朱方清　杜鳳彩　陳劍煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，山東煙臺(tái)64000大連醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，遼寧大連116000

曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中的心臟毒性及防治△

朱方清1 2杜鳳彩1 2陳劍1#01
煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，山東煙臺(tái)2640002
大連醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，遼寧大連116000

曲妥珠單抗是人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factorReceptor-2，HER2）的特異性拮抗劑，是由美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Admistration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的乳腺癌領(lǐng)域第一個(gè)分子靶向治療藥物。自1998年上市以來(lái)，已有10多年的臨床應(yīng)用史，目前已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的基本治療組成。與傳統(tǒng)化療藥相比，曲妥珠單抗的安全性較高，但隨著臨床應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，其引起的心臟毒性報(bào)道也越來(lái)越多。本文對(duì)曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助治療中的心臟毒性及防治進(jìn)行綜述。

曲妥珠單抗；HER2；乳腺癌；心臟毒性；防治

HER2編碼基因定位于染色體17q21，是分子量為185 kD的一種跨膜糖蛋白［1］。HER2在人體乳腺、腸、胃、心臟等器官組織中均有表達(dá)，在生理情況下起調(diào)控組織細(xì)胞增殖和分化的作用，若異常激活則導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［1］。在原發(fā)性乳腺癌患者中，有20%～30%的患者出現(xiàn)HER2過(guò)表達(dá)［2-3］，往往提示預(yù)后不良。曲妥珠單抗（trastuzumab）是以HER2為靶點(diǎn)的靶向治療藥物，自1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性及早期乳腺癌以來(lái)，因抑制作用強(qiáng)、安全性較高，被廣泛應(yīng)用于各期HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌治療。臨床研究表明，曲妥珠單抗能顯著提高乳腺癌患者的總生存期［4］。

目前，一年曲妥珠單抗輔助治療已成為HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)治療［5］。但近年來(lái)關(guān)于曲妥珠單抗心臟毒性的文獻(xiàn)報(bào)道也越來(lái)越多。本文將曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療中出現(xiàn)心臟毒性的臨床表現(xiàn)、機(jī)制、診斷及防治等做以下綜述。

1　臨床表現(xiàn)

曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性事件，盡管癥狀大多比較輕微，但在臨床實(shí)踐中卻很常見(jiàn)［6］，主要包括無(wú)癥狀性的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低、心動(dòng)過(guò)速、胸痛及充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）等。最常見(jiàn)表現(xiàn)為無(wú)癥狀的LVEF降低［7-8］，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度心功能不全者較少。目前對(duì)于無(wú)癥狀的LVEF下降的診斷標(biāo)準(zhǔn)在各個(gè)臨床研究中存在爭(zhēng)議，且不同研究者選用的監(jiān)測(cè)手段也各不相同［9］。當(dāng)患者出現(xiàn)心肌損傷時(shí)，其癥狀與蒽環(huán)類(lèi)引起的心肌損害癥狀相似，但二者病理機(jī)制有很大差別［10］。首先，曲妥珠單抗介導(dǎo)的心肌損傷為可逆性，停止治療后可恢復(fù)；其次，心臟毒性與劑量無(wú)相關(guān)性。而蒽環(huán)類(lèi)引起的心肌損害與累積劑量相關(guān)，多為不可逆性損傷。

2　曲妥珠單抗心臟毒性的機(jī)制

關(guān)于曲妥珠單抗引起心臟毒性的確切機(jī)制目前尚不清楚［11-13］。HER2是一種具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，參與細(xì)胞的存活、增殖和分化［12-13］。目前認(rèn)為，曲妥珠單抗通過(guò)與腫瘤細(xì)胞上的HER2蛋白結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用［13］。研究表明，HER2受體在心臟發(fā)育和維持心臟生理功能方面起著重要的作用，已成為聯(lián)系腫瘤學(xué)和心臟病學(xué)領(lǐng)域之間的一個(gè)重要環(huán)節(jié)［4］。心肌細(xì)胞上的HER2蛋白，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活能保護(hù)心肌功能；若信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制則誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡［13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制HER2受體會(huì)使大鼠心肌細(xì)胞線粒體功能受損，啟動(dòng)線粒體凋亡途徑［12］。

