白帆　劉小龍　易俊　陳龍邦　綜述　宋海珠#　審校

第二軍醫(yī)大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2心胸外科，南京　210002

Hippo通路與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究進(jìn)展△

白帆1劉小龍2易俊2陳龍邦1綜述宋海珠1#審校

第二軍醫(yī)大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2心胸外科，南京210002

侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，是腫瘤進(jìn)展過程中的重要事件。Hippo通路是一類抑癌通路，其表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)，而Hippo通路的異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，研究Hippo通路與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性可為惡性腫瘤的治療、預(yù)后評估等提供參考，有助于在腫瘤防治中發(fā)現(xiàn)新的途徑與思考。

Hippo通路；惡性腫瘤；侵襲轉(zhuǎn)移

隨著我國人口結(jié)構(gòu)老齡化的進(jìn)展，全國惡性腫瘤的發(fā)病率也逐年上升。根據(jù)全國腫瘤中心發(fā)布的《2012年中國腫瘤登記年報(bào)》數(shù)據(jù)顯示，全國每年新增的腫瘤病例數(shù)約為312萬，即平均每分鐘就有6例被診斷為惡性腫瘤。侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征，也是腫瘤患者死亡的主要原因?，F(xiàn)代研究普遍認(rèn)為，侵襲轉(zhuǎn)移是一個多步驟的過程，包括細(xì)胞從原發(fā)病灶脫離前所發(fā)生的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使其遷移能力增強(qiáng)，進(jìn)而脫離原發(fā)灶而向周圍正常組織浸潤，通過各種方式對周圍正常組織的結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞而進(jìn)入正常細(xì)胞之間并繼續(xù)增殖，此即完成了腫瘤細(xì)胞的侵襲過程，該過程是腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而當(dāng)腫瘤細(xì)胞在突破原發(fā)部位后，經(jīng)過多種途徑（如血管、淋巴管或其他方式）在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)遠(yuǎn)處組織中繼續(xù)增殖并形成新生病灶，即為腫瘤的轉(zhuǎn)移過程［1］。Hippo通路是一類抑癌通路，有研究證實(shí)，當(dāng)Hippo通路失效時，腫瘤細(xì)胞可通過EMT促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移［2-3］。該通路可能成為研究腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要著手點(diǎn)。

1　Hippo通路簡介

1.1Hippo通路的發(fā)現(xiàn)

正常的人體細(xì)胞自身具有分裂增殖的功能，同時也受到一系列機(jī)制的調(diào)控，以達(dá)到增殖與凋亡之間的平衡。Justice等［4］于1995年發(fā)表了在果蠅中Warts基因的研究發(fā)現(xiàn)，該基因在對器官生長大小與形狀的調(diào)控中起重要的作用（Warts所在通路在哺乳動物中為Hippo通路），自此人們開始了對Hippo通路的研究。

1.2Hippo通路的功能與調(diào)控機(jī)制

Hippo通路在進(jìn)化中高度保守，經(jīng)典Hippo通路在哺乳動物中的主要構(gòu)成元件包括Mst1/2、Lats1/2、YAP/TAZ等，該通路可通過一系列酶激鏈反應(yīng)發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞生長和抑制腫瘤發(fā)生的作用，在促進(jìn)細(xì)胞損傷修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮重要作用，若該通路受阻則會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［5］。

當(dāng)細(xì)胞生長達(dá)到一定密度時，在細(xì)胞接觸性抑制、細(xì)胞與基膜應(yīng)力作用下，Hippo信號通路被激活，啟動下游一系列因子而引起激酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，最終作用于其效應(yīng)因子YAP/TAZ，抑制后者的轉(zhuǎn)錄共激活作用。

Hippo通路被激活后，Mst作為此激酶鏈的關(guān)鍵因素首先被激活，引起下游基因Lats1/2的磷酸化。Lats1/2作為TAZ/YAP的上游基因，通過識別HXRXXS模序磷酸化TAZ/YAP而改變其在細(xì)胞中的分布狀態(tài)，抑制TAZ/YAP的轉(zhuǎn)錄激活功能。Lats1、Lats2在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，可分別通過阻滯細(xì)胞有絲分裂期的G2/M期和G1/S期，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。

