殷英，楊林

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科,安徽 合肥　230022)

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◇綜述◇

放療聯(lián)合靶向藥物治療食管癌的研究進展

殷英，楊林

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科,安徽 合肥230022)

摘要：在我國，食道癌是癌癥死亡的第四大最常見的原因，嚴重威脅人類的健康。手術(shù)是食管癌治療的重要方式，但對于不可手術(shù)的進展期食管癌患者，放化療是其標準的治療方式。然而目前的治療方式預(yù)后仍然欠佳。因此，有必要開發(fā)更有效的新藥融入該綜合治療模式中。靶向藥物聯(lián)合放療在頭頸部腫瘤治療中已被證實能使患者獲益。本綜述集中闡述了在食管癌治療中靶向藥物的安全性及有效性，同時指出靶向藥物與放射治療相結(jié)合顯示了良好的耐受性及令人滿意的近期療效，值得更深入的臨床試驗進一步研究。

關(guān)鍵詞：食管腫瘤；化放療；分子靶向治療

食管癌是全球常見的惡性腫瘤之一，尤其高發(fā)于包括中國在內(nèi)的東亞地區(qū)。在我國，食管癌發(fā)病率和死亡率分別占全部惡性腫瘤的第5位和第4位[1]。食管癌的首選治療方法為根治性手術(shù)治療，但食管癌早期無特殊臨床癥狀，加上我國普遍疾病篩查率較低，及時就診意識薄弱，在臨床確診時已有 80%～90% 為中晚期病例，失去根治性手術(shù)治療機會[2]，同步放化療成為食管癌的重要治療方式，在提高局部控制率的同時降低遠處轉(zhuǎn)移率，從而延長患者的生存期。但總體而言，同步放化療的治療模式，效果仍不令人滿意，且伴隨的毒副作用較大，如何增加抗腫瘤療效的同時降低毒副作用，提高患者預(yù)后及生存質(zhì)量，是目前亟需探索和解決的問題。

分子靶向藥物治療是利用腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、擴散、轉(zhuǎn)移等過程中起關(guān)鍵作用的蛋白分子作為攻擊的靶點，通過特異性結(jié)合受體、抑制腫瘤血管生成、干擾相關(guān)腫瘤信號傳導等方式，特異性地抑制腫瘤細胞的增值擴散，促進腫瘤細胞的凋亡，從而為腫瘤治療開辟了新的途徑。目前針對食管癌的靶向藥物研究較多的為以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的藥物，如西妥昔單抗，尼妥珠單抗和帕尼單抗及小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼、吉非替尼等。分子靶向藥物有選擇性高、療效強大、毒性較小等優(yōu)勢，理論上與放療結(jié)合具有優(yōu)勢互補作用，已受到越來越廣泛的重視，其中，抗EGRF藥物聯(lián)合放療在頭頸部鱗癌及乳腺癌治療中已被證實安全可行并改善患者預(yù)后[3-4]，但靶向藥物在食管癌的治療仍在探索過程中，下面筆者就目前食管癌放療聯(lián)合分子靶向治療的研究進展綜述如下。

1　術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合靶向治療

手術(shù)是食管癌重要的治療方式之一，但是據(jù)國外長時間隨訪研究結(jié)果，即使是I～II期食管癌患者，單獨術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達64%[5]，而大部分患者確診食管癌時已為晚期或失去手術(shù)機會，因此單純手術(shù)治療的局限性迫使研究者進一步探索如何通過術(shù)前新輔助治療的方法,把部分不可手術(shù)切除的食管癌轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，并且提高術(shù)后療效，而不增加手術(shù)風險。術(shù)前新輔助治療理論上有降低手術(shù)分期，提高手術(shù)切除率，消滅微小病灶，降低手術(shù)種植轉(zhuǎn)移等優(yōu)勢，目前術(shù)前新輔助放化療治療局部晚期食管癌的療效已經(jīng)得到相關(guān)研究證實[6]，但同時我們發(fā)現(xiàn)其遠期生存率仍不令人滿意，有待新的綜合治療模式給患者帶來新的希望。目前，新輔助放化療聯(lián)合分子靶向藥物治療食管癌的療效已有一些小樣本的II期臨床研究，初步評估了部分靶向藥物的介入對食管癌患者的臨床療效及毒副作用的影響。

