全雄男， 樸美華， 劉 蘭

論 著

術(shù)前NLR與PLR對結(jié)直腸癌預(yù)后的意義

全雄男， 樸美華， 劉 蘭

目的 研究術(shù)前外周血中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板的相互比值與結(jié)直腸癌預(yù)后之間的相關(guān)性。方法 收集2011年1月至2015年12月在延邊大學(xué)附屬醫(yī)院行結(jié)直腸癌根治性手術(shù)的417例患者的臨床、病理學(xué)資料，分析中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板與結(jié)直腸癌預(yù)后指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果 中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)與TNM分期、T分期、N分期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與M分期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), NLR≤1.57組和NLR>1.57組的5年生存率分別為77.14%、20.78%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血小板和淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyteratio ratio，PLR)與TNM分期、T分期、N分期、M分期之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 術(shù)前NLR可有效評估結(jié)直腸癌預(yù)后，為結(jié)直腸癌患者及臨床治療提供預(yù)后指標(biāo)。

結(jié)直腸癌； 中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值； 血小板和淋巴細(xì)胞比值； TNM分期； 預(yù)后

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，目前發(fā)病率已占所有惡性腫瘤的第3位[1]。隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的不斷發(fā)展，結(jié)直腸癌分子靶向治療在特定人群中表現(xiàn)出顯著療效，但仍需學(xué)者不斷的研究發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)的有效預(yù)測指標(biāo)。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板和淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyteratio ratio，PLR)得到越來越多研究者的關(guān)注。本研究通過回顧性分析，探討結(jié)直腸癌與術(shù)前NLR、PLR之間腫瘤特征關(guān)系，判斷NLR、PLR是否可以作為結(jié)直腸癌的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2011年1月至2015年12月在延邊大學(xué)附屬醫(yī)院行結(jié)直腸癌切除術(shù)的患者。入選條件：(1)有完整的臨床、病理及術(shù)前1周之內(nèi)的血常規(guī)資料；(2)患者術(shù)前均未行放、化療及分子靶向治療；(3)術(shù)后無病生存率≥6個(gè)月。排除條件：(1)癌癥復(fù)發(fā)、多重癌等；(2)有影響血常規(guī)變化嚴(yán)重干擾NLR、PLR結(jié)果的疾病，如血液系統(tǒng)疾病，術(shù)前有急性損傷、急慢性炎癥、病毒感染等。最終417例患者被納入本次研究，患者年齡24～87歲，中位年齡49.8歲；女性患者117例(占28.1%)、男性患者300例(占71.8%)。

1.2 方法

1.2.1 血常規(guī)分析 收集患者術(shù)前1周之內(nèi)的外周靜脈血，血常規(guī)Sysmex-XE2100/XN1000檢測儀(日本希森美康株式會(huì)社)行外周血中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的檢測，分別計(jì)算NLR與PLR。

1.2.2 臨床與病理分析 417例結(jié)腸癌患者均按照2010年第四版WHO《消化系統(tǒng)腫瘤分類》評定標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格分類，腫瘤分期是由Cuthber Duke推薦的結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)為基礎(chǔ)，包括現(xiàn)在的TNM分期，將T、N、M信息合并，分為5期(0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)。 入選患者術(shù)前均行其他部位的CT、B超、ECT等檢查，確定有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用χ2檢驗(yàn)分析比較分類變量之間的差異，同時(shí)采用Fishers’s精準(zhǔn)檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-Meier生存分析法比較兩組總生存率，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前NLR、PLR值

將術(shù)前檢測所得的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板數(shù)據(jù)輸入Excel工作表格中，得出NLR、PLR值及其中位值、范圍。術(shù)前NLR中位值為1.57，范圍0.50～11.65；PLR中位值為102.12，范圍37.70～530.00。

2.2 患者的臨床及病理資料

收集417例結(jié)直腸癌患者病理資料，重新閱片并判讀癌細(xì)胞浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(排除淋巴結(jié)個(gè)數(shù)<10枚的病例)，同時(shí)收集臨床病例資料判斷有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，T分期：Tis期16例(占3.9%)，T1期186例(占44.6%)，T2期202例(占48.5%)，T3期13例(占3.2%)，T4為0例；N分期：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移150例(占36.0%)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移267例(占64.1%)；M分期：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例(占1.5%)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移411例(占98.5%)；TNM分期：0期16例(占3.9%)、Ⅰ期128(占30.7%)、Ⅱ期203例(占48.6%)、Ⅲ期64例(占15.3%)、Ⅳ期6例(占1.5%)。2.3 結(jié)直腸癌TNM分期與NLR、PLR之間的關(guān)系

以NLR、PLR中位值作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的臨界值。結(jié)果顯示NLR與TNM分期、T分期、N分期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)，與M分期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PLR與TNM分期、T分期、N分期、M分期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 結(jié)直腸癌TNM分期與NLR、PLR之間的關(guān)系

