiáng)的熒光被淬滅，探針的顏色也從粉紅色變成藍(lán)色。如果在加入氟離子的探針溶液中滴加少量酸，探針的熒光會(huì)逐漸得到恢復(fù)，而且探針顏色也從藍(lán)色變回粉紅色，說(shuō)明該探針檢測(cè)氟離子是一個(gè)可逆的過(guò)程，可以循環(huán)使用檢測(cè)氟離子。該探針對(duì)氟離子的最低檢測(cè)限為93 nmol·L-1。

華東理工大學(xué)朱為宏課題組于2010年設(shè)計(jì)合成了兩例基于吡咯半醌化合物去質(zhì)子化作用的比色氟離子探針10和11[17]（圖7）。這兩例探針均以半醌吡咯為發(fā)色團(tuán)，吡咯上的N—H作為氟離子的識(shí)別位點(diǎn)。在DMSO體系中，加入氟離子，探針10 在496 nm處的吸收波長(zhǎng)降低，而在568 nm處出現(xiàn)一個(gè)新的強(qiáng)吸收峰，顏色從橙色變成鮮藍(lán)色。加入其他陰離子，僅能與10形成氫鍵，不能發(fā)生去質(zhì)子化過(guò)程，探針顏色無(wú)變化。對(duì)于探針11，可發(fā)生二次去質(zhì)子化作用。加入0～40倍摩爾量氟離子時(shí)，波長(zhǎng)459 nm和571 nm處的吸收峰強(qiáng)度降低，在740 nm處出現(xiàn)新吸收峰，顏色從酒紅色變成灰色；當(dāng)加入的氟離子濃度大于40倍摩爾量時(shí)，740 nm處的吸收峰降低，在624 nm處出現(xiàn)吸收峰，探針顏色從灰色又變?yōu)榫G色。加入其他陰離子，則不能發(fā)生去質(zhì)子化或只能發(fā)生一次質(zhì)子化作用，不會(huì)對(duì)氟離子的響應(yīng)造成干擾。

圖7 探針10和11的結(jié)構(gòu)式Fig. 7 Structure of probe 10 and 11

1.4 酚類化合物

四川大學(xué)Lu 等報(bào)道了一例高選擇性的氟離子熒光探針12[18]（圖8）。該探針以萘酰亞胺為熒光母體，酚羥基O—H為氟離子識(shí)別位點(diǎn)。在純DMSO體系中，加入氟離子，氟離子與酚羥基形成氫鍵，并發(fā)生去質(zhì)子化過(guò)程，探針的最大吸收波長(zhǎng)紅移214 nm，到了近紅外區(qū)域，溶液從黃色變成藍(lán)色，同時(shí)熒光被很快淬滅，從橘紅色熒光變?yōu)闊o(wú)熒光。探針對(duì)氟離子具有較快的響應(yīng)速度，熒光強(qiáng)度在加入氟離子15 s內(nèi)被基本淬滅，對(duì)氟離子的最低檢測(cè)限為14.2 mmol·L-1。由于在細(xì)胞內(nèi)探針的熒光強(qiáng)度不能被氟離子淬滅，不能用來(lái)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)的氟離子，但可用作溶酶體的標(biāo)記染料。

南方醫(yī)科大學(xué)Liu等報(bào)道了一例基于6-羥基萘-2-氰基丙烯酸聚乙二醇酯的氟離子熒光探針13[20]（圖9）。在PBS（pH 7.4，10 mmol·L-1，包含1% DMSO）緩沖溶液體系中，加入氟離子，探針在490nm處的熒光強(qiáng)度降低，在450 nm處的熒光強(qiáng)度增加，熒光從綠色變成藍(lán)紫色。同時(shí)在波長(zhǎng)382 nm處的紫外吸收降低，在548 nm處出現(xiàn)一個(gè)新的吸收帶，紅移了166 nm，顏色從無(wú)色變?yōu)榉奂t色。13對(duì)氟離子具有高選擇性，不受其他離子干擾，可檢測(cè)無(wú)機(jī)氟離子（即NaF），最低檢測(cè)限為8.54 mmol·L-1。13具有較好的水溶性和細(xì)胞滲透性，而且細(xì)胞毒性很小，可用于識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的氟離子。

