張百紅　岳紅云

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院腫瘤科，蘭州　730050

腫瘤治療的時間極限△

張百紅#岳紅云

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院腫瘤科，蘭州730050

隨著腫瘤進入精準治療時代，腫瘤患者的生存時間越來越長。腫瘤治療可以帶來生存時間的延長，這種延長可能有三個極限：治療生存時間、自然壽命和超自然壽命。如何突破腫瘤治療的極限將是未來腫瘤研究的方向。

腫瘤；生存時間；治療；極限

腫瘤在大多數(shù)國家發(fā)生率呈上升趨勢，因此仍是公眾健康的主要威脅［1］。歸根到底，人類的終極問題可歸結(jié)為兩個：一切如何開始？又將如何結(jié)束？腫瘤亦然。隨著腫瘤進入精準治療時代，腫瘤患者的生存時間越來越長，腫瘤治療是否有生存時間的極限？筆者相信，腫瘤治療的極限包括三個層次：治療生存時間、自然壽命和超自然壽命。

1　治療生存時間

隨著腫瘤早期診斷和治療模式的進步，腫瘤患者的生存時間正逐步增長。治療后生存時間可能是腫瘤治療的第一極限。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)發(fā)達國家結(jié)直腸癌和乳腺癌患者的5年生存率呈現(xiàn)穩(wěn)步上升趨勢。來自22個國家2005—2009年確診的結(jié)直腸癌患者5年生存率達到60％以上；17個國家乳腺癌患者5年生存率達85％以上。全球生存率趨勢調(diào)查比較提示存在較大的區(qū)域差距，獲得早期診斷和最佳治療資源可能是其中的原因［2］。在過去20年里，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的生存期顯著延長，這受益于化療、局部治療和支持治療的改進［3］。晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療經(jīng)歷了從最佳支持治療下的生存期2～4個月到含鉑方案中位整體生存期（overall survival，OS）8～10個月的歷程。直到2009年，研究者開始區(qū)分腫瘤組織學類型，才使含鉑兩藥方案的中位OS達12個月以上。進入腫瘤精準治療時代，NSCLC患者獲得更多的生存受益。

未來腫瘤治療第一極限的突破可能更多依賴于精準醫(yī)學?；?qū)W和分子生物學的進步已經(jīng)鑒定了多種蛋白在腫瘤細胞中的突變表達，這些蛋白成為治療腫瘤的靶標。因為這些蛋白在腫瘤細胞中過表達或失調(diào)，因此猜測他們的抑制劑可精確打擊腫瘤細胞而對正常細胞幾乎無毒性，故產(chǎn)生了腫瘤精準治療［4］。

2　自然壽命

如果最終腫瘤得到治愈，那么人類自然壽命無疑是腫瘤治療的第二極限。許多腫瘤正在治愈的道路上，例如，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的10年生存率不超過10％，然而免疫治療和靶向BRAF治療的成功使惡性黑色素瘤的治愈成為可能［5］。

要想治愈腫瘤，必須要理解腫瘤如何開始。傳統(tǒng)觀念認為，腫瘤是基因累積突變的結(jié)果。Rozhok和DeGregori［6］認為腫瘤是進化產(chǎn)物，當老齡、吸煙、遺傳或其他因素改變了組織微環(huán)境，突變的腫瘤細胞更能適應這種變化的生態(tài)系統(tǒng)而存活。然而一個正常細胞通過多少次突變才能發(fā)展為進展期腫瘤？Tomasetti等［7］通過全基因組測序研究相同腫瘤類型不同患者群的隨機突變率，發(fā)現(xiàn)僅僅需要3次驅(qū)動基因的突變就能形成肺癌和結(jié)直腸癌。如果腫瘤是隨機突變引起的，那么體型大、壽命長的動物應該面臨著更大的風險，然而體型和患腫瘤風險并無相關(guān)性，這就是腫瘤的Peto悖論。Maciak和Michalak［8］認為，越大的組織器官可能有更大和更緩慢的分裂細胞，同時能量代謝較低，因此腫瘤風險降低。每一組織的腫瘤發(fā)生率為0.3％～1.3％，腫瘤發(fā)生不僅依賴于干細胞分裂，更多聯(lián)系著組織部位［9］。干細胞分裂次數(shù)差異可以解釋不同組織的癌癥發(fā)病率。Tomasetti和Vogelstein［10］認為，組織中干細胞分裂次數(shù)和癌癥發(fā)病率呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)為0.804），有65％的癌癥可以用干細胞分裂次數(shù)解釋。這意味著，DNA復制中的隨機突變，或者說“壞運氣”，似乎是人類癌癥產(chǎn)生的主要原因。隨機突變意味著腫瘤發(fā)生的偶然性，這意味著，調(diào)變和控制隨機突變的腫瘤獲得自然壽命并不是遙不可及的極限。