3　心臟毒性的高危因素

目前認(rèn)為，曲妥珠單抗引起心臟毒性的高危因素有：高齡、同時(shí)或曾接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)化療、既往有心臟病病史、高血壓和治療前低LVEF。Tarantini等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在臨床實(shí)踐中，使用曲妥珠單抗輔助化療治療的60歲以上的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，出現(xiàn)曲妥珠單抗介導(dǎo)的心臟不良反應(yīng)更常見(jiàn)。蒽環(huán)類(lèi)藥物本身就容易引起心肌不可逆性損傷。國(guó)外有研究顯示［15］，單獨(dú)使用蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的乳腺癌患者，發(fā)生心力衰竭或心肌病的風(fēng)險(xiǎn)比不接受化療的患者要高，而同時(shí)接受蒽環(huán)類(lèi)藥物和曲妥珠單抗治療的患者，發(fā)生心力衰竭或心肌病的風(fēng)險(xiǎn)卻高度增加?？梢晌ｋU(xiǎn)因素為左側(cè)胸壁或乳腺接受過(guò)放療。Fried等［16］研究發(fā)現(xiàn)接受左胸壁放療的患者，使用曲妥珠單抗后其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。但Halyard等［17］報(bào)道放療并用曲妥珠單抗治療并沒(méi)有增加心臟毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此放療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療是否會(huì)增強(qiáng)心臟毒性還未確定。

4　曲妥珠單抗所致心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)心臟毒性審查和評(píng)估委員會(huì)（cardiac toxicityReview and evaluation committee，CREC）于2002年制定了曲妥珠單抗的心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為［13，18］：①以LVEF降低為特征的心肌病變；②癥狀性CHF；③出現(xiàn)CHF的相關(guān)體征：S3奔馬律和/或心動(dòng)過(guò)速；④LVEF至少下降5%且低于55%，同時(shí)伴有CHF的癥狀和體征，或LVEF至少下降10%并低于55%，不伴有癥狀和體征。以上4項(xiàng)中，符合1項(xiàng)即可診斷為心臟毒性。目前國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界對(duì)曲妥珠單抗心臟毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未見(jiàn)報(bào)道。

5　心臟毒性防治

5.1治療前和治療中檢測(cè)與評(píng)估心功能

為應(yīng)對(duì)曲妥珠單抗介導(dǎo)的心臟毒性，臨床指南推薦在治療前對(duì)患者進(jìn)行心功能評(píng)估，和治療3個(gè)月后再次評(píng)估患者心功能［19］。因此，所有患者在接受治療前和治療中應(yīng)進(jìn)行全面的心臟評(píng)估，包括進(jìn)行ECG、超聲心動(dòng)圖、心肌酶等檢查。特別是高血壓、心臟疾病的老年患者，本身出現(xiàn)慢性心功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高，在使用曲妥珠單抗治療時(shí)，除了對(duì)患者心臟功能進(jìn)行嚴(yán)密評(píng)估和監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)與心臟超聲科、心血管內(nèi)科等學(xué)科協(xié)作，才能有效預(yù)防曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心功能損害［20］。曲妥珠單抗引起的心臟毒性最常見(jiàn)的表現(xiàn)為無(wú)癥狀性的LVEF降低，因此監(jiān)測(cè)LVEF對(duì)患者心肌損害的了解具有重要價(jià)值。英國(guó)國(guó)立癌癥研究所在曲妥珠單抗心臟健康管理指南中推薦所有接受曲妥珠單抗治療的患者應(yīng)在治療前和治療中的第4、第8個(gè)月監(jiān)測(cè)LVEF。如果患者治療前LVEF＞50%，可給予曲妥珠單抗；若LVEF﹤50%，則不能使用曲妥珠單抗，應(yīng)治療心功能不全，或咨詢心臟病專(zhuān)家，3個(gè)月后再重新評(píng)估心功能［13］。

5.2與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合用藥的問(wèn)題

與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合用藥需特別注意，應(yīng)盡量避免與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)用。有研究顯示，蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗方案與紫杉醇、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗方案的遠(yuǎn)期生存率相似，而后組方案發(fā)生心臟毒性事件卻少得多［8］。此外，對(duì)于同時(shí)接受蒽環(huán)類(lèi)和曲妥珠單抗治療的患者，可使用蒽環(huán)類(lèi)藥物脂質(zhì)體。大分子載體封裝的脂質(zhì)體，對(duì)腫瘤組織具有較高的專(zhuān)一性，化療藥物在腫瘤組織的濃度遠(yuǎn)高于正常組織，可以顯著減少其在正常組織的分布和擴(kuò)散，這樣既能增加抗腫瘤療效又能減少蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的不良反應(yīng)［8，21］。