圖8 探針12識(shí)別氟離子的原理Fig. 8 Mechanism of probe 12 for detection of fluoride

2 路易斯酸受體型

路易斯酸（Lewis acid)是指能作為電子對(duì)接受體（electron pair acceptor）的原子、分子、離子或原子團(tuán)，有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中作為親電試劑。路易斯酸具有低能量的LUMO空軌道（最低未占軌道），會(huì)與路易斯堿的HOMO（最高占有軌道）反應(yīng)。常見(jiàn)的路易斯酸配位中心有金屬原子（如Sb，Zn，Cu，Zr，Al等）、非金屬原子（B，Si）等。氟離子是一個(gè)典型的路易斯堿，因此可以利用路易斯酸堿反應(yīng)原理設(shè)計(jì)合成一系列氟離子熒光探針。目前所報(bào)道的路易斯酸受體型氟離子熒光探針主要有以下幾類：有機(jī)硼化合物類[21-24]、硅氧鍵類[25-34]、硅碳鍵類[35-39]、硅氧鍵斷裂誘導(dǎo)分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)類[40-48]以及金屬配合物類[49-51]。

2.1 有機(jī)硼化合物類

Yoon 等在2006年報(bào)道了第一例以熒光素為熒光母體、硼酸作為識(shí)別位點(diǎn)的氟離子熒光探針14[22]（圖10）。探針14的硼原子可與酚羥基上的氧進(jìn)行配位，形成硼酸鹽化合物，探針?lè)肿影l(fā)生從硼酸鹽到熒光素的PET過(guò)程，熒光被淬滅。在乙腈與甲醇體積比為9:1的混合體系中，加入氟離子，氟離子迅速與硼原子進(jìn)行配位，硼原子上的羥基離去，熒光素上的酚羥基與氟離子、鄰近的氮原子之間形成氫鍵，此時(shí)探針?lè)肿拥腜ET進(jìn)程被抑制，熒光恢復(fù)。

圖9 探針13識(shí)別氟離子的原理Fig. 9 Mechanism of probe 13 for detection of fluoride

圖10 探針14識(shí)別氟離子的原理Fig. 10 Mechanism of probe 14 for detection of fluoride

2009年Yoon 課題組又設(shè)計(jì)合成了一例比率熒光識(shí)別氟離子的熒光探針15[24]（圖11）。該探針包含一個(gè)不對(duì)稱雙配位基團(tuán)，即一個(gè)硼酸基團(tuán)和一個(gè)咪唑鹽基團(tuán)。在乙腈溶液中，探針15有一個(gè)很寬的熒光發(fā)射帶，最大發(fā)射波長(zhǎng)在440 nm。加入氟離子后，在440 nm處的發(fā)射峰有明顯的下降，在372 nm處出現(xiàn)一個(gè)很強(qiáng)的新發(fā)射峰，等發(fā)射點(diǎn)在406 nm。這是由于氟離子與硼酸基團(tuán)的硼原子發(fā)生路易斯酸堿反應(yīng)形成配位鍵，同時(shí)氟離子還與咪唑鹽上的C—H形成氫鍵。

圖11 探針15識(shí)別氟離子的原理Fig. 11 Mechanism of probe 15 for detection of fluoride

2.2 硅氧鍵類

朱為宏課題組2012年報(bào)道了第一例能夠同時(shí)比色和比率識(shí)別氟離子的近紅外熒光探針16[25]（圖12）。該探針以BODIPY衍生物為熒光母體、硅氧鍵為氟離子識(shí)別基團(tuán)。在二氯甲烷體系中，加入氟離子，探針的顏色從粉紅色變成靛藍(lán)色，可實(shí)現(xiàn)對(duì)氟離子的裸眼比色識(shí)別。探針本身在573 nm處發(fā)射黃色熒光，加入氟離子后在573 nm處的發(fā)射強(qiáng)度降低，在676 nm處出現(xiàn)新的熒光發(fā)射峰，實(shí)現(xiàn)了對(duì)氟離子的比率熒光識(shí)別。同年，該課題組又報(bào)道了一例以苯并吡喃腈衍生物為熒光母體的近紅外氟離子熒光探針17[26]（圖13）。在DMSO和水（體積比為95:5）的混合體系中，探針為黃色溶液，無(wú)熒光，加入氟離子后探針顏色變?yōu)樗{(lán)色，并在波長(zhǎng)718 nm處發(fā)射出熒光。加入其他陰離子，均不會(huì)發(fā)生一系列光譜變化，探針對(duì)氟離子具有較好的選擇性，最低檢測(cè)限為8.5×10-8mol·L-1。