Lats1/2磷酸化后，繼續(xù)作用于其效應(yīng)蛋白YAP及其同源物TAZ（亦稱WWTR1）。YAP與TAZ在序列上高度同源，表面等離子共振（surface plasmon resonance，SPR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)二者對TEAD蛋白具有相似的結(jié)合位點(diǎn)，然而，由于其在α螺旋和Ω環(huán)存在差異，提示YAP與TAZ盡管都與TEAD作用促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，但在功能上可能無法完全互相替代［6］。被介導(dǎo)磷酸化后，YAP/TAZ與14-3-3蛋白結(jié)合而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，隨即被相應(yīng)的蛋白酶降解［7］，最終，Hippo通路的激活起到了抑制細(xì)胞增殖的作用，使機(jī)體正常細(xì)胞動態(tài)控制在一定范圍內(nèi)。

反之，當(dāng)Hippo通路未被激活或受阻時，其效應(yīng)分子YAP/TAZ在低磷酸狀態(tài)下，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，通過與TEA域家族轉(zhuǎn)錄因子（TEA domain family members，TEAD）結(jié)合，增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其EMT，使細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增加［3，8］。

2　Hippo通路與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

2.1TAZ/YAP與惡性腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性

近年來，TAZ/YAP的致癌作用在多種腫瘤疾病中被發(fā)現(xiàn)，Hippo通路在多種腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用也已經(jīng)得到證實(shí)。當(dāng)Hippo通路信號傳遞受阻時，TAZ/YAP作為其效應(yīng)因子失去該通路的抑制而呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，并與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)［9-14］。

當(dāng)TAZ/YAP發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄激活功能時，其促進(jìn)EMT的作用［2-3］在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用。EMT使腫瘤細(xì)胞失去上皮特性而轉(zhuǎn)化為間質(zhì)特性，遷移能力得到增強(qiáng)。Xiao等［15］在對肝細(xì)胞癌患者切除的腫瘤組織的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TAZ在腫瘤組織中的表達(dá)較正常肝組織高，并且TAZ的高表達(dá)預(yù)示患者更短的生存期。在肝癌細(xì)胞中敲除TAZ基因后，腫瘤細(xì)胞增殖能力、遷移能力和侵襲能力受到抑制，其EMT進(jìn)程被阻斷，蛋白檢測發(fā)現(xiàn)，敲除TAZ基因的腫瘤，其轉(zhuǎn)錄因子OCT4、SOX2 和Nanog的表達(dá)下降，金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-9的表達(dá)下降，而E-cadherin表達(dá)上調(diào)，N-cadherin、Snail的表達(dá)下調(diào)。E-cadherin在維持組織完整性、抑制細(xì)胞遷移能力方面發(fā)揮重要的作用，而MMP-9降解ECM的作用可為腫瘤向遠(yuǎn)處遷移清除障礙，N-cadherin、Snail蛋白在細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)程中具有促進(jìn)作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示TAZ可促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖，并通過EMT途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

此外，在非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TAZ可誘導(dǎo)Cyclin A和結(jié)締組織生長因子（CTFG）的表達(dá)［16］，而后兩者亦在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。

為進(jìn)一步證實(shí)TAZ/YAP在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用，Azzolin等［17］研究發(fā)現(xiàn)YAP/TAZ也可能通過參與Wnt信號通路的活動，促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，YAP/TAZ與β-catenin降解復(fù)合物中Axin 1存在相互作用，提示前者可通過Axin 1與β-catenin降解復(fù)合物結(jié)合，此時YAP/TAZ滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其活性為抑制狀態(tài)。而當(dāng)Wnt信號通路活化時，YAP/TAZ從降解復(fù)合物上分離轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核內(nèi)積累，啟動Wnt/YAP/TAZ依賴的相應(yīng)分子效應(yīng)［17］。

