王濟東　王俊杰

北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤放療科，北京　102206

中心型早期非小細胞肺癌立體定向放射治療研究進展

王濟東王俊杰#

北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤放療科，北京102206

近年來，體部立體定向放射治療（SBRT）在早期非小細胞肺癌（NSCLC）中的作用和地位獲得了重大提升，現(xiàn)已成為因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)的周圍型Ⅰ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。然而，SBRT在中心型早期肺癌中的應(yīng)用一直受到質(zhì)疑，經(jīng)過大量臨床研究，對中心型肺癌的定義、安全性、劑量分割模式、正常組織的劑量限制以及禁忌證均有了新的認(rèn)識，并對處方劑量、治療計劃不斷優(yōu)化，對其誘導(dǎo)的自體免疫效應(yīng)進行了探討。通過選擇合適的患者，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，SBRT在中心型早期非小細胞肺癌中的應(yīng)用也必將會有廣闊前景。

立體定向放射治療；早期非小細胞肺癌；中心型；周圍型；立體定向消融放射治療

體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），也稱為立體定向消融放射治療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），或稱作立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS），最早起源于頭部治療，是與頭部SRS相對應(yīng)的放射治療方式，是給予靶區(qū)聚焦式、消融性劑量治療，而周圍正常組織最小劑量的現(xiàn)代放射治療技術(shù)。近年來，SBRT在早期非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的作用日益受到重視，包括我國在內(nèi)許多國家的放療機構(gòu)進行了大量臨床研究，取得了局部控制率超過90％，總生存率及疾病特異性生存率優(yōu)于傳統(tǒng)放射治療，與肺葉切除術(shù)相似的臨床結(jié)果［1-3］。研究顯示［4］，對于可手術(shù)的Ⅰ期NSCLC，SBRT不良反應(yīng)小，3年總生存率高（SBRT 3年總生存率95％，手術(shù)79％），比手術(shù)切除具優(yōu)勢，可能成為繼手術(shù)后另一種可選擇的治療方式。盡管SBRT已成為因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)的周圍型Ⅰ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，然而，SBRT在治療中心型早期NSCLC時，由于有潛在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，因此其應(yīng)用存在較大爭議［5-9］。本文就SBRT治療中心型早期NSCLC的最新進展作一綜述。

1　中心型肺癌的定義

不同研究機構(gòu)對中心型肺癌的定義不同，在已發(fā)表的文獻中，主要對其有三種不同的定義：第一種是把腫瘤位于近端支氣管樹各個方向上2 cm以內(nèi)范圍均被認(rèn)為是中心型，包括隆突、左右主支氣管和二級分支支氣管樹［6］。第二種是把腫瘤位于縱隔的任何重要結(jié)構(gòu)各個方向上2 cm以內(nèi)統(tǒng)稱中心型，包括支氣管樹、食管、心臟、臂叢神經(jīng)、大血管、脊髓、膈神經(jīng)及喉返神經(jīng)［10］。第三種是把腫瘤位于近端支氣管樹各個方向上2 cm內(nèi)，以及緊鄰縱隔胸膜或心包胸膜的腫瘤，只要是臨床靶體積（planning target volume，PTV）達到縱隔胸膜均被認(rèn)為是中心型［11］。中心型肺癌定義的不同，導(dǎo)致SBRT的臨床結(jié)果及不良反應(yīng)存在差異，其適應(yīng)證也存在差異，隨著對SBRT治療肺癌的不斷深入，治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)不僅涉及肺，還包括食管、心臟和神經(jīng)等，因此，中心型肺癌SBRT的研究大多采用第二種定義。