北京大學(xué)Tang 課題組2014年報(bào)道了一例能夠檢測(cè)水溶液和細(xì)胞內(nèi)氟離子的超靈敏度熒光探針18[28]（圖14）。該探針中包含著一個(gè)四級(jí)銨結(jié)構(gòu)，既能增加探針的水溶性，又能通過(guò)電荷相互吸引將氟離子鎖在探針?lè)肿又車蟠筇岣吡颂结槍?duì)氟離子的選擇性和靈敏度，還能增加探針的細(xì)胞滲透能力。探針能快速響應(yīng)純PBS緩沖溶液中的無(wú)機(jī)和有機(jī)的氟離子（NaF，TBAF），在2 min內(nèi)熒光強(qiáng)度基本達(dá)到穩(wěn)定，最低檢測(cè)限為0.57×10-6(0.57 ppm)。另外，探針18還能比率識(shí)別Hela細(xì)胞中的氟離子。

圖12 探針16識(shí)別氟離子的原理Fig. 12 Mechanism of probe 16 for detection of fluoride

圖13 探針17識(shí)別氟離子的原理Fig. 13 Mechanism of probe 17 for detection of fluoride

圖14 探針18識(shí)別氟離子的原理Fig. 14 Mechanism of probe 18 for detection of fluoride

圖15 探針19識(shí)別氟離子的原理Fig. 15 Mechanism of probe 19 for detection of fluoride

臺(tái)北國(guó)立科技大學(xué)Huang 等2015年報(bào)道了一例超靈敏的“off-on”型氟離子熒光探針19[31]（圖15）。該探針以香豆素為熒光母體、叔丁基二苯基硅為氟離子識(shí)別位點(diǎn)。探針本身熒光被淬滅，加入氟離子（NaF），氟離子誘導(dǎo)硅氧鍵斷裂，形成羥基，進(jìn)而分子內(nèi)部發(fā)生一系列電子重排反應(yīng)，釋放出一個(gè)醌甲基結(jié)構(gòu)，同時(shí)分子中二氟甲基的兩個(gè)氟離子也相繼離去，最終形成7-羥基-8-醛基香豆素，熒光恢復(fù)。而離去的兩個(gè)氟離子會(huì)繼續(xù)進(jìn)攻探針，誘發(fā)分子內(nèi)重排反應(yīng)。在堿性蛋白胨水（APW）溶液中，探針對(duì)氟離子的最低檢測(cè)限為0.5 pmol·L-1，是目前所報(bào)道的氟離子探針中檢測(cè)限最低的。但是由于加氟后要發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致探針對(duì)氟離子的響應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，文章中的各項(xiàng)測(cè)試實(shí)驗(yàn)響應(yīng)時(shí)間均在1 h以上。

2.3 硅碳鍵類

Ravikanth 等設(shè)計(jì)合成了一例以BODIPY為熒光母體、基于硅碳鍵斷裂反應(yīng)的氟離子熒光探針20[33]（圖16）。在二氯甲烷體系中，加入氟離子，氟離子誘導(dǎo)—CC—SiMe3斷裂，形成終端炔烴。在光譜上表現(xiàn)為最大吸收波長(zhǎng)藍(lán)移20 nm，顏色從紅色變成紫色，即吸收光譜波長(zhǎng)571 nm處的吸收強(qiáng)度減弱，在波長(zhǎng)551 nm處出現(xiàn)一個(gè)新的吸收峰；最大發(fā)射波長(zhǎng)也藍(lán)移20 nm，熒光從橘黃色變成綠色，即波長(zhǎng)584 nm處的熒光發(fā)射峰強(qiáng)度逐漸減弱，在波長(zhǎng)564 nm處出現(xiàn)一個(gè)新的發(fā)射峰。探針對(duì)氟離子的響應(yīng)較快，在5 min內(nèi)達(dá)到平衡。因此，該探針可實(shí)現(xiàn)對(duì)氟離子的比色裸眼和比率熒光識(shí)別。

圖16 探針20識(shí)別氟離子的原理Fig.16 Mechanism of probe 20 for detection of fluoride

武漢大學(xué)Liu 課題組也報(bào)道了一例非常類似的氟離子熒光探針21[38]（圖17）。在丙酮體系中，加入氟離子，探針的最大吸收波長(zhǎng)從555 nm藍(lán)移到538 nm，最大發(fā)射波長(zhǎng)也從571 nm藍(lán)移至554 nm。探針對(duì)氟離子具有很好的選擇性，基本不受其他陰離子的干擾，對(duì)氟離子的最低檢測(cè)限為67.4nmol·L-1。但是探針20、21都只能檢測(cè)純有機(jī)溶劑中的氟離子，在有機(jī)溶劑中稍微加水溶液對(duì)氟離子都沒(méi)有響應(yīng)。