Ruhstaller等[7]進行的前瞻性多中心IB/II期臨床研究納入局部晚期食管癌患者共28例(15例腺癌，13例鱗癌)，給予西妥昔單抗聯(lián)合順鉑+多西他賽方案化療，并同期給予50.4 Gy放療后，其中有25例患者接受手術(shù)治療(均為R0切除)， 30 d及12個月內(nèi)無治療相關(guān)的死亡，19例患者(68%)完全或接近pCR。為了進一步研究療效，目前正在進行Ⅲ期的臨床研究。DeVita等[8]進行的一項多中心Ⅱ期臨床研究納入局部晚期食管癌患者共41例(13例腺癌，28例鱗癌)，于手術(shù)前給予FOLFOX-4方案(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)誘導化療后，給予50.4 Gy放療，并同期給予西妥昔單抗治療，其中有30例患者接受手術(shù)治療，手術(shù)完全切除率達80%(24/30)，病理完全緩解率(pCR)為27%(8/30)，中位生存時間(OS)為17.3個月，3年生存率為42%，同時結(jié)果顯示，達到pCR患者的病理類型均為食管鱗癌，且鱗癌與腺癌患者3年生存率分別為57%和41%，但統(tǒng)計分析結(jié)果顯示二者生存時間之間的差異無統(tǒng)計學意義。Rodriguez等[9]進行的一項Ⅱ期臨床研究納入局部晚期食管癌患者共80例，該方案是患者術(shù)前予以化療聯(lián)合放療并同期口服吉非替尼，手術(shù)后再服用吉非替尼2年。同時與在該單位過去治療的93例未服用吉非替尼的食管癌患者進行了歷史對照，提示放化療聯(lián)合吉非替尼+手術(shù)治療組比單純放化療+手術(shù)組的3年生存率有提高的趨勢，為42%和28%(P=0.06)，但兩者的腫瘤局部控制率差異無統(tǒng)計學意義。

以上結(jié)果初步提示術(shù)前放化療聯(lián)合分子靶向藥物對于局部晚期食管癌是安全可行的，近期及遠期療效可觀，并且病理類型鱗癌者可能效果更佳。仍有部分試驗如Lee等[10]研究19例中晚期食管癌患者進行術(shù)前放化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，18例進行了手術(shù)，但術(shù)后pCR率欠佳，其中還有2例死亡。原因考慮與該試驗樣本量少，部分患者分期較晚(21 %患者為IVa期),腺癌(16例)與鱗癌(3例)比例差異大，化療方案(順鉑+伊立替康)毒副作用大等有關(guān)，有待進一步考證。

總體來說，據(jù)大量II期試驗證實術(shù)前放化療聯(lián)合分子靶向治療對局部晚期食管癌患者來說不失為一種較為安全而有效的治療方法，不僅提高手術(shù)切除率，增加病理完全緩解率，近期及遠期臨床療效尚可，同時不明顯增加圍手術(shù)期并發(fā)癥，但是我們?nèi)孕枰嗟腎II期前瞻性大樣本對照研究來支持這一觀點。

2　單純根治性放化療聯(lián)合靶向治療

單純根治性放化療主要適應(yīng)于腫瘤分期較晚，估計手術(shù)難以切除，不能耐受手術(shù)，或不愿接受手術(shù)的食管癌患者，尤其對于高齡患者這一特殊人群，術(shù)后并發(fā)癥多，組織修復(fù)功能差，術(shù)后1年、3年生存率不盡如人意[11],因此，同步放化療方案在食管癌治療中顯得尤為重要，但腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及放化療的毒性作用仍然是食管癌治療發(fā)展的瓶頸，分子靶向治療作為一種高效且副作用相對較小的治療方式，聯(lián)合放化療有望給食管癌的治療帶來新的希望。

尼妥珠單抗是針對EGFR靶點的代表藥物之一，Ramos-Suzarte等[12]進行了一項多中心的II期臨床試驗，63例不能手術(shù)的中晚期食管癌患者被隨機分為兩組，即單純放化療組(30例)及放化療+尼妥珠單抗組(33例)，結(jié)果顯示在毒性作用方面，使用尼妥珠單抗患者僅出現(xiàn)I～II級毒性反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)及皮疹，兩組對比，尼妥珠單抗并沒有增加放化療的毒性作用；于療效方面，尼妥珠單抗組及單純放化療組的有效率(PR+CR)分別47.8%及15.4%，兩者疾病控制率(DCR),(CR+PR+SD)分別為60.9%及26.9%；宋軼鵬等[13]進行了類似的研究，全部以食管鱗癌為研究對象，結(jié)果顯示同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗和不聯(lián)合組有效率分別85.7%和71.4%，對比Ramos-Suzarte等[12]的研究，該試驗數(shù)據(jù)中有效率明顯提高，可能與國內(nèi)此項研究的樣本量較小，病理均為鱗癌等多種因素有關(guān)，但是兩項研究均顯示了尼妥珠單抗的介入能在食管癌同步放化療基礎(chǔ)上進一步提高近期療效，且毒性反應(yīng)均可耐受，但筆者尚未查閱到其對遠期療效的評估。