2　中心型肺癌SBRT劑量分割模式

對于高劑量放射治療，近端支氣管樹長期以來一直被認(rèn)為是禁區(qū)（no fly zone，NFZ），因為早期研究中對中心型肺癌行SBRT時發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。Timmerman等［6］報道采用60～66Gy 3次分割方式治療早期NSCLC，結(jié)果顯示中心型肺癌肺毒性反應(yīng)發(fā)生率是周圍型肺癌的11倍。進一步總結(jié)4年研究結(jié)果表明［5］，中心型肺癌的肺毒性反應(yīng)平均發(fā)生率是27.3％，而周圍型肺癌的平均發(fā)生率是10.4％。這些研究結(jié)果顯示，60～66Gy 3次劑量分割模式并不適用于中心型肺癌SBRT。隨后許多機構(gòu)對中心型肺癌SBRT進一步研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果降低分割劑量，增加分割次數(shù)，可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。美國MD安德森腫瘤中心報道了27例中心型肺癌［10］，采用40～50Gy 4次分割治療方式，結(jié)果全組患者均無致命性的不良反應(yīng)，采用50Gy劑量組2年局部控制率為100％，而采用40Gy劑量組局部控制率只有57％。盡管低劑量降低了不良反應(yīng)，但40Gy劑量組因局部控制率低而不再被采用。另一項研究報道了100例中心型肺癌SBRT的臨床結(jié)果［12］，采用50Gy 4次分割的治療方式，2年局部控制率為96％，局部控制率及不良反應(yīng)發(fā)生率均與周圍型肺癌結(jié)果相似。其他研究中心也報道了相似的結(jié)果，Haasbeek等［13］報道63例中心型肺癌采用60Gy 8次分割模式，結(jié)果3年局部控制率是93％，且無4～5級不良反應(yīng)發(fā)生。William醫(yī)院比較了125例患者采用48～60Gy 4～5次分割模式，結(jié)果中心型肺癌與周圍型肺癌總生存率及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異［11］。這些研究結(jié)果均表明，中心型肺癌不是不適用SBRT，而是要選擇合適的劑量分割模式。劑量過高，會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，劑量過低則會降低局部控制率，因此對中心型肺癌而言，選擇合適的劑量分割模式至關(guān)重要。

基于目前的研究，中心型肺癌的劑量分割多采用45～50Gy 4次分割，50～60Gy 5次分割，60Gy 8次分割以及70Gy 10次分割模式。對于中心型肺癌采用的治療效果最佳劑量分割模式，目前尚無定論。臨床研究表明主要根據(jù)腫瘤的具體位置、腫瘤大小以及與重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系，既要遵循靶區(qū)生物有效劑量（biologic effective dose，BED）≥100Gy，又要考慮重要組織結(jié)構(gòu)的劑量限制，以平衡二者的關(guān)系，在保證不發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的前提下，制定出最佳治療方案。

3　中心型肺癌SBRT如何選擇合適的BED

BED是由線性二次方程BED=nd［1+d/（α/β）］計算得到的，肺癌SBRT中，α/β為10，并遵循以提高單次劑量提高療效的“量-效”原則，臨床研究表明，若達到局部控制率＞90％，不論是周圍型還是中心型肺癌，BED≥100Gy是必要條件。中心型肺癌SBRT模式受到質(zhì)疑的主要原因是有潛在的、嚴(yán)重的甚至致命性的不良反應(yīng)。從正常組織損傷方面考慮，降低單次劑量，增加治療次數(shù)，會降低正常組織損傷的發(fā)生概率，而當(dāng)BED＜100Gy時，如40Gy 4次分割，BED為80Gy，局部控制率也會相應(yīng)下降；BED過高，如60Gy 3次分割，BED為180Gy，則會增加不良反應(yīng)風(fēng)險，甚至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。從目前中心型肺癌的臨床研究得知，中心型肺癌SBRT的BED在100～132Gy較為合適，BED過高不良反應(yīng)加重，BED過低則會影響療效。因此，對于如何選擇合適的BED仍是今后臨床研究中的熱點。

4　中心型肺癌SBRT正常組織劑量限制

由于劑量分割模式改變，SBRT治療早期NSCLC正常組織與常規(guī)放療腫瘤周圍正常組織的限制劑量不同，在制定正常組織劑量限制時，可參考近距離放療、術(shù)中放療以及采用LQ模型對正常組織的劑量進行換算、評估和指導(dǎo)，但SBRT的放療效應(yīng)不能完全依賴于數(shù)學(xué)公式計算，目前主要根據(jù)臨床研究隨訪、總結(jié)經(jīng)驗分析得到。