圖17 探針21識(shí)別氟離子的原理Fig. 17 Mechanism of probe 21 for detection of fluoride

2.4 硅氧鍵斷裂誘導(dǎo)分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)類

Ahn 等報(bào)道了一例可用于體內(nèi)雙光子熒光成像的氟離子熒光探針22[40]（圖18）。在HEPES的緩沖溶液中（包含20%的乙腈），探針22的最大吸收波長(zhǎng)在460 nm，本身沒(méi)有熒光，加入氟離子后10 min即可觀察到在波長(zhǎng)595 nm處出現(xiàn)一個(gè)強(qiáng)的熒光發(fā)射峰，1 h后熒光強(qiáng)度基本達(dá)到飽和，對(duì)氟離子的最低檢測(cè)限為4×10-6(4 ppm)。探針22具有很好的雙光子性質(zhì)，可用來(lái)進(jìn)行單、雙光子細(xì)胞熒光共聚焦顯微成像。研究者將該探針應(yīng)用于活的斑馬魚(yú)組織雙光子熒光成像，第一次實(shí)現(xiàn)了對(duì)脊柱動(dòng)物組織內(nèi)的氟離子識(shí)別。

圖18 探針22識(shí)別氟離子的原理Fig. 18 Mechanism of probe 22 for detection of fluoride

彭孝軍課題組2014年報(bào)道了一例點(diǎn)亮細(xì)胞線粒體中氟離子的熒光探針23[48]（圖19）。在乙腈體系中，探針對(duì)氟離子具有很好的選擇性和很高的靈敏度，響應(yīng)時(shí)間較快（10 min內(nèi)達(dá)到飽和），具有很高的熒光量子產(chǎn)率（F = 0.8396），容易制成試紙用于識(shí)別純水中的氟離子，最低可檢測(cè)到19× 10-9(19 ppb)。23首次點(diǎn)亮了活細(xì)胞線粒體中的氟離子，最低能識(shí)別細(xì)胞內(nèi)10 mmol·L-1的氟離子，而不受其他陰離子的干擾。

圖19 探針23識(shí)別氟離子的原理Fig. 19 Mechanism of probe 23 for detection of fluoride

2.5 金屬配合物類

Gabba?課題組在2012年報(bào)道了一例含有過(guò)渡金屬銻配合物的氟離子熒光探針24[49]（圖20）。過(guò)渡金屬Sb具有接受外來(lái)電子對(duì)的空軌道，是一個(gè)很好的路易斯酸配位中心，前人工作發(fā)現(xiàn) [Ph4Sb]+對(duì)氟離子具有很高的親和力。因此，該課題組基于此設(shè)計(jì)合成了一例包含 [Ph4Sb]+結(jié)構(gòu)的氟離子熒光探針，探針中蒽作為熒光發(fā)色團(tuán)，Sb作為氟離子的識(shí)別位點(diǎn)。在水（10 mmol·L-1，CTAB/吡啶緩沖液）和DMSO（體積比9:1）混合溶液中，探針本身沒(méi)有熒光，加入氟離子后氟與Sb配位，形成[Ph4Sb]F，發(fā)射出藍(lán)紫色熒光。

圖20 探針24識(shí)別氟離子的原理Fig.20 Mechanism of probe 24 for detection of fluoride

圖21 探針25識(shí)別氟離子的原理Fig.21 Mechanism of probe 25 for detection of fluoride

2014年Gabba? 課題組在探針24的基礎(chǔ)上又報(bào)道了一例包含過(guò)渡金屬銻配合物的氟離子熒光探針25[50]（圖21），該探針可檢測(cè)到飲用水中10-6(ppm)級(jí)別的氟離子濃度。在二氯甲烷中，探針的最大吸收波長(zhǎng)在430 nm，無(wú)熒光發(fā)射，加入氟離子后最大吸收波長(zhǎng)紅移至482 nm，并在波長(zhǎng)616 nm處出現(xiàn)一個(gè)很強(qiáng)的熒光發(fā)射峰，探針顏色從黃色變成橘紅色，從沒(méi)有熒光變成發(fā)射很強(qiáng)的橘紅色熒光。該探針可裸眼檢測(cè)到mmol·L-1級(jí)別的氟離子濃度，在二氯甲烷中加入相轉(zhuǎn)移催化劑TPABr可用于識(shí)別飲用水中的氟離子，能夠識(shí)別飲用水中1.9× 10-6(1.9 ppm)的氟離子。

