李 巖，孫 婷，趙 欣，孟慶勇，李　巖，王長虹(.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑物化教研室，烏魯木齊 8300；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥新資源與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)綜合評(píng)價(jià)國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室，上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 2020)

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復(fù)方駱駝蓬子水凝膠貼劑處方工藝研究

李 巖1，孫 婷1，趙 欣1，孟慶勇1，李巖1，王長虹2*(1.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑物化教研室，烏魯木齊 830011；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥新資源與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)綜合評(píng)價(jià)國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室，上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201210)

摘要：目的篩選復(fù)方駱駝蓬子水凝膠貼劑基質(zhì)材料的種類、用量和最優(yōu)處方。方法以復(fù)合黏度、涂展性及其他重要性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，利用單因素和正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選。結(jié)果篩選出最優(yōu)處方為：NP700 5 g，甘羥鋁0.4 g，酒石酸0.4 g，甘油50 g，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)2 g，水32.2 g，氮酮2.5 g+丙二醇2.5 g，浸膏5 g，處方總量100 g。結(jié)論成型的復(fù)方駱駝蓬子水凝膠貼劑處方工藝穩(wěn)定、合理可行。

關(guān)鍵詞：復(fù)方駱駝蓬子水凝膠貼劑；基質(zhì)材料；最優(yōu)處方

復(fù)方駱駝蓬子軟膏是依據(jù)傳統(tǒng)維吾爾族醫(yī)學(xué)挖掘、整理和研發(fā)的外用上市劑型，收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·維吾爾藥分冊(cè)》，由駱駝蓬、天仙子、秋水仙3味藥材經(jīng)提取，以總的醇提取物作為原料入藥，臨床應(yīng)用于風(fēng)濕科(免疫科)、骨科，療效較好。但使用中發(fā)現(xiàn)制劑釋藥性能不好、含量不均一、膏體粗黑、油膩感強(qiáng)、不易洗除且易污染衣物，臨床應(yīng)用時(shí)病人的依從性較差[1]。針對(duì)軟膏的缺點(diǎn)，本研究將該制劑改為水凝膠貼劑。水凝膠貼劑是由背襯層、基質(zhì)層與防黏層構(gòu)成，其中基質(zhì)層是關(guān)鍵組成部分，主要由交聯(lián)骨架、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑、增黏劑、透皮吸收促進(jìn)劑和水組成，它決定了水凝膠貼劑的質(zhì)量，基質(zhì)層必須有一定的黏性、適宜的涂展性和成型速度、基質(zhì)均勻且無皮膚殘留等關(guān)鍵性能。本實(shí)驗(yàn)針對(duì)不同材料的性能，以黏度、保濕率、涂展性、皮膚殘留量、持黏力、基質(zhì)均勻度和成型速度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)和正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)篩選復(fù)方駱駝蓬子水凝膠貼劑的基質(zhì)種類、用量及最優(yōu)處方。

1儀器與試藥

1.1儀器流變儀(馬爾文儀器有限公司)；涂布器(天津市鴻聚利實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠)；持黏力測(cè)定裝置(自制)；烘箱(上海一恒科技有限公司, DHG-9070型)。

1.2試藥聚丙烯酸鈉NP700(源葉生物有限公司，YY10967)；二羥基甘氨酸鋁(源葉生物有限公司，YY12174)；氯化鋁(源葉生物有限公司，YY12485)；氫氧化鋁(源葉生物有限公司，YY13041)；檸檬酸(上海山浦化工有限公司，20130506)；酒石酸(北京化工廠，091118)；甘油(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司，20140716)；丙二醇(上海冠戈實(shí)業(yè)有限公司，091108)；聚乙二醇6000(天津市福晨化學(xué)試劑廠，20090207)；海藻酸鈉(源葉生物有限公司，YY11151)；西黃蓍膠(源葉生物有限公司，YY13021)；甲基纖維素(源葉生物有限公司，YY11610)；乙基纖維素(天津市福晨化學(xué)試劑廠，20141011)；羧甲基纖維素(天津市福晨化學(xué)試劑廠，20130902)；聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)(源葉生物有限公司，YY12708)；無紡布(溫州奧奇博艾斯)；離型紙(溫州縱橫紙業(yè))；玻璃板(10 cm×20 cm)。

2方法與結(jié)果

2.1基本制備工藝 參考大量文獻(xiàn)，將水凝膠貼劑的基本工藝確定為：將交聯(lián)骨架與保濕劑的混合液攪拌均勻，加入原料藥、增黏劑、交聯(lián)劑和透皮吸收促進(jìn)劑，攪拌混合均勻后作為A相，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑溶于適量水中作為B相。將A相和B相混合，充分?jǐn)嚢璩绅こ頎畎牍虘B(tài)流體，放置一段時(shí)間后，均勻涂于無紡布上，蓋上背襯,室溫放置24 h，沖切、包裝即得[2-3]。

