王 靜, 陸曉媛

論 著

術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)患者預(yù)后的關(guān)系

王 靜, 陸曉媛

目的 探討子宮內(nèi)膜癌患者行分期術(shù)前中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(NLR)對預(yù)后評估的價值。方法 收集2009—2011年152例在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)患者的臨床資料，并做回顧性分析。以中位數(shù)NLR=2.78作為臨界值，分為低NLR(NLR<2.78)和高NLR(NLR≥2.78)兩組，對兩組患者的臨床病理特征進(jìn)行比較，單因素及Cox多因素評估NLR對子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響。結(jié)果 兩組患者在手術(shù)病理分期、病理分級、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤標(biāo)本大小的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單因素分析顯示手術(shù)病理分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后輔助治療、NLR是患者預(yù)后的影響因素(P<0.05)。Cox多因素分析顯示手術(shù)病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和NLR是影響患者無瘤生存期的獨立因素(P<0.05)，也是影響患者總生存期的獨立因素(P<0.05)。結(jié)論 術(shù)前高NLR可作為子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立因素,也是影響其預(yù)后的獨立因素。

子宮內(nèi)膜癌； 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值； 分期手術(shù)； 預(yù)后

子宮內(nèi)膜癌占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐漸上升[1]。近年來有很多研究證實惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，炎癥指標(biāo)的高低可以影響惡性腫瘤患者的預(yù)后[2-3]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可以反映全身炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)之間平衡關(guān)系，是一種非常容易獲取的外周血指標(biāo),已經(jīng)不斷被證實與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、喉癌、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等腫瘤患者的預(yù)后具有相關(guān)性[4-13]。但NLR對子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)預(yù)后的影響的研究不多。本研究旨在通過對152例子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)患者臨床資料的回顧性分析，研究術(shù)前NRL與子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)患者預(yù)后的相關(guān)性及預(yù)測意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009—2011年在我院行子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)患者的臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次行子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)；(2)術(shù)前未行放化療以及其他抗腫瘤治療；(3)未合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病，無急、慢性感染征象；(4)采用2009年FIGO的子宮內(nèi)膜癌手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)確定分期。共有152例患者納入本研究。患者平均年齡為(58.0±9.3)歲；手術(shù)病理分期：Ⅰ～Ⅱ期137例，Ⅲ～Ⅳ期15例。

1.2 NLR定義及納入研究的其他變量 根據(jù)術(shù)前血常規(guī)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計數(shù)，兩者比值計算得到NLR。納入研究的其他變量包括年齡、手術(shù)病理分期、病理類型、病理分級、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、無瘤生存時間及總生存時間等。

1.3 治療過程 均行子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)。根據(jù)手術(shù)病理分期、病理分級、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況決定是否追加放射治療。

1.4 隨訪方法 隨訪截至2015年12月，術(shù)后或放療后每3個月復(fù)查1次，失訪患者未納入本次研究，隨訪項目主要為盆腹腔彩超和腫瘤標(biāo)記物CA125，發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移時加查該部位核磁共振。復(fù)發(fā)時間被定義為發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間，無瘤生存(progression free survival，PFS)時間為從手術(shù)至確診為復(fù)發(fā)的時間，總生存(overall survival，OS)時間為手術(shù)至死亡或至最后隨訪日期的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。NLR與臨床病理因素的關(guān)系采用卡方檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗，預(yù)后的危險因素采用Cox回歸模型。P<0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜癌患者的NLR與臨床病理因素的關(guān)系 以中位數(shù)NLR=2.78作為臨界值，分為低NLR(<2.78)組和高NLR(≥2.78)組。兩組患者的臨床病理特征相比(表1)，手術(shù)病理分期、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤深度及腫瘤大小的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 低NLR組與高NLR組子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理特征比較

2.2 影響子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)后患者生存情況的因素Log-rank單因素分析顯示：手術(shù)病理分期Ⅲ～Ⅳ期、病理類型為非腺癌、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助治療和NLR≥2.78是影響患者PFS以及OS的危險因素(表2)。

表2 152例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后PFS與OS影響因素的單因素分析

將上述影響因素調(diào)入Cox比例風(fēng)險模型后結(jié)果顯示：手術(shù)病理分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和NLR≥2.78是患者PFS獨立影響因素(P<0.05)，也均是影響患者OS的獨立因素(P<0.05)(表3)。

表3 152例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后生存影響因素的多因素分析

截至隨訪結(jié)束，152例患者的5年無瘤生存率為68.1%，其中高NLR組患者5年無瘤生存率為58.6%，低NLR組患者5年無瘤生存率為78.6%，高NLR組患者的5年無瘤生存率明顯高于低NLR組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 低NLR組與高NLR組患者無瘤生存率比較

152例患者5年生存率為83.6%，其中高NLR組患者5年生存率為76.6%，低NLR組患者的5年生存率為91.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖2)。