關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療，也有部分研究報道其令人滿意的臨床療效，Chen等[14]進行了一項中晚期食管癌的同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗的研究，納入的病例全部為食管鱗癌，同時患者全部進行了EGFR基因檢測。對29例患者進行評估，69%的患者達到了完全緩解率(CR)，1年和2年的無進展生存率(PFS)分別為85.5 %和75.1%，EGFR表達陽性的患者達到CR的比率(75.0%)明顯高于EGFR檢測為陰性的患者達CR的比率(61.5%)，同時研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)西妥昔單抗相關(guān)性皮疹(≥2級)的患者，其CR和PFS均高于沒有出現(xiàn)皮疹或出現(xiàn)輕微皮疹的患者。Meng等[15]進行了一項前瞻性、多中心的II期臨床試驗，該研究評估了西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療的遠期療效同樣令人欣慰，值得進一步推廣。

關(guān)于厄洛替尼聯(lián)合同步放化療對于食管癌的應(yīng)用，Li等[16]等進行了一項II期臨床試驗，結(jié)果顯示該聯(lián)合療法近期療效可觀，但毒性反應(yīng)仍需提高關(guān)注。

與以上研究結(jié)果相反，Thomas Crosby等[17]進行了一項多中心、前瞻性、非盲隨機對照的II/III期臨床研究，納入258例非手術(shù)、無遠處轉(zhuǎn)移的I-III期食管癌患者，隨機分為單純放化療組和放化療聯(lián)合西妥昔單抗組，各129例，結(jié)果顯示：聯(lián)合西妥昔單抗組與單純放化療組中位總生存期分別是22.2個月及25.4個月，而且聯(lián)合西妥昔單抗組與單純放化療組出現(xiàn)的III/IV級非血液學毒性反應(yīng)的人數(shù)分別為102例(79%)及81例(63%)。故不推薦食管癌患者于標準放化療方案中加入西妥昔單抗治療。該研究的初步結(jié)果顯示了西妥昔單抗的介入并沒有提高患者療效，同時加重了毒性反應(yīng)，沒有達到預(yù)期效果，使得該項研究沒有進一步完成III期試驗。討論導致該試驗結(jié)果不盡如人意可能的原因，一方面考慮與研究對象中有部分患者實際上并沒有完成標準的放療療程有關(guān)，聯(lián)合西妥昔單抗組未行任何放射治療的人數(shù)(25例)是單純放化療組(10例)的2倍以上。此外，不排除西妥昔單抗的介入可能干擾了該試驗同步放化療的治療效果，曾有研究顯示西妥昔單抗會降低結(jié)直腸癌同步放化療治療療效[18]，這可能與西妥昔單抗的促炎作用、抗腫瘤增值效應(yīng)有關(guān)，等等諸多原因值得我們繼續(xù)反思和探索。

根據(jù)以上多項臨床研究數(shù)據(jù)，分子靶向藥物聯(lián)合同步放化療綜合治療食管癌患者，臨床療效方面仍有爭議，而且其毒性反應(yīng)的增加仍需要高度重視，我們期待有更多的前瞻性的隨機對照試驗進一步的觀察和分析。

3　單純放療聯(lián)合分子靶向治療

對于不能手術(shù)的局部晚期食管癌患者，同步放化療是其標準的治療模式，但仍有部分患者，因就診時食管癌分期晚，營養(yǎng)差，免疫力低下，或者年齡大，一般情況弱，既往有肝腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，鑒于化療對全身毒副作用大，不能耐受化療，僅能予以局部放射治療，但單純放療局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率較高，總體效果不盡如人意。分子靶向藥物對患者一般情況要求較低，治療選擇性高，相對毒性小，理論上能有效彌補單純放療的不足。