2.2基質(zhì)材料的篩選

2.2.1交聯(lián)骨架 綜合大量文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選用NP700為交聯(lián)骨架[4-5]。

2.2.2交聯(lián)劑 分別制備以氯化鋁、甘羥鋁和氫氧化鋁為交聯(lián)劑的空白水凝膠貼劑基質(zhì)，繪制時(shí)間-復(fù)合黏度曲線。由曲線可知，氯化鋁4 h后復(fù)合黏度變化趨勢(shì)平緩，甘羥鋁8 h后變化趨勢(shì)平緩，而氫氧化鋁呈持續(xù)上升趨勢(shì)，為符合實(shí)驗(yàn)及工業(yè)生產(chǎn)需求，選擇甘羥鋁為交聯(lián)劑。

2.2.3交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 分別制備以檸檬酸、酒石酸和復(fù)合酸(檸檬酸∶酒石酸為1∶1)為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的空白水凝膠貼劑基質(zhì)，繪制時(shí)間-復(fù)合黏度曲線。經(jīng)單因素方差分析，3種不同交聯(lián)調(diào)節(jié)劑在不同時(shí)間的復(fù)合黏度存在顯著性差異(P<0.05)。由曲線可知，以酒石酸為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的基質(zhì)在不同時(shí)間點(diǎn)的復(fù)合黏度最大，選擇酒石酸為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑。

2.2.4保濕劑 分別制備以甘油、丙二醇和聚乙二醇6 000為保濕劑的空白水凝膠貼劑基質(zhì)，以保濕率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，在2，4，6和8 h及恒質(zhì)量時(shí)測(cè)定保濕率，繪成柱狀圖。由柱狀圖可知，以甘油為保濕劑的基質(zhì)在不同時(shí)間點(diǎn)的保濕率最大，故選擇甘油為保濕劑。

2.2.5增黏劑 分別制備以海藻酸鈉、西黃耆膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素以及PVPK-30為增黏劑的空白水凝膠貼劑基質(zhì)，以內(nèi)聚力為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果表明，以PVPK-30為增黏劑的基質(zhì)內(nèi)聚力最大，選擇PVPK-30為增黏劑。

2.2.6透皮吸收促進(jìn)劑 透皮吸收促進(jìn)劑的種類有許多，常用的為氮酮和丙二醇等。氮酮具有相當(dāng)?shù)挠H脂性，與極性溶劑丙二醇并用，丙二醇能夠增加氮酮在皮膚角質(zhì)層的溶解度，提高氮酮對(duì)皮膚角質(zhì)層的作用時(shí)間和作用強(qiáng)度，從而發(fā)揮協(xié)同促進(jìn)作用，二元相的透皮吸收促進(jìn)劑比一元相的增透作用強(qiáng)。綜合大量文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)，選用氮酮+丙二醇，透皮吸收促進(jìn)劑的用量過多時(shí)會(huì)達(dá)到飽和，并非用量越多越好，所以將其用量定為氮酮2.5 g+丙二醇2.5 g[6-7]。

2.3基質(zhì)材料用量范圍篩選

2.3.1評(píng)價(jià)方法 對(duì)涂展性、皮膚殘留量和持黏力按不同等級(jí)從0～100分賦分，對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)分，綜合評(píng)分=涂展性×35%+皮膚殘留量×30%+持黏力×35%。

2.3.2NP700用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)的影響NP700用量分別為3.0，4.0，5.0，6.0和7.0 g，其他基質(zhì)材料用量一定，測(cè)定并計(jì)算綜合評(píng)分。結(jié)果表明，NP700的用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)性能有明顯影響。

2.3.3 甘羥鋁用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)的影響 甘羥鋁用量分別為0.1，0.2，0.3和0.4 g，其他基質(zhì)材料用量一定，測(cè)定并計(jì)算綜合評(píng)分。結(jié)果表明，甘羥鋁的用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)性能有明顯影響。

2.3.4甘油用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)的影響 甘油用量分別為10，20，30，40和50 g，其他基質(zhì)材料用量一定，測(cè)定并計(jì)算綜合評(píng)分。結(jié)果表明，甘油的用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)性能有明顯影響。

2.3.5其他基質(zhì)材料用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)的影響酒石酸、PVPK-30和水的用量對(duì)基質(zhì)無太大影響，為控制處方量并根據(jù)綜合評(píng)分，確定三者的用量分別為0.4，2.0和32.2 g。

2.4 基質(zhì)處方優(yōu)化

2.4.1評(píng)價(jià)方法 評(píng)價(jià)方法包括初步評(píng)價(jià)和持黏力，初步評(píng)價(jià)得分=基質(zhì)均勻度得分×30%+涂展性得分×35%+黏性得分×35%。