圖2 低NLR組與高NLR組患者總生存率比較

3 討論

至今尚無術(shù)前評估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的理想指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR是預(yù)測多種惡性實體腫瘤患者預(yù)后的評估指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)前高NLR和低NLR患者在手術(shù)病理分期、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤深度及腫瘤大小的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，并且NLR是影響子宮內(nèi)膜癌患者PFS和OS的獨立危險因素，高NLR組比低NLR組的5年無瘤生存率和總生存率低(P<0.05)，提示高NLR是術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險增加的獨立危險因素。故子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前的NLR值可能對子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后起預(yù)測作用。同時本研究結(jié)果還證實術(shù)后輔助治療是子宮內(nèi)膜癌患者PFS及OS的影響因素，分析原因可能為需要術(shù)后輔助治療的患者本身已經(jīng)存在一些高危因素導(dǎo)致患者術(shù)后更易復(fù)發(fā)，從而影響生存時間。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與基因遺傳因素的相關(guān)性已經(jīng)被公認(rèn)，但有越來越多的研究結(jié)果證實機體的炎癥反應(yīng)也與惡性腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)[13]。NLR影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的發(fā)病機制尚不清楚。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用各不相同，NLR升高反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)被打破。腫瘤組織釋放的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)可以刺激中性粒細(xì)胞升高，而中性粒細(xì)胞的升高又為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供合適的微環(huán)境[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞增多可以抑制激活T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞免疫應(yīng)答的抗體，從而抑制淋巴細(xì)胞的免疫功能，減少對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[15]。而由淋巴細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子則可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。有研究證實，腫瘤組織中及腫瘤邊緣的低淋巴細(xì)胞狀態(tài)會影響患者的預(yù)后[16-17]?？赡苁堑土馨图?xì)胞狀態(tài)降低了由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抑制增殖與轉(zhuǎn)移的免疫應(yīng)答，故增加了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險[18]。研究表明，惡性腫瘤基質(zhì)血管中浸潤的炎癥細(xì)胞與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，炎癥細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用可以促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。然而，術(shù)前NLR僅僅是一種腫瘤負(fù)荷狀態(tài)的全身炎性反應(yīng)指標(biāo)，其升高能否在一定程度上預(yù)測已經(jīng)切除腫瘤后患者的復(fù)發(fā)率呢?在既往一項關(guān)于可切除結(jié)腸癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR>5的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于NLR<5的患者；在對腫瘤的TNM分期做進(jìn)一步分層的單因素分析后，研究者發(fā)現(xiàn)這種復(fù)發(fā)率的區(qū)別仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義[19]。同樣的結(jié)果在結(jié)腸癌合并肝轉(zhuǎn)移行根治性切除[20]及胰腺癌切除術(shù)[21]后的研究中亦得到證實。

我們的研究也證實術(shù)前NLR可以較好地預(yù)測子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)患者的預(yù)后，且NLR具有簡單、經(jīng)濟和可重復(fù)性強等優(yōu)點。但本研究受到病例數(shù)量、研究方法和其他干擾因素的限制，NLR與子宮內(nèi)膜癌分期術(shù)預(yù)后的關(guān)系仍然需要多中心、前瞻性研究。隨著對NLR研究的深入，NLR或可為子宮內(nèi)膜癌患者能擁有更好的預(yù)后提供新的應(yīng)對策略和治療思路。

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Value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in evaluation of prognosis in patients with endometrial cancer before staging surgery

WANGJing，LUXiaoyuan.

(DepartmentofObstetricsandGynecology,theAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221002，China)

LUXiaoyuan，E-mail:xy_lu68@aliyun.com

Objective To investigate the value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in evaluation of prognosis in patients with endometrial cancer before staging surgery. Methods A retrospective study was performed in 152 patients who underwent staging surgery for endometrial cancer in our hospital from 2009 to 2011.All patients were diagnosed from pathology, and did not accept chemo-radiotherapy. The median value of neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) was 2.78, Based on this value of 2.78 as threshold, all patients were divided into 2 groups: a low NLR(<2.78,n=72) group and a high NLR(≥2.78,n=80) group. Univariate and multivariate analyses were performed to assess the effectiveness of preoperative NLR to the prognosis in patients who underwent staging surgery combined with pelvic lymph node dissection. Results The preoperative NLR was different significantly in operation-pathologic stage, pathological type, the depth of stromal infiltration, lymph node metastasis, tumor size between the low NLR group and the high NLR group. The operation-pathologic stage Ⅲ～Ⅳ, nonendometrioid carcinoma, lymph node metastasis, postoperative adjuvant therapy, high NLR group were risk factors for prognosis and disease-free survival in univariate analysis. Multivariate analysis revealed that operation-pathologic stage, lymph node metastasis, NLR were independent risk factors for disease-free survival and overall survival. Conclusions Preoperative NLR may be used as a useful and easy biomarker for disease-free survival and overall survival in patients with endometrial cancer.

Endometrial cancer； Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Staging Surgery; Prognosis

221002 江蘇 徐州 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科

王 靜，女，主治醫(yī)師，研究方向:婦科腫瘤，E-mail：enid119@126.com

陸曉媛，女，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：婦科腫瘤和內(nèi)分泌治療，E-mail：xy_lu68@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.06.008

1674-4136(2016)06-0377-04

2016-03-31][本文編輯：欽 嫣]