冼俊芳

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染控制科，廣東 廣州 510630）

芐星青霉素致遲發(fā)性過敏反應(yīng)1例

冼俊芳

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染控制科，廣東 廣州 510630）

青霉素；遲發(fā)性過敏反應(yīng)；病例報告

青霉素過敏類型包括速發(fā)性過敏反應(yīng)與遲發(fā)性過敏反應(yīng)。速發(fā)性過敏反應(yīng)即在數(shù)分鐘至1 h內(nèi)發(fā)生呼吸困難、瘙癢、休克等變態(tài)反應(yīng)，屬于IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)；遲發(fā)性過敏反應(yīng)是在用藥后1 h或數(shù)天之后發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)，最長可見連續(xù)用藥1個月后出現(xiàn)過敏表現(xiàn)[1]，其發(fā)病機制被認為與T細胞參與免疫反應(yīng)有關(guān)。遲發(fā)性過敏反應(yīng)具有不可預(yù)測性，導(dǎo)致青霉素遲發(fā)性過敏反應(yīng)誤診率高，甚至錯失搶救時機。本案例為芐星青霉素治療期間出現(xiàn)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，且治療前皮試均陰性。

1　臨床資料

患者，女，45歲，因隱性梅毒在我院行驅(qū)梅治療，擬定予240萬U芐星青霉素G肌內(nèi)注射（左右臀部各半），每周1次，共3周的方案驅(qū)梅。2015年10月18日護士按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范流程執(zhí)行皮試（青霉素G鈉160萬U予0.9%氯化鈉溶液稀釋10倍后在前臂皮內(nèi)注射0.1 mL），觀察20 min后皮試部位未見紅腫硬結(jié)等，予芐星青霉素肌注。肌注后1周，患者均無不適。第2次治療時，用同樣方法皮試結(jié)果陰性，但肌注芐星青霉素后2 min，患者突發(fā)出現(xiàn)頭暈、呼吸困難、胸悶。查體：血壓為76/41 mmHg，心率為64次/min，血氧飽和度為77%。神清，面色蒼白，四肢發(fā)冷，全身皮膚未見皮疹。立即給予地塞米松、腎上腺素、右旋糖酐、吸氧等搶救治療，癥狀稍緩解，約半小時后患者呼吸困難等癥狀完全消失，生命體征恢復(fù)正常。經(jīng)醫(yī)師查證后診斷為“過敏性休克”。

2　討論

2.1遲發(fā)性過敏性休克的機制 研究[2]表明，T細胞可通過分泌多種細胞因子引起過敏反應(yīng)，且其過敏反應(yīng)表現(xiàn)呈多樣性：T細胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13可調(diào)節(jié)IgE產(chǎn)生而參與速發(fā)性過敏反應(yīng)，T細胞分泌的IFN-y參與遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。由此解釋，遲發(fā)性過敏反應(yīng)即可表現(xiàn)為程度較輕的瘙癢、皮疹等過敏癥狀，又可能表現(xiàn)為類似速發(fā)性過敏反應(yīng)的急性呼吸困難、休克甚至死亡。也有研究認為，根據(jù)抗體分泌的規(guī)律，遲發(fā)性過敏反應(yīng)與早期產(chǎn)生抗體少或機體尚未致敏有關(guān)。隨著連續(xù)用藥，抗體數(shù)量逐漸累積至產(chǎn)生大量抗體，并隨著特異記憶細胞產(chǎn)生，致敏過程的速度被加快，最終機體迅速致敏，當(dāng)繼續(xù)使用青霉素時則可發(fā)生過敏反應(yīng)。筆者猜測，芐星青霉素作為青霉素G長效制劑，是通過肌肉注射部位向血循環(huán)中緩慢釋放青霉素而發(fā)揮作用，約24 h達到血藥濃度高峰，且體內(nèi)存在時間長，單次肌注120萬U，10 d內(nèi)血藥濃度可保持在0.02 μg/mL以上，3周可保持在0.003 μg/mL以上[3]。因此注射芐星青霉素，相當(dāng)于連續(xù)使用青霉素，機體內(nèi)產(chǎn)生的抗體不斷蓄積，最終引起遲發(fā)性過敏反應(yīng)[3]，且該患者休克程度較速發(fā)性過敏性休克程度輕，考慮是1例罕見的以過敏性休克為主要表現(xiàn)的青霉素遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。然而該觀點還亟待更多臨床研究支持。

2.2青霉素過敏的預(yù)測試驗流程需標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化臨床中常用的預(yù)測青霉素過敏手段包括特異性IgE測定、皮膚敏感試驗（針刺試驗、斑貼試驗、皮內(nèi)注射）等，對速發(fā)性過敏反應(yīng)有判斷價值，但對判斷遲發(fā)性過敏反應(yīng)意義不大，且目前各醫(yī)院的實際操作流程及皮試液選擇都不同，水平和質(zhì)量參差不齊，體現(xiàn)我國的青霉素用藥管理流程缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和嚴謹性。在國外，并非所有患者在使用青霉素之前都需要皮試，因皮試均存在概率不低的假陰性和假陽性。明確是過敏高風(fēng)險的患者，先予特異性IgE測定初步篩查，該方法是檢測速發(fā)性過敏反應(yīng)最普遍的方法，若結(jié)果為陰性，則予針刺試驗及斑貼試驗，若結(jié)果陰性，再予皮內(nèi)注射，并同時使用稀釋液（0.9%氯化鈉溶液）設(shè)陰性對照與組胺溶液設(shè)陽性對照，搶救用品時刻準(zhǔn)備[4]。在國內(nèi)，一方面因緊張的醫(yī)療環(huán)境，幾乎所有患者都需要皮試，另一方面因緊缺的醫(yī)療資源，絕大多數(shù)醫(yī)務(wù)人員僅采取皮內(nèi)注射方法簡單預(yù)測青霉素過敏，且過于相信皮試結(jié)果，問題十分嚴峻。