Zhao等［18］還發(fā)現(xiàn)Hippo通路與失巢性凋亡存在密切關(guān)系，當(dāng)非致瘤上皮細(xì)胞株MCF10A細(xì)胞脫離基質(zhì)后，在10 min內(nèi)即出現(xiàn)YAP的磷酸化，其分布轉(zhuǎn)位于胞質(zhì)，而當(dāng)MCF10A細(xì)胞重新黏附后，YAP出現(xiàn)去磷酸化，并且向胞核積聚。而通過拉春庫林B（可松弛細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白）作用于細(xì)胞骨架蛋白后，YAP在黏附狀態(tài)下出現(xiàn)磷酸化。在Hela細(xì)胞中抑制Lats1/2的表達(dá)后，無論細(xì)胞在脫離基質(zhì)或經(jīng)拉春庫林B處理后，均出現(xiàn)YAP磷酸化的下降，而敲除YAP和TAZ后，細(xì)胞可恢復(fù)失巢凋亡。提示Hippo通路可能參與細(xì)胞的失巢凋亡，細(xì)胞黏附與骨架蛋白通過Lats1/2調(diào)節(jié)YAP/TAZ的活性而發(fā)揮作用，當(dāng)YAP/TAZ功能失調(diào)時，腫瘤細(xì)胞可通過失巢凋亡抵抗增加其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會。

2.2Lats1/2對腫瘤的抑制作用

Lats1與Lats2屬Lats抑癌家族成員，主要通過停滯周期在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮作用。

Lats1被磷酸化后，可在有絲分裂早期通過與CDC2結(jié)合而阻斷后者與組蛋白H1、cyclin A及cyclin B結(jié)合的作用，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，從而阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)行［19-21］。此外，Lats1還可對人單絲氨酸蛋白激酶1（LIMK1）發(fā)揮抑制作用［22］，而后者在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［23］。

Lats2以細(xì)胞有絲分裂中增加的中心體為靶點(diǎn)，通過使四倍體細(xì)胞分裂周期停滯或誘導(dǎo)其凋亡，從而使細(xì)胞停滯在G1期［24］。四倍體細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性，極易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而當(dāng)Lats2活性受阻時，細(xì)胞四倍體的形成則不受抑制。

在Hela細(xì)胞中［25］，采用siRNA技術(shù)抑制Lats1 與Lats2在細(xì)胞中的表達(dá)以及用紫杉醇進(jìn)行處理后，通過細(xì)胞計(jì)數(shù)及劃痕愈合實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在Lats1/2受抑制時，其增殖能力與遷移能力較對照組增強(qiáng)，并表現(xiàn)出對紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡呈抵抗?fàn)顟B(tài)，該研究提示Lats1/2在抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移能力，并在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。

2.3Hippo通路與其他信號通路的關(guān)系

2.3.1Lats1/2對其他信號通路的影響Lats1/2作為Hippo通路的重要組成蛋白，除了對Hippo通路下游基因作用外，還可通過多種機(jī)制抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Lats1/2可調(diào)節(jié)多個腫瘤通路相關(guān)基因的表達(dá)［25］，在抑制Lats1/2活性后，經(jīng)微陣列檢測基因表達(dá)差異提示，除Hippo通路外，多條關(guān)鍵通路（p53、Ras-ERK、Wnt）相關(guān)基因的表達(dá)出現(xiàn)較明顯的變化，提示Lats1/2可能通過多種途徑發(fā)揮其抑癌作用。

2.3.2Lats2-p53正反饋環(huán)路p53在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，而mdm2可通過E3泛素連接酶與p53相互結(jié)合形成復(fù)合物，抑制后者的活性。Aylon等［26］通過免疫共沉淀反應(yīng)及免疫熒光技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，Lats2可通過與E3泛素連接酶結(jié)合而抑制mdm2對p53的減效作用，并能增強(qiáng)p53的穩(wěn)定性，對mRNA的檢測分析提示，p53可促進(jìn)Lats2的表達(dá)。該實(shí)驗(yàn)表明Lats2與p53可能存在正反饋環(huán)路，抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。