2.4.2處方優(yōu)化 由單因素實(shí)驗(yàn)可知，NP700、甘羥鋁和甘油的用量是水凝膠貼劑基質(zhì)性能的主要影響因素，所以設(shè)計(jì)進(jìn)行3因素3水平的正交實(shí)驗(yàn)[8-9]。分別賦予初步評(píng)價(jià)和持黏力各自權(quán)重為80%和20%，綜合評(píng)分=初步評(píng)價(jià)×80%+持黏力×20%，結(jié)果見表1～3。

由直觀分析可知，對(duì)綜合評(píng)分的影響順序是A>C>B，優(yōu)選水平組合為A1B3C3。方差分析結(jié)果表明，3個(gè)因素對(duì)綜合評(píng)分均有顯著影響(P<0.05)。優(yōu)選處方為A1B3C3。即：水凝膠貼劑基質(zhì)處方中，NP700用量為5 g，甘羥鋁用量為0.4 g，甘油用量為50 g。

表1因素水平表

Tab.1 The factor and level

水平因素A，NP700/gB，甘羥鋁/gC，甘油/g1235670．20．30．4304050

表2 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及結(jié)果

Tab.2L9(34) orthogonal experimental design and results

(n=9)

表3方差分析結(jié)果

Tab.3The results of variance analysis

因素Ⅲ型平方和df均方FP綜合評(píng)分A1502．9922751．49621．3390．000B364．8072182．4035．1790．015C694．0692347．0349．8540．001誤差704．3472035．217

2.4.3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 確定優(yōu)化處方后，進(jìn)行3批重復(fù)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證是否成立，結(jié)果見表4。

表4驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

Tab.4 The results of verification test

批次初步評(píng)價(jià)得分持黏力/kg得分綜合評(píng)分195100550100100295100550100100395100550100100均值95100550100100

結(jié)果表明，優(yōu)化處方的綜合評(píng)分均高于正交表中的最大值，RSD=0%，表示優(yōu)選處方穩(wěn)定、合理、可行。

2.5含藥處方的優(yōu)化 經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)可知，不同投藥量對(duì)水凝膠貼劑的基本性質(zhì)影響不大，但成型時(shí)間受其影響較大。分別考察加入復(fù)方駱駝蓬子浸膏1~10 g時(shí)基質(zhì)的成型時(shí)間，以確定投藥量，結(jié)果見表5。

由表5可知，投藥量為1~5 g時(shí)，水凝膠貼劑的成型時(shí)間較短，在3 min內(nèi)；投藥量為6~10 g時(shí)，成型時(shí)間較長，最長約6 h。為了符合工業(yè)生產(chǎn)，將投藥量定為5 g。見表5。

表5不同投藥量時(shí)的成型時(shí)間

Tab.5 The different dosage forming time

投藥量/g成型時(shí)間11min內(nèi)21min內(nèi)31min內(nèi)42min內(nèi)53min內(nèi)618～20min內(nèi)746～48min內(nèi)8約2h9約3．5h10約6h

2.6最優(yōu)處方及工藝 將NP700 5 g與甘油50 g的混合液攪拌均勻，加入浸膏5 g、PVPK-30 2 g、甘羥鋁0.4 g和氮酮2.5 g+丙二醇2.5 g，攪拌混合均勻后作為A相，酒石酸0.4 g溶于32.2 g水中作為B相,處方總量100 g。將A和B相混合，充分?jǐn)嚢璩绅こ頎畎牍虘B(tài)流體，稍放置一段時(shí)間后，均勻涂布于無紡布上，蓋上背襯,室溫放置24 h，沖切、包裝即得。

3討論

水凝膠貼劑基質(zhì)的性能決定了水凝膠貼劑的質(zhì)量，質(zhì)量評(píng)價(jià)中尤為重要的是基質(zhì)的黏性、涂展性及相關(guān)其他性能，黏性直觀地決定了水凝膠貼劑的質(zhì)量，涂展性及其他性能決定了生產(chǎn)可行性，所以本實(shí)驗(yàn)側(cè)重以重要性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行基質(zhì)材料種類、用量的篩選及最優(yōu)處方的確立。

NP700、甘羥鋁、甘油和浸膏的用量是影響水凝膠貼劑黏性的主要因素，其中甘油和浸膏用量影響最為明顯，甘油用量過多時(shí)，基質(zhì)黏性不夠，貼服性較差，用量過少時(shí)，黏性過大，不易涂展；不同投藥量會(huì)影響水凝膠貼劑基質(zhì)的成型速度，主要由于加入浸膏量過多時(shí)，影響交聯(lián)體系發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。投藥量大于5 g時(shí)，交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間較長；基質(zhì)成型較慢，不符合工業(yè)化生產(chǎn)需求;小于等于5 g時(shí)，交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間較短，成型速度較快。所以合適的甘油和浸膏用量對(duì)水凝膠貼劑基質(zhì)質(zhì)量尤為重要，酒石酸、PVPK-30和水的用量影響較小。