皮試液的選擇差異：歐洲廣泛應(yīng)用的皮試盒（PenKIT）及美國的Pre-Pen試劑盒成分均為主要抗原決定簇（PPL），即在青霉素類的內(nèi)酰胺環(huán)水解時，與組織蛋白等結(jié)合形成的青霉噻唑酰-多聚賴氨酸結(jié)合物，占95%；其他一些共軛鍵如青霉烯酸鹽、青霉吡唑酸鹽、D-青霉胺等稱為次要抗原決定簇（MDM），占5%。上述皮試液較青霉素G有著更好的敏感性與安全性。而我國的皮試液多數(shù)是青霉素G，預(yù)測價值偏低。

對診斷遲發(fā)性過敏反應(yīng)推薦的方法有[5]：延長觀察時間的皮內(nèi)注射和斑貼試驗、藥物激發(fā)試驗、淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗（LAT）、檢測特異性抗體分泌細胞和細胞因子分泌細胞的固相酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)（ELISPOT）。尤其是LAT與ELISPOT對遲發(fā)性過敏反應(yīng)診斷意義高，具有接近100%特異性，敏感性比皮膚試驗高。但因技術(shù)含量高、耗費大，目前僅限于實驗研究。藥物激發(fā)試驗，是公認為預(yù)測青霉素過敏的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]，對速發(fā)性和遲發(fā)性過敏反應(yīng)都有明確的診斷價值。因此，當(dāng)患者病情需首選青霉素治療，既往又有相關(guān)過敏史或遺傳背景，其余預(yù)測檢測手段均陰性時，可采用藥物激發(fā)試驗。

2.3青霉素過敏患者的管理事項 ①囑咐患者今后避免使用青霉素。以往認為青霉素與頭孢菌素藥物具有相同結(jié)構(gòu)環(huán)，可引起交叉過敏，然而有循證醫(yī)學(xué)表明，青霉素過敏患者在使用1代頭孢菌素藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，需避免，而2代以上的頭孢菌素藥物的交叉過敏率極低，可忽略[6]。②研究發(fā)現(xiàn)25%的患者不能回想起發(fā)生藥物過敏的具體年份，82.2%的患者不能說出引起過敏的青霉素名稱，以致患者不小心再次使用過敏藥物或就診醫(yī)師開出曾經(jīng)過敏的藥物的處方[7]，因此，首診醫(yī)師應(yīng)在病歷上詳盡說明過敏時間、藥物劑量、名稱、皮試情況、過敏癥狀等，為下一個診治醫(yī)師提供參考。③對于特殊病例，如孕婦、梅毒、敏感鏈球菌感染性的風(fēng)濕性心內(nèi)膜病、鉤端螺旋體病等，天然青霉素仍是首選藥物，具有低毒和高效的優(yōu)勢，因此，有青霉素過敏而又需要長期使用青霉素治療的患者，還可以在臨床醫(yī)師專業(yè)指導(dǎo)下進行脫敏治療，因為隨時間推移，對青霉素的過敏性可逐漸消退。

盡管我國的青霉素過敏反應(yīng)的管理流程在短時間內(nèi)未能達成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，但臨床醫(yī)師可通過重視搶救環(huán)節(jié)來減少事故發(fā)生的風(fēng)險。在青霉素皮試及治療過程中應(yīng)時刻準(zhǔn)備好搶救藥品，對患者進行相關(guān)健康教育及風(fēng)險分析，使其一旦發(fā)生過敏反應(yīng)能及時告知醫(yī)護人員。對于院外患者，還可隨身攜帶搶救藥物以防止遲發(fā)性過敏反應(yīng)的發(fā)生。

[1] 趙大貴, 劉克強. 12例青霉素遲發(fā)型過敏性反應(yīng)的分析[J]. 瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2003, 26(6): 535-536.

[2] PADOVAN E, BAUER T, TONGIO M M, et al. Penicilloyl peptides are recognized as T cell antigenic determinants in penicillin allergy[J]. Eur J Immunol, 1997, 27(6): 1303-1307.

[3] 卡卓恩. 基礎(chǔ)與臨床藥理學(xué)[M]. 張殿增, 譯. 北京: 世界圖書出版公司, 2000: 791-800.

[4] TORRES M J, BLANCA M, FERNANDEZ J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics [J]. Allergy, 2003, 58(10): 961-972.

[5] ROMANO A, TORRES M J, CASTELLS M, et al. Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(3 Suppl): S67-73.

[6] PICHICHERO M E, CASEY J R. Safe use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a meta-analysis[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2007, 136(3): 340-347.

[7] BORCH J E, ANDERSEN K E, BINDSLEV-JENSEN C. The prevalence of suspected and challenge-verifi ed penicillin allergy in a university hospital population[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2006, 98(4): 357-362.

（本文編輯：趙翠翠）

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10.3969/j.issn.2095-9400.2016.11.018

2016-02-22

冼俊芳（1991-），女，廣東廣州人，碩士生。