5.3治療出現(xiàn)的心力衰竭

在臨床實(shí)踐中，HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，曲妥珠單抗治療引起的心臟毒性事件通常發(fā)生在治療中的前3個(gè)月，心功能不全多數(shù)是輕度的、無(wú)癥狀的［22］。曲妥珠單抗介導(dǎo)的心臟毒性治療原則與CHF一致，可參考美國(guó)CHF治療指南［13］?；颊咴谥委熯^(guò)程中若出現(xiàn)心功能障礙應(yīng)立即采取常規(guī)的抗心力衰竭治療，并根據(jù)實(shí)際情況可使用利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑以及抗心律失常藥等［23］。值得注意的是，曲妥珠單抗僅引起心肌細(xì)胞功能障礙而不會(huì)引起細(xì)胞死亡，通過(guò)積極的治療，大部分患者心功能能得到明顯的改善，并可以繼續(xù)接受治療［23］。

5.4隨訪

到目前為止，對(duì)曲妥珠單抗治療后患者的隨訪還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的準(zhǔn)則［24］。關(guān)于曲妥珠單抗長(zhǎng)期心臟毒性的報(bào)道目前尚較少。國(guó)內(nèi)付強(qiáng)等［20］對(duì)接受曲妥珠單抗輔助治療的26例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行過(guò)長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)1例患者出現(xiàn)臨床典型的心衰癥狀，其化療方案為CMF，在曲妥珠單抗治療結(jié)束后5年出現(xiàn)心功能損害，且伴有明顯臨床癥狀?；颊呓?jīng)藥物治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但LVEF未恢復(fù)正常。此外，美國(guó)安德森癌癥中心以前報(bào)道過(guò)曲妥珠單抗發(fā)生心臟損害的時(shí)間為用藥后4年，一般經(jīng)心血管專(zhuān)科用藥后1.5個(gè)月后可恢復(fù)［20］。Criscitiello和Curigliano［25］建議對(duì)接受過(guò)曲妥珠單抗輔助治療的患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以證實(shí)其心臟毒性是否可逆，及短期的心臟風(fēng)險(xiǎn)是被夸大還是被低估。因此，曲妥珠單抗長(zhǎng)期心臟毒性可能存在，對(duì)于接受過(guò)曲妥珠單抗輔助治療的患者，最好對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，定期檢查心功能。

6　小結(jié)

綜上所述，曲妥珠單抗是以HER2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，通過(guò)拮抗HER2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用，是乳腺癌領(lǐng)域第一個(gè)分子靶向治療藥物，目前和化療藥物聯(lián)合治療已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。和其他藥物一樣，曲妥珠單抗也有不良反應(yīng)，其中心臟毒性是最主要的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)表現(xiàn)為無(wú)癥狀的LVEF降低。它引起的心臟損傷為可逆性，通過(guò)藥物治療一段時(shí)間后心功能可以恢復(fù)。但在用藥過(guò)程中亦應(yīng)注意其潛在的心臟毒性，特別是對(duì)高齡、高血壓、既往心臟基礎(chǔ)疾病、既往合并蒽環(huán)類(lèi)化療等高危因素患者。對(duì)接受曲妥珠單抗治療的患者均應(yīng)在治療前和治療中監(jiān)測(cè)LVEF，及采取其他檢測(cè)方法對(duì)患者心功能進(jìn)行評(píng)估。若患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)心功能障礙應(yīng)立即予常規(guī)的抗心力衰竭措施處理，通過(guò)積極的藥物治療，大部分患者心功能可得到明顯的改善，并可以繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療。另外，曲妥珠單抗長(zhǎng)期心臟毒性可能存在，但目前報(bào)道較少。因此，最好對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，定期檢查心功能。將來(lái)的研究更應(yīng)注重探索曲妥珠單抗心臟毒性機(jī)制，以明確其心臟毒性發(fā)生機(jī)制，及對(duì)患者進(jìn)行更多的隨訪，確定是否存在長(zhǎng)期心臟毒性，以進(jìn)一步減少患者心臟毒性發(fā)生。

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R737.9

A

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2015-05-13）