2.4 術(shù)前NLR與結(jié)直腸癌患者生存率之間的關(guān)系

以NLR中位值1.57作為臨界值進(jìn)行分組，比較NLR≤1.57組和NLR>1.57組結(jié)直腸癌患者的5年生存率。結(jié)果NLR≤1.57組的5年生存例數(shù)為162例(占77.14%)，NLR>1.57組的5年生存例數(shù)為43例(占20.78%)，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

惡性腫瘤的預(yù)后與腫瘤的分化程度、大小及臨床病理分期等密切相關(guān)?，F(xiàn)越來越多的研究顯示，腫瘤的預(yù)后與宿主的自身因素密切相關(guān)，其中全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response,SIR)是近年來研究的熱點(diǎn)之一，SIR與惡性腫瘤之間關(guān)系的研究得到越來越多研究者的重視[2-5]。SIR標(biāo)記物有多種，如C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、血小板絕對值、白蛋白水平、NLR、PLR等。SIR是指機(jī)體對多種損壞因素，包括感染性和非感染性因素所產(chǎn)生的一種全身性病理生理反應(yīng)。無論是感染性因素還是非感染性因素均可通過不同途徑激活炎癥細(xì)胞，釋放TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體防御反應(yīng)以抵御外來的傷害與刺激。這些炎癥細(xì)胞一方面可激活中性粒細(xì)胞使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板粘附，釋放氧自由基和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物等，另一方面又進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞的激活，兩者互為因果，并在體內(nèi)形成“瀑布效應(yīng)”，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)數(shù)量不斷增加，使炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大。當(dāng)超出機(jī)體代償能力時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)，引起廣泛組織細(xì)胞損傷。惡性腫瘤導(dǎo)致組織破壞及崩解引起SIR，使機(jī)體中性粒細(xì)胞、血小板、C反應(yīng)蛋白數(shù)量增加，并刺激及分泌PF4、TGF-β、VEGF、TNF-α、IL-1等因子，促使腫瘤細(xì)胞增殖及分化，持續(xù)的SIR建立了惡性腫瘤發(fā)展的微環(huán)境，形成惡性循環(huán)。中性粒細(xì)胞和血小板絕對值反映了惡性腫瘤導(dǎo)致的機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，淋巴細(xì)胞絕對值反映了機(jī)體抗腫瘤的免疫抑制水平，NLR、PLR可以體現(xiàn)機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及抗腫瘤免疫抑制之間的平衡。隨著腫瘤的發(fā)展，機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及抗腫瘤免疫抑制之間失去平衡，腫瘤TNM分期增高，NLR、PLR水平也增高，結(jié)直腸癌預(yù)后越差。NLR、PLR與惡性腫瘤預(yù)后之間相關(guān)性的研究受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，很多學(xué)者通過研究提出NLR、PLR可作為預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后的因素，對臨床設(shè)定治療方案和預(yù)測患者的預(yù)后有重要的意義。Jin等[6]研究NLR與Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者新輔助化療生存預(yù)后之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，高NLR組比低NLR組生存率低，NLR可作為胃癌患者新輔助化療生存預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。Cedrés等[7]研究171例非小細(xì)胞肺癌對NLR分析結(jié)果表明，NLR≥5非小細(xì)胞肺癌的生存率較差，認(rèn)為NLR對預(yù)測非小細(xì)胞肺癌預(yù)后有幫助。An等[8]對363例鼻咽癌患者的NLR分析結(jié)果表明，NLR>3.73和≤3.73的患者的5年生存率分別為59.6%和76.6%(P=0.03)，在對晚期患者放化療反應(yīng)的預(yù)測中顯示NLR>和≤3.73的5年生存率分別為47.2%和73.7%(P<0.001)，揭示治療前NLR是鼻咽癌患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，同樣NLR也可能是晚期疾病的一個(gè)有用的指標(biāo)，為治療策略的選擇提供參考價(jià)值。Azab等[9]研究437例乳腺癌中觀察到較高的PLR和NLR患者5年死亡率分別為30.4%和40.3%，相比，較低PLR和NLR患者的5年死亡率為12.1%和8.2%，認(rèn)為乳腺癌患者中PLR和NLR可作為長期生存率的預(yù)測因子。本研究分析了417例結(jié)直腸癌患者的NLR、PLR與TNM分期之間的關(guān)系，以NLR中位值1.57、PLR中位值102.12為臨界值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示NLR與TNM分期組、T分期、N分期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與M分期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；本研究中還分析比較了NLR≤1.57組和NLR>1.57組結(jié)直腸癌患者的5年生存率，結(jié)果NLR≤1.57組的5年生存率為77.14%，NLR>1.57組的5年生存率為20.78%，低NLR組的生存率明顯高于高NLR組，顯示NLR對于結(jié)直腸癌的預(yù)后具有良好的預(yù)測價(jià)值。PLR與TNM分期、T分期、N分期、M分期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能是因?yàn)樵赟IR過程中，血小板的變化不如中性粒細(xì)胞明顯，引起的作用不敏感，或者需要更多的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，術(shù)前NLR可有效評估結(jié)直腸癌的預(yù)后，即術(shù)前NLR比值越高，結(jié)直腸癌預(yù)后越差。NLR作為臨床常見的檢驗(yàn)指標(biāo)具有獲取方便，價(jià)格低廉的特點(diǎn)，也不需要患者額外抽血及簽署知情同意書，容易被廣大患者接受。NLR與其他結(jié)直腸癌預(yù)后指標(biāo)綜合分析，可提高結(jié)直腸癌預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性，減少患者的思想及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并為臨床選擇治療方案提供有利依據(jù)。