在水凝膠貼劑的制備過程中，黏性和涂展性是兩個(gè)相互對(duì)立的重要性能，黏性過大，涂展性不好；涂展性較好，意味著黏性過低，篩選出合適的用量，同時(shí)兼顧黏性和涂展性是水凝膠貼劑基質(zhì)制備過程中最為重要的部分。

水凝膠貼劑的制備過程還需要注意基質(zhì)材料的加入順序與方法，不適宜的加入方法可能導(dǎo)致基質(zhì)有結(jié)塊或不均勻，要充分?jǐn)嚢枋箽馀菖懦?，必要時(shí)可進(jìn)行超聲脫氣，否則成型的水凝膠貼劑基質(zhì)層會(huì)有氣泡，影響其外觀及質(zhì)量。攪拌好的基質(zhì)稍放置一段時(shí)間后涂布效果較好，在涂布過程中要注意涂抹均勻，由于制成貼劑時(shí)基質(zhì)尚未很好地成型，沖切時(shí)容易黏連，室溫放置24h后進(jìn)行沖切，避免黏連，使基質(zhì)表面固化較好，并且確保基質(zhì)具有良好的彈性。

本實(shí)驗(yàn)主要存在的問題是人為使用涂布器，涂布很難保證涂抹十分均勻，并且水凝膠貼劑基質(zhì)黏性較大，稱量時(shí)很難控制量的準(zhǔn)確，導(dǎo)致貼劑每片質(zhì)量差異誤差較大，所以應(yīng)進(jìn)一步探索研究涂布工藝和涂布裝置，確保水凝膠貼劑的質(zhì)量， 使其更加符合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]李煒，王海亮.復(fù)方駱駝蓬子軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中成藥，2011,33(1):69-73.

[2]顧圣瑩.雙烏跌打損傷水凝膠貼劑的研究[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2009.

[3]鄭育平，陳華土.已酮可可堿凝膠骨架型貼劑的制備及考察[J].數(shù)理醫(yī)學(xué)雜志,2004,17(1):48-49.

[4]劉艷麗.加蘭他敏水凝膠巴布劑的制備及與口服活性比較[J].河北化工，2010,33(11):24-25.

[5]張玲.阿昔洛韋水凝膠貼劑的研制[J].中國藥學(xué)雜志，2011,46(11):843-845.

[6]魏小藏．甲硫咪唑水凝膠貼劑的制備和體外透皮性能[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008,28(5):348-351.

[7]蘇小妹,王芳.生姜貼劑的制備及其體外透皮吸收的研究[J].江西中醫(yī)藥,2009,40(1):61-62.

[8]參海鷹，榜文智．摩風(fēng)巴布劑制備工藝研究[J].西北藥學(xué)雜志，2007,22(4):185-187.

[9]李易非，都保華．青草淡香型中藥精油驅(qū)蚊新劑型的研究[J].西北藥學(xué)雜志，2009,24(6):471-472.

Optimized formulation of the Compound Luotuopengzi Hydrogel Patch

LI Yan1，SUN Ting1，ZHAO Xin1，MENG Qingyong1，LI Yan1，WANG Changhong2*(1.Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Xinjiang Medical University, Urumqi，830011，China；2.Institute of Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,the MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicines and the SATCM Key Laboratory for New Resources and Quality Evaluation of Chinese Medicines,Shanghai Key Laboratory of TCM Complex Prescription, Shanghai 201210, China)

Abstract:ObjectiveTo screen the matrix material type,dosage and optimal formulation of the Compound Luotuopengzi Hydrogel Patch. Methods With the complex viscosity, spreadability and other key performance as the index,the preparation was optimized by using the single factor and orthogonal design. Results The optimal formulation was NP700 5 g, aluminum glycinate 0.4 g, tartaric acid 0.4 g, glycerin 50 g, polyvinyl network oxazolidinone (PVPK-30) 2 g, water 32.2 g, azone 2.5 g+propanediol 2.5 g, extract 5 g，and the total prescription 100 g. Conclusion The optimized formulation and process for Compound LuotuopengziHydrogel Patch were stable, reasonable and feasible.

Key words:Compound LuotuopengziHydrogel Patch; matrix material; optimal prescription

(收稿日期：2015-07-17)

*通信作者：王長虹，男，教授，博士生導(dǎo)師

作者簡介：李巖，女，教授，博士生導(dǎo)師

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)科技支撐項(xiàng)目(編號(hào)：201433104)

中圖分類號(hào)：R944

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)02-0176-05

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.019