楊會(huì)芬 張莉 謝丹 王繼鳳（東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧沈陽(yáng)110000）

OOS調(diào)查研究及t檢驗(yàn)應(yīng)用

楊會(huì)芬 張莉 謝丹 王繼鳳（東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧沈陽(yáng)110000）

隨著新版GMP的實(shí)施，超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查，即OOS（Out of Specification）調(diào)查受到廣大企業(yè)的重視，但很多企業(yè)不知如何具體開(kāi)展OOS調(diào)查，以致出現(xiàn)超標(biāo)數(shù)據(jù)后不去處理，不能杜絕再次發(fā)生，存在很大的質(zhì)量隱患。方法：本文依據(jù)FDA實(shí)驗(yàn)室OOS指南、實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)GMP實(shí)施指南、質(zhì)量系統(tǒng)GMP實(shí)施指南等相關(guān)內(nèi)容，并在此基礎(chǔ)上對(duì)OOS調(diào)查過(guò)程詳細(xì)論述，包含重新檢驗(yàn)（復(fù)檢）、重復(fù)進(jìn)樣、重新取樣、控制樣品、QA人員與QC人員職責(zé)銜接，利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)（t檢驗(yàn)）判斷可信度等。結(jié)果：清晰透徹介紹OOS發(fā)展階段及調(diào)查研究?jī)?nèi)容。結(jié)論：有利于藥品企業(yè)對(duì)OOS調(diào)查處理制度的實(shí)施，使企業(yè)更加符合GMP要求。

OOS調(diào)查；取樣；控制樣品；t檢驗(yàn)

OOS包括所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或經(jīng)由藥品申請(qǐng)、DMF文件、官方藥典及生產(chǎn)商所確立的可接受標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)結(jié)果。任何與標(biāo)準(zhǔn)不符的不明差異都應(yīng)進(jìn)行徹底的調(diào)查。OOS調(diào)查作為對(duì)整個(gè)質(zhì)量保證體系的缺陷診斷，既是保證藥品質(zhì)量的可靠手段，又是質(zhì)量體系持續(xù)改進(jìn)的原動(dòng)力［1］。而t檢驗(yàn)的應(yīng)用更為分析提供數(shù)據(jù)支持，為藥品企業(yè)解決產(chǎn)品問(wèn)題提供參考。本文詳細(xì)闡述實(shí)驗(yàn)室調(diào)查、擴(kuò)大生產(chǎn)調(diào)查過(guò)程及t檢驗(yàn)在OOS調(diào)查中的應(yīng)用。

1　OOS調(diào)查過(guò)程

1.1實(shí)驗(yàn)室調(diào)查第一階段

實(shí)驗(yàn)室調(diào)查第一階段包括：實(shí)驗(yàn)員的記錄本和樣品的完整性和處理過(guò)程、標(biāo)準(zhǔn)品、化學(xué)試劑、溶劑、儀器的確認(rèn)與性能、方法驗(yàn)證和測(cè)試程序、儀器的輸出和計(jì)算、趨勢(shì)分析。如果在實(shí)驗(yàn)室檢查之后，找到了原因，糾正錯(cuò)誤后，重復(fù)進(jìn)樣或重新檢驗(yàn)，糾正預(yù)防措施書(shū)面化納入OOS調(diào)查記錄。假如結(jié)果均符合規(guī)定，報(bào)告復(fù)檢的結(jié)果的平均值（不要包括原來(lái)OOS的數(shù)據(jù)），該原始的分析數(shù)據(jù)判斷為無(wú)效，但應(yīng)保留原來(lái)的記錄和書(shū)面分析，并調(diào)查與該批產(chǎn)品同時(shí)檢驗(yàn)的產(chǎn)品是否存在相同檢驗(yàn)問(wèn)題［2］，同時(shí)在最后的調(diào)查報(bào)告中記錄防止再次發(fā)生類(lèi)似錯(cuò)誤的預(yù)防性措施。

1.2全面OOS調(diào)查～實(shí)驗(yàn)室調(diào)查第二階段

假如重復(fù)進(jìn)樣或重新檢驗(yàn)結(jié)果中有任何一份不合格，不能確定OOS原因，則轉(zhuǎn)入第二階段測(cè)試計(jì)劃，啟動(dòng)復(fù)檢程序，由復(fù)檢得出初步結(jié)論。其中初始OOS結(jié)果為P0，復(fù)檢結(jié)果為P1。