3　超自然壽命

腫瘤并不意味著死亡，失控的復制也可理解為機體抵抗衰老的一種方式［11］。如果能夠?qū)⒛[瘤的無限復制能力向可控的方向引導，或許能突破人類壽命的極限。衰老是生理完整性進行性丟失并導致功能損傷和逐漸死亡的過程，衰老的特征包括：基因組不穩(wěn)定、端?？s短、表觀遺傳改變、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)敏感性失調(diào)、線粒體功能異常、細胞老化、干細胞枯竭和細胞內(nèi)信號改變。雖然細胞衰老被認為是細胞終末命運，但在一小部分多倍體腫瘤細胞經(jīng)DNA損傷后仍可以逆轉(zhuǎn)，即逆轉(zhuǎn)的多倍性聯(lián)系著誘導干細胞表型。在細胞毒性藥物打擊后的存活細胞中，可以看到老化和自噬細胞通過去多倍性重新獲得自我更新潛能，這提示腫瘤細胞獲得永生的三步驟：老化、多倍性和自我更新［12］。新近發(fā)現(xiàn)，細胞老化與多種復雜的生物學行為相關(guān)，包括進化、組織修復、衰老和年齡相關(guān)紊亂等。細胞老化并不是穩(wěn)定的終點，而是在最初的生長阻滯后還呈現(xiàn)多樣的細胞狀態(tài)［13］。

恒久生命與導致人死亡的衰老過程看起來似乎是相對立的，但令人吃驚的是，癌細胞和衰老過程的生物學基礎(chǔ)卻是相合的。線粒體代謝似乎可以對這兩個問題進行合理解釋。腫瘤細胞的線粒體功能異常與衰老過程線粒體功能下降相一致［14］。調(diào)節(jié)線粒體功能以期抗腫瘤的同時也可能抵抗衰老。研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素及其衍生物有抗衰老作用，同時可以抗腫瘤，因此用于腫瘤治療［15］。另外，腫瘤細胞的變異似乎并不是隨機的，而是呈現(xiàn)維持細胞存活的趨向。因此，未來的抗腫瘤治療可能獲得超過自然壽命的第三極限。

4　小結(jié)

腫瘤患者有三個重要的生存時間，即自然死亡時間、診斷腫瘤的自然死亡時間和治療腫瘤后的生存時間，而治療后的生存時間可能有三個極限：治療生存時間、自然壽命和超自然壽命。腫瘤患者較過去接受更多治療并獲得更長的生存時間，由可能死亡到存活的轉(zhuǎn)變使腫瘤患者更多關(guān)注精神心理影響和生活質(zhì)量，而非壽命。腫瘤治療團隊，包括腫瘤科醫(yī)生、護士、社工和其他人員常常治療軀體和臨床癥狀，而忽視了精神醫(yī)生的作用。精神治療、精神藥物、認知、行為干預及支持治療也貫穿腫瘤治療過程和腫瘤終末患者［16］。這無疑會提高腫瘤患者的生存時間。一些新的腫瘤評價指標，如OS、治愈率和OS率可能更好地評價腫瘤療效［17］。突破腫瘤治療的極限似乎并不是夢，這需要每個腫瘤研究者的努力和思考。

［1］Global Burden of Disease Cancer Collaboration，F(xiàn)itzmaurice C，Dicker D，et al.The Global Burden of Cancer 2013 ［J］.JAMAOncol，2015，1（4）：505-527.

［2］Allemani C，Weir HK，Carreira H，et al.Global surveillance of cancer survival 1995—2009：analysis of individual data for 25，676，887 patients from 279 population-based registries in 67 countries（CONCORD-2）［J］.Lancet，2015，385 （9972）：977-1010.

［3］Jawed I，Wilkerson J，Prasad V，et al.Colorectal cancer survival gains and novel treatment regimens：a systematic review and analysis［J］.JAMAOncol，2015，1（6）：787-795.

［4］Dy GK，Adjei AA.Understanding，recognizing，and managing toxicities of targeted anticancer therapies［J］.CA Cancer J Clin，2013，63（4）：249-279.

［5］Bhatia S，Tykodi SS，Lee SM，et al.Systemic therapy of metastatic melanoma：on the road to cure［J］.Oncology （Williston Park），2015，29（2）：126-135.

［6］Rozhok AI，DeGregori J.Toward an evolutionary model of cancer：considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112 （29）：8914-8921.

［7］Tomasetti C，Marchionni L，Nowak MA，et al.Only three driver gene mutations are required for the development of lung and colorectal cancers［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112（1）：118-123.

［8］Maciak S，Michalak P.Cell size and cancer：a new solution to Peto’s paradox？［J］.Evol Appl，2015，8（1）：2-8.

［9］Noble R，Kaltz O，Hochberg ME.Peto’s paradox and human cancers［J］.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2015，370（1673）.

［10］Tomasetti C，Vogelstein B.Cancer etiology.Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions［J］.Science，2015，347（6217）：78-81.

［11］張百紅，岳紅云.腫瘤為什么存在？［J］.醫(yī)學爭鳴，2013，4（4）：17-19.

［12］López-Otín C，Blasco MA，Partridge L，et al.The hallmarks of aging［J］.Cell，2013，153（6）：1194-1217.

［13］van Deursen JM.The role of senescent cells in ageing［J］.Nature，2014，509（7501）：439-446.

［14］Finkel T，Serrano M，Blasco MA.The common biology of cancer and ageing［J］.Nature，2007，448（7155）：767-774.

［15］Blagosklonny MV.Rapalogs in cancer prevention：anti-aging or anticancer？［J］.Cancer Biol Ther，2012，13（14）：1349-1354.

［16］Mehta RD，Roth AJ.Psychiatric considerations in the oncology setting［J］.CACancer J Clin，2015，65（4）：300-314.［17］Johnson P，Greiner W，Al-Dakkak I，et al.Which metrics are appropriate to describe the value of new cancer therapies？［J］.Biomed Res Int，2015，2015：865101.

R730

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.03

2015-08-09）

2013年甘肅省自然科學基金（1308RJZA181）

（corresponding author），郵箱：bhzhang1999@126.com