師穎瑞等[19]進行了一項對照臨床試驗，納入64例初治的、不能耐受同步放化療的食管鱗癌患者，隨機分為單純放療組和放療聯(lián)合尼妥珠單抗組，各32例，放療方法均采用后程加速超分割調(diào)強放療，結(jié)果顯示兩組在早期并發(fā)癥如放射性食管炎、骨髓抑制等以及遠期并發(fā)癥如食管狹窄、肺纖維化等方面差異均無統(tǒng)計學意義。聯(lián)合尼妥珠單抗組有1例出現(xiàn)過敏性休克后放棄治療。在臨床療效方面，聯(lián)合尼妥珠單抗組的總有效率(CR+PR)50.0%明顯高于單純放療組78.1%， 1、2、3年的無瘤生存率及總生存率也均高于單純放療組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義。同樣關(guān)于尼妥珠單抗得研究，陳志明[20]對此進行了一項前瞻性研究，納入29例年老體弱不適宜手術(shù)及同步放化療的局部晚期食管鱗癌患者，予以同步加量調(diào)強放療及尼妥珠單抗的治療，結(jié)果示，有效率(CR48.3%+PR44.8%)為93.1%，僅1例發(fā)生與尼妥珠單抗相關(guān)的毒副反應(yīng)為輕微皮疹，余均為I/II度局部放射性損傷。JH Guo等[21]進行了一項回顧性臨床試驗，對16例老年食管鱗癌初治的患者(年齡>70歲)，均予以尼妥珠單抗聯(lián)合放射治療，結(jié)果所有患者均完成了治療療程，并于結(jié)束1～2個月后，總有效率(CR+PR)達68.8%，并且未出現(xiàn)3～4級毒性反應(yīng)。上述研究均證實尼妥珠單抗聯(lián)合放療可能比單純放療更有益，且對于不能耐受化療的老年患者來說，毒副作用可以耐受但需注意過敏反應(yīng)。

除了尼妥珠單抗與放療的聯(lián)合，厄洛替尼聯(lián)合放療的臨床療效同樣振奮人心。Zhai等[22],張薛榜等[23]進行了相關(guān)的II期臨床研究，兩者遠期療效相近，顯示厄洛替尼聯(lián)合放療的治療方案對老年人或者有基礎(chǔ)疾病不能耐受同步放化療患者，具有較好的適宜性。張軍等[24]進行了類似的臨床研究，結(jié)果顯示放療聯(lián)合厄洛替尼治療食管鱗癌療效高于腺癌。與之研究結(jié)果相反，Renuka Iyer等[25]進行的厄洛替尼聯(lián)合放療的結(jié)果則顯示該方案療效欠佳，中位生存期僅7.3個月，可能與該試驗對象幾乎均為腺癌且患者腫瘤分期較晚有關(guān)。

總體來說，單純放療聯(lián)合靶向治療的全身毒副作用較小，療效滿意，對于不能耐受同步化療的晚期食管癌患者不失是一種較好的選擇。我們期待有大樣本的臨床試驗進一步研究。

4　小結(jié)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，預(yù)后差，目前主要以手術(shù)和放療為主，化療為輔的治療方式，但該綜合治療模式仍不能顯著改善患者的遠期預(yù)后。隨著近些年分子靶向治療的發(fā)展，以及其在頭頸部及結(jié)直腸腫瘤聯(lián)合放療的療效的肯定，靶向藥物在食管癌治療上也受到越來多關(guān)注，就目前II期的小樣本研究結(jié)果來看，分子靶向治療在食管癌的術(shù)前新輔助及同步放化療或聯(lián)合單純放療等多方面均有較好的前景，值得III期試驗進一步評估和證實。

但在諸多臨床研究中，我們?nèi)源嬖诤芏嘁蓡柤八伎迹绨邢蛩幬锛巴诨煼桨傅倪x擇，放療的最優(yōu)計劃，鱗癌與腺癌治療療效的異同， 能否納入EGFR表達的檢測來評估療效及預(yù)后，以更好實現(xiàn)個體化治療等等，我們期待更多的大樣本的前瞻性隨機對照研究不斷探索靶向治療聯(lián)合放療在食管癌中的應(yīng)用，造福腫瘤患者。

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通信作者：楊林,女,教授,碩士生導師,研究方向：食管癌等腫瘤放射治療，E-mail:yanglin_ah@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.001

(收稿日期：2016-03-21，修回日期：2016-05-09)

Research progress of radiotherapy combined targeted drug in treatment of esophageal cancer

YIN Ying,YANG Lin

(DepartmentofRadiotherapy，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022，China)

Abstract:In China,esophageal cancer is the fourth most common cause of cancer death,which has a serious threat to human health.Surgery is the cornerstone in treatment for esophageal cancer,and chemoradiotherapy is the standard treatment for patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma who are unsuitable for surgery.However,prognosis for these patients remains poor.Thus,there is a necessity to integrate more effective novel drugs into the multimodal treatment.A benefit of targeted therapy has been shown in head and neck cancer in combination with radiotherapy.This review focuses on the safety and efficacy of targeted drug in the treatment of esophageal cancer,and points out that targeted drug combined with radiation therapy displays a good tolerance and a satisfactory short-term effect.Further clinical trial of targeted drug plus radiation for patients with esophageal cancer needs to be carried out.

Key words:Esophageal Neoplasms；Chemoradiotherapy；Molecular Targeted Therapy