正常組織的劑量限制，取決于劑量分割模式的不同，中心型肺癌SBRT主要分割模式有50Gy 4次、70Gy 10次和50～60Gy 5次，MD安德森采用50Gy 4次分割模式治療100例中心型肺癌，對正常組織進行限制，包括支氣管樹、臂叢神經(jīng)、大血管、食管、脊髓等，與其他分割方式相比，正常組織的劑量限制更嚴(yán)格，同時還增加了胸壁和心臟的劑量限制，結(jié)果發(fā)生放射性肺炎、胸壁疼痛等不良反應(yīng)與周圍型肺癌SBRT的發(fā)生率并無差異，而且未出現(xiàn)4～5級嚴(yán)重不良反應(yīng)。在制定放療計劃時，如果正常組織劑量限制不能滿足要求，即采用70Gy 10次分割模式，同樣可得到相似的局部控制率，不良反應(yīng)也可以接受［14］。當(dāng)腫瘤侵及肺門或侵犯到支氣管樹、縱隔重要結(jié)構(gòu)時，即使BED降低到100Gy以下，也可能導(dǎo)致致命性的不良反應(yīng)發(fā)生，因此，對于這類中心型肺癌患者，可能并不適用于SBRT。美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG0813）已開展劑量提升實驗，采用的是50～60Gy 5次劑量分割模式，并以此來確定危及器官的耐受劑量，這將會對中心型肺癌SBRT提供更多的經(jīng)驗和指導(dǎo)，試驗結(jié)果令人拭目以待。

5　處方劑量和治療計劃的優(yōu)化

腫瘤局部控制率依賴于PTV接受的照射劑量，臨床實踐表明當(dāng)PTV接受的BED≥100Gy時，才能得到滿意的局部控制率。然而，即使處方劑量相同，PTV接受的照射劑量也有很大差別，如用60％的等劑量曲線作為處方劑量包繞PTV，與用100％的等劑量曲線包繞PTV，PTV所接受的平均劑量也會相差30％～50％。另外，不同的計劃系統(tǒng)，劑量計算也存在差異，如用筆形束和蒙特卡洛計算的劑量就相差15％以上［15］。因此，要確保治療效果，必須使PTV接受足夠的劑量覆蓋以及使用適當(dāng)?shù)挠嬎惴椒ā?/p>

中心型肺癌采用SBRT時，常常要平衡腫瘤的控制與正常組織損傷間的關(guān)系，因此在優(yōu)化治療方案時，要求高劑量區(qū)集中在腫瘤靶體積（gross target volume，GTV）上，而使PTV外劑量陡降。采用三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT），調(diào)強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），包括容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強（volumetric modulated arc therapy，VMAT）治療制定SBRT計劃時，應(yīng)該采用6～12個共面或非共面射束，1～3個弧形調(diào)強（ARC）優(yōu)化治療方案，PTV處方劑量用60％～90％的劑量曲線包繞，并盡量避免PTV內(nèi)劑量的均勻分布，定位時應(yīng)采用4維CT（four-dimensional computed tomography，4DCT）定位技術(shù)來確定內(nèi)靶區(qū)或采用呼吸門控技術(shù)以縮小照射范圍。中心型肺癌SBRT完美的治療計劃，應(yīng)該是能夠滿足正常組織限制劑量，并且PTV的劑量不需要躲避正常組織而降低，在保證PTV劑量的同時，降低正常組織的照射劑量，進一步降低晚期不良反應(yīng)發(fā)生率，同時在治療過程中，要用在線CT或CBCT來調(diào)整靶體積的覆蓋和對正常組織的保護。

6　中心型早期肺癌SBRT相關(guān)臨床報道

周圍型早期NSCLC的SBRT劑量分割模式用于中心型肺癌可能并不適合，這在早期的臨床實踐中已有證實，許多研究者通過改變劑量分割模式，嚴(yán)格選擇患者，對中心型肺癌SBRT進一步探索研究，如采用48～50Gy 4～5次、60Gy 8次以及70Gy 10次的分割模式治療中心型肺癌均獲得了與周圍型肺癌療效相似的結(jié)果，并具有很好的安全性和耐受性［11-14］。