使用原來(lái)測(cè)試時(shí)樣品進(jìn)行重新檢驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行控制樣品分析。

當(dāng)P0發(fā)生可疑或超標(biāo)時(shí)，復(fù)檢（Repeat test）得出結(jié)果P1，同時(shí)進(jìn)行控制樣品分析，若P1與P0有可比性，控制結(jié)果顯示正常，說(shuō)明不是實(shí)驗(yàn)室方面問(wèn)題，而是樣本問(wèn)題。提交QA解決（再取樣或直接拒絕）；若不管P1與P0有無(wú)可比性，控制結(jié)果出現(xiàn)不正常，應(yīng)全面的調(diào)查原因；若P1與P0不可比，控制結(jié)果顯示正常，則再進(jìn)行一次重新檢驗(yàn)，得出結(jié)果P2。

進(jìn)行P2檢測(cè)結(jié)果判斷，若P1和P2有可比性，則基本判斷該樣本的分析結(jié)果是P2，若沒(méi)有可比性，則樣本有問(wèn)題，提交QA討論，可能重新取樣。

但是對(duì)A2情況，P0超標(biāo)是不能隨意舍去的，繼續(xù)進(jìn)行全面調(diào)查，直至找到P0可疑的原因，最徹底也是最麻煩的解決方案；A：若原始配制樣品穩(wěn)定，用其復(fù)檢2次單次結(jié)果，用原始樣品重測(cè)4次單次結(jié)果，B：若原始配制樣品不穩(wěn)定，用原始樣品重測(cè)6次單次結(jié)果。

對(duì)P0及上述6次結(jié)果作數(shù)理統(tǒng)計(jì)（t檢驗(yàn)）：置信限95%（α= 0.05），若可信，取平均值作為結(jié)果。若不可信，則為樣本問(wèn)題，提交QA解決。

QA應(yīng)進(jìn)行全面審核，包括重新取樣等。

1.3全面OOS調(diào)查～擴(kuò)大生產(chǎn)調(diào)查

調(diào)查的目的應(yīng)是確定引起OOS結(jié)果的根本原因并采取適當(dāng)?shù)募m正預(yù)防措施。一個(gè)全面的調(diào)查應(yīng)包括對(duì)生產(chǎn)和取樣程序的回顧，并且經(jīng)常包括附加的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，這樣的調(diào)查有最高的優(yōu)先權(quán)。

調(diào)查應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)執(zhí)行，應(yīng)包括所有涉及的部門(mén)，包括生產(chǎn)，工藝發(fā)展，維護(hù)和工程。生產(chǎn)工藝的記錄和文件應(yīng)全部再檢查一遍，以確定引起OOS結(jié)果的可能原因［3］。

OOS結(jié)果可能預(yù)示了產(chǎn)品或工藝設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)。比如，產(chǎn)品濃度不夠，原材料鑒定和控制不夠，生產(chǎn)工藝中一個(gè)或多個(gè)操作單元引入過(guò)多的變量，或這些因素的結(jié)合，這些都可能是產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的原因。在這些情況下，有必要重新設(shè)計(jì)產(chǎn)品或工藝以確保產(chǎn)品質(zhì)量。

2　結(jié)語(yǔ)

隨著中國(guó)新版GMP的實(shí)施，及CFDA的全面檢查，企業(yè)高度重視OOS調(diào)查，另外分析軟件SPSS與數(shù)理統(tǒng)計(jì)t檢驗(yàn)的應(yīng)用對(duì)結(jié)果的評(píng)判更加有說(shuō)服力，有利于企業(yè)對(duì)OOS調(diào)查的理解和實(shí)施，使藥品企業(yè)更加符合GMP要求。

［1］FDA.Guidance for Industry Investigating Out～of～Specification（OOS）Test Results for Pharmaceutical Production［M］.America：［S.n.］2006：1～13.

［2］張愛(ài)萍，孫咸澤.藥品GMP指南～質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011：194～218.

［3］石秀蘭.美國(guó)FDA關(guān)于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查程序簡(jiǎn)介［J］.中國(guó)藥事，2010，24（3）：314～315.

楊會(huì)芬，河北省遷安市人，中級(jí)工程師，東北大學(xué)，應(yīng)用化學(xué)。