3 氫鍵和路易斯酸混合型

有的氟離子熒光探針?lè)肿又型瑫r(shí)存在兩個(gè)不同類型的氟離子識(shí)別位點(diǎn)，即既有氫鍵類型的氟離子結(jié)合位點(diǎn)又有路易斯酸氟離子配位中心，統(tǒng)一將這一類探針?lè)Q為氫鍵型和路易斯酸混合型氟離子熒光探針。

James 等設(shè)計(jì)合成了一例以1,8-萘酰亞胺為熒光母體的氟離子熒光探針26[52]（圖22）。該探針包含兩個(gè)氟離子識(shí)別位點(diǎn)：一個(gè)是氨基的N—H，另一個(gè)是硼酸酯基團(tuán)。在探針的乙腈溶液中，加入氟離子，探針在448 nm處的最大吸收峰減弱紅移至470 nm，同時(shí)在波長(zhǎng)590 nm處出現(xiàn)一個(gè)強(qiáng)的新吸收峰，探針顏色從黃綠色變成藍(lán)紫色。隨著氟離子濃度的增加，探針的熒光逐漸被淬滅。研究者通過(guò)Job’s plot實(shí)驗(yàn)證明了探針與氟離子之間的配比關(guān)系為1:5，分別是3個(gè)氟離子和硼（B）原子形成配位鍵、2個(gè)氟離子和氨基上的N—H形成氫鍵，進(jìn)而發(fā)生去質(zhì)子化作用。由于醋酸根和磷酸氫根也可以和N—H形成氫鍵，探針對(duì)這兩種陰離子也具有一定的響應(yīng)。

圖22 探針26識(shí)別氟離子的原理Fig. 22 Mechanism of probe 26 for detection of fluoride

4 總結(jié)與展望

目前所報(bào)道的氟離子熒光探針主要有兩種類型，即氫鍵型和路易斯酸型。大部分氫鍵型氟離子熒光探針由于氟離子與水分子之間能夠形成氫鍵，限制了其在水溶液中的應(yīng)用，而且容易受到醋酸根和磷酸氫根的干擾。而路易斯酸型氟離子熒光探針是利用路易斯酸堿反應(yīng)原理檢測(cè)氟離子，對(duì)氟離子具有專一選擇性，其中很多都具有較好的生物相容性，可以應(yīng)用于檢測(cè)生物體內(nèi)及細(xì)胞內(nèi)的氟離子。由于造成體內(nèi)氟中毒的主要原因是長(zhǎng)期處于高氟環(huán)境中或是長(zhǎng)期飲用高氟水，當(dāng)前和未來(lái)研究氟離子熒光探針的聚焦點(diǎn)應(yīng)該在于開(kāi)發(fā)能識(shí)別水溶液和細(xì)胞內(nèi)氟離子的新型熒光探針。從熒光探針的類型來(lái)看，路易斯酸型氟離子熒光探針將成為未來(lái)氟離子熒光探針的主要發(fā)展方向。

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Foundation item: supported by the National Natural Science Foundation of China (21136002 and 21421005) and the National Basic Research Program of China(2013CB733702).

Research progress on fluorescent probes for fluoride ions

ZHANG Shiling, PENG Xiaojun
(State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116024, Liaoning, China)

Abstract：Fluoride ions play an important role in many chemical, biological, medical and military processes because of strongest electronegativity, the smallest ion radius, and strong Lewis base. Low levels of fluoride ions have shown to be effective for prevention of dental caries and treatment of osteoporosis. But high concentration of fluoride intake is harmful to human body. It may cause dental fluorosis, skeletal fluorosis, urolithiasis and diseases such as cancers. Therefore, the recognition and detection of fluoride ions is of great significance. Fluoride fluorescent probes have attracted a wide spread attention due to its high selectivity and sensitivity, speediness and convenience, low cost, etc. In recent years, the researchers designed and synthesized a large number of fluorescent probes for fluoride ions. According to detection mechanism, fluorescent probes for fluoride ions mainly contained three types: 1) the hydrogen bond type; 2) Lewis acid style; and 3) the hydrogen bond and Lewis acid mixed. In this paper, the research progress of different types of fluorescent probes for fluoride ions respectively was reviewed, the advantages and disadvantages of different types were summed up, and the future research of fluorescent probes for fluoride ions was prospected.

Key words：fluoride; fluorescence probe; dye; molecular engineering; recognition of anions; chemical analysis; bio-imaging; molecular biology

Corresponding author:Prof. PENG Xiaojun, pengxj@dlut.edu.cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21136002,21421005）；國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2013CB733702）。

中圖分類號(hào)：TQ 618.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：0438—1157（2016）01—0191—11

DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20150954