Park等［16］最近報道了采用SBRT治療251例NSCLC患者的臨床結(jié)果，其中111例為中心型，140例為周圍型肺癌，中位隨訪時間31.2個月，這組患者中，中心型肺癌腫瘤較大，平均直徑為2.5 cm，周圍型平均直徑為1.9 cm，兩組腫瘤大小比較P＜0.001；BED中心型平均120.2Gy，周圍型平均143.5Gy，兩組劑量比較P＜0.001。多因素分析顯示，其2年總生存率（中心型71.6％、周圍型71.0％）、2年局部控制率（中心型87.1％、周圍型88.6％）及≥3級不良反應(yīng)（中心型4.5％、周圍型12.9％）與腫瘤的位置無關(guān)。因此得出結(jié)論，中心型肺癌采用比周圍型肺癌較低的BED，局部控制率、總生存率及不良反應(yīng)與周圍型肺癌無明顯差異。

Mangona等［11］采用48～60Gy 4～5次的分割模式治療早期NSCLC，并選擇79例中心型及79例周圍型肺癌進行配對分析，中位隨訪時間為17個月，在2年累積2級以上不良反應(yīng)發(fā)生率方面，中心型與周圍型肺癌比較無統(tǒng)計學(xué)差異，且肺功能下降發(fā)生率二者也無明顯差異。因此，選擇合適的劑量分割模式及BED對早期NSCLC行SBRT治療，中心型和周圍型肺癌有相似的療效和安全性。

以上研究結(jié)果表明，只要采取適當(dāng)?shù)膭┝浚缙贜SCLC的SBRT，中心型與周圍型肺癌同樣可獲得滿意的局部控制率及總生存率，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可以接受。

7　SBRT誘導(dǎo)的自體免疫效應(yīng)

肺癌SBRT治療后局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為5％～10％，遠處轉(zhuǎn)移率為10％～20％［17］，中心型肺癌的局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的概率均高于周圍型。有報道認(rèn)為［18］，對于中心型肺癌采用SBRT，肺門淋巴結(jié)受照射劑量要＞20Gy，對肺門淋巴結(jié)復(fù)發(fā)可能起到抑制作用，因此，至今未有研究支持對中心型肺癌進行肺門淋巴結(jié)預(yù)防照射。作為高劑量放射治療的一種方式，已經(jīng)觀察到，肺癌經(jīng)SBRT治療后，照射野外的腫瘤發(fā)生縮小，這種現(xiàn)象稱為放射的遠地伴隨效應(yīng)（abscopal effect）［19］。腫瘤接受SBRT后，局部凝固壞死，釋放含有可能產(chǎn)生免疫性微粒的細胞碎片，其細胞碎片可以激發(fā)自身免疫應(yīng)答，類似于原位疫苗產(chǎn)生自身免疫治療。這些遠地效應(yīng)主要機制可能是SBRT誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，進一步激發(fā)自身免疫功能清除殘留病灶，并能減少局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。通過對肺癌SBRT治療后免疫效應(yīng)及聯(lián)合免疫治療的進一步研究，當(dāng)部分中心型肺癌SBRT的BED＜100Gy時，局部控制率達到95％以上也成為可能，這將會進一步降低中心型肺癌SBRT的不良反應(yīng)發(fā)生率，并有可能擴大其適應(yīng)證范圍。

8　小結(jié)

早期中心型NSCLC的SBRT治療是雙刃劍，消融放射劑量對腫瘤是致死性的，對正常組織也是致命性的，因此選擇合適的劑量分割模式，適當(dāng)降低靶區(qū)BED，平衡靶區(qū)劑量與正常組織的劑量限制，最大限度地降低不良反應(yīng)發(fā)生率尤為重要。遠處轉(zhuǎn)移是SBRT治療失敗的主要模式，隨著對自身免疫效應(yīng)的逐步認(rèn)識和篩選以及SBRT聯(lián)合免疫治療的不斷探索，這對某些中心型肺癌的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移將起到一定作用。SBRT對中心型肺癌并非“禁飛區(qū)”，而是“飛行識別區(qū)”，關(guān)鍵是要準(zhǔn)確掌握每一個重要組織結(jié)構(gòu)的劑量限制，把握好適應(yīng)證。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.07

2015-07-13）

（corresponding author），郵箱：junjiewang_edu@sina.cn