[1] SIEGEL R,MA J,ZOU Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[2] FU S J,SHEN S L,LI S Q, et al. Prognostic value of preoperative peripheral neutrophilto-lymphocyte ratio in patients with HBV-associated hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy[J].Med Oncol,2013,30(4):721.

[3] PICHLER M,HUTTERER G C,STOECKGT C,et al.Validation of the pre-treatment neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in a large European cohort of renal cell carcinoma patients[J].Br J Cancer,2013,108(4):901-907.

[4] SHIMADA H,TAKIGUCHI N,KAINUMA O,et al.High preoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts poor survival in patients with gastric cancer[J].Gastric Cancer,2010，13(3):170-176.

[5] TANOGLU A,YIYIT N,BERBER U,et al. Is the combination of neutrophil to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratios a useful predictor of treatment response and prognosis in patients with non-small cell lung cancer?[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(10):4373.

[6] JIN H,ZHANG G,LIU X,et al.Blood neutrophil-lymphocyte ratio predicts survival for stages III-IV gastric cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J]. World J Surg Oncol,2013,11(1):112.

[7] CEDRéS S, TORREJON D, MARTNEZ A,et al. Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) as an indicator of poor prognosis in stage IV non-small cell lung cancer[J]. Clin Transl Oncol,2012,14(11):864-869.

[8] AN X, DING P R, WANG F H,et al. Elevated neutrophil to lymphocyte ratio predicts poor prognosis in nasopharyngeal carcinoma[J].Tumor Biology,2011,32(2):317-324.

[9] AZAB B, SHAH N, RADBEL J,et al. Pretreatment neutrophil/lymphocyte ratio is superior to platelet/lymphocyte ratio as a predictor of long-term mortality in breast cancer patients[J].British journal of cancer,2013,3(30):432.

Significance of preoperative NLR, PLR and prognosis of colorectal cancer

QUANXiongnan1,PIAOMeihua2,LIULan3.

(1.DepartmentofEmergency,YanbianUniversityHospital,Yanbian133000,china； 2.DepartmentofNursing,ChejuHallaUniversity,Jeju690708,SouthKorea； 3.DepartmentofPathology,YanbianUniversityHospital,Yanbian133000,china)

LIULan,E-mail：lliu@ybu.edu.cn

Objective The purpose of this study was to investigate the correlation of the preoperative peripheral blood neutrophils, lymphocytes and platelets with colorectal cancer prognosis. Methods 417 colorectal cancer radical surgerypatients’clinical and pathological datawas collected from 2011 January to December 2015 in Yanbian University Hospital. Results Neutrophil to lymphocyte ratio(NLR) had significant differences with TNM stage group, T stage and N stage(P< 0.05).However, there were no significant differences with M stage (P>0.05). The five year survival rates of NLR≤1.57 and NLR>1.57 were 77.35% and 20.76%. And there were no significant differences between them. The platelet to lymphocyteratio(PLR) had no significant differences with TNM stage group, T stage, N stage and M stages (P>0.05).Conclusions Preoperative NLR can be effectively used as the indicator of the colorectal cancerprognosis and clinical treatment.

Colorectal cancer; NLR; PLR; TNM stage; Prognosis

133000 吉林 延邊，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 急診科(全雄男)； 690708 韓國 濟(jì)州，韓國濟(jì)州漢拿大學(xué) 護(hù)理部(樸美華)； 133000 吉林 延邊,延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 病理科(劉 蘭)

全雄男，男，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，研究方向：結(jié)直腸疾病的診斷與治療，E-mail：bmiza2013@163.com

劉 蘭，女，醫(yī)學(xué)博士，副教授，研究方向：腫瘤分子病理學(xué)，E-mail：lliu@ybu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.06.006

1674-4136(2016)06-0369-04

2016-07-13][本文編輯：欽 嫣]