2.3.3Hippo通路與Wnt通路的密切關(guān)系Wnt/βcatenin信號通路是一類致癌通路，該通路的激活可通過促進(jìn)β-catenin的積累，從而發(fā)揮后者的致癌作用。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)了Wnt通路與Hippo通路共有的信號傳遞和調(diào)控機(jī)制［27］。YAP/TAZ在β-catenin降解復(fù)合物中作為一種關(guān)鍵因素，參與Wnt信號通路的信息傳遞，Hippo的效應(yīng)因子YAP1同β-catenin、TBX5可形成β-catenin-YAP1-TBX5復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)YES1激活后，可促進(jìn)抗凋亡基因BCL2L1與BIRC5的表達(dá)［28］。TAZ可調(diào)節(jié)Wnt通路的生物學(xué)應(yīng)答，并且在Wnt依賴的間葉干細(xì)胞的分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外當(dāng)Wnt信號通路激活時，β-catenin從降解復(fù)合物中釋放，可減弱TAZ的降解［29］。

綜上所述，Hippo通路在惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用，該通路通過一系列酶鏈反應(yīng)，最終使致癌基因YAP/TAZ喪失其轉(zhuǎn)錄共激活功能，同時，Hippo通路的組成因子還可通過影響其他通路，以多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

3　研究Hippo通路與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的意義

無限制生長是腫瘤的特征之一，侵襲轉(zhuǎn)移也在一定程度上決定其惡性程度。Hippo通路的發(fā)現(xiàn)，使人類對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的認(rèn)識又打開了新的視野。通過對該通路的研究，有助于深入了解腫瘤的進(jìn)展機(jī)制，并有可能對當(dāng)前治療方案的改進(jìn)產(chǎn)生影響。

由于Hippo通路變異對腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移均存在密切關(guān)系，對該通路的研究有助于在臨床工作中評估腫瘤組織發(fā)生發(fā)展速度、腫瘤細(xì)胞的生長特性及侵襲轉(zhuǎn)移能力，為輔助檢查及隨訪頻率、治療方案的調(diào)整提供參考，使治療更加個體化。

Hippo通路異常主要有三個方面：①Hippo通路的效應(yīng)因子TAZ/YAP變異，使得該通路對其調(diào)控作用減弱；②Hippo通路中Lats1/2等表達(dá)受阻使該通路級聯(lián)反應(yīng)中斷；③Hippo通路上游信號異常而使該通路表達(dá)下降。因此，對該通路的研究在腫瘤治療的應(yīng)用也具有以下角度：

3.1特異性抑制TAZ/YAP的功能

TAZ與YAP可能成為未來分子靶向治療的靶點(diǎn)，治療上可通過特異性抑制TAZ與YAP的功能，或促進(jìn)TAZ與YAP的磷酸化，以控制TAZ與YAP的致瘤性及二者在腫瘤侵襲中的作用。

3.2基因治療中Lats1/2的作用

由于Lats1/2可抑制TAZ/YAP的功能，并可調(diào)控其他致癌通路基因，在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展與成熟，在腫瘤治療中可將外源性Lats1/2導(dǎo)入靶細(xì)胞，以彌補(bǔ)Lats1/2的抑癌作用，從而達(dá)到抑制腫瘤的作用。

3.3修復(fù)Hippo通路的功能及作用

去除抑制該通路啟動的因素，以及特異性激活該通路，可抑制腫瘤增殖、浸潤及遷移作用。令人興奮的是，近年來，有學(xué)者［30-31］發(fā)現(xiàn)了一種G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的Hippo-YAP機(jī)制，此次發(fā)現(xiàn)為Hippo通路的藥物調(diào)節(jié)呈現(xiàn)了新的視角。

Hippo通路功能的變異在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色，對該通路的深入研究對惡性腫瘤治療存在重要意義。

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R730

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.06

2015-09-25）

國家自然科學(xué)基金（81301914）

（corresponding author），郵箱：songhaizhu@163.com