推動生物催化技術發(fā)展加快精細化學品綠色制造產業(yè)化進程
——訪浙江大學楊立榮教授

《生物產業(yè)技術》：現代工業(yè)生物技術和新型化工技術的交叉融合為傳統(tǒng)加工技術的發(fā)展注入了新的活力而備受關注，那么目前的融合情況如何，現代工業(yè)生物技術又是如何協(xié)調資源、環(huán)境和行業(yè)發(fā)展間的關系？

楊立榮：工業(yè)生物技術是依托微生物與酶實現物質的催化與轉化的現代加工與制造技術，幾乎所有已知的有機反應類型都能找到相應的生物催化反應過程。工業(yè)生物技術所特有的催化效率高、反應條件溫和、副反應少、選擇性高、催化劑無毒可完全降解、生產安全性高等優(yōu)勢，完美地體現了綠色化原則，是人類尋求的綠色化學過程。通過現代工業(yè)生物技術和新型化工技術交叉融合和集成，實現化學品的環(huán)境友好的綠色制造，可降低過程的原料、水和能源消耗，避免或減少副產物的生成和廢物排放。這樣的交叉和融合技術是一種全新的綠色制造技術，有助于促進化學化工行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

目前，國際上日益關注工業(yè)生物技術和新型化工技術的交叉融合，工業(yè)生物技術已成為發(fā)達國家的重要科技與產業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略。近年來，前沿技術的突破推動著工業(yè)生物技術的進步，促進國內外石化行業(yè)、制藥行業(yè)不斷實行交叉融合的技術革新，制造方式在向工業(yè)生物技術和新型化工技術的交叉融合實現高效、節(jié)能、降耗、減排的可持續(xù)發(fā)展新模式轉變。隨著高通量生物催化劑篩選技術、生物催化劑改造的合理分子設計和定向進化技術、現代過程工程技術等領域的進步，越來越多的新酶或賦予了新功能的酶被發(fā)現和表達，并不斷應用于現代化學工業(yè)中，極大地推動了工業(yè)生物技術和新型化工技術的交叉融合。這類技術對于資源和能源相對缺乏，且經濟發(fā)展又需要以環(huán)境優(yōu)先的我國來說，具有非常重要的現實意義。

《生物產業(yè)技術》：生物催化與生物轉化技術介入精細化學品的研究已成為發(fā)達國家的重要科技與產業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，其在推動我國綠色制造及生物經濟的發(fā)展方面取得了哪些進展？

楊立榮：和發(fā)達國家一樣，我國日益顯示出對生物產業(yè)的重視，《“十二五”國家戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》將生物產業(yè)列入七大戰(zhàn)略新興產業(yè)。2013年國務院發(fā)布的《生物產業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》，支持和鼓勵大生物產業(yè)（包括生物醫(yī)藥、生物農業(yè)、生物制造、生物能源等）的發(fā)展。我國在國家重大基礎研究項目（“973”計劃）和國家高技術研究發(fā)展計劃（“863”計劃）的支持下，在新生物催化劑的發(fā)現、催化劑改造的方法學、生物系統(tǒng)催化的理論和方法及重要生物催化體系的催化機理等方面有了突破性進展；脂肪酶、腈轉化酶、氧化還原酶等酶的基礎和應用研究處于國際先進水平，取得了一大批擁有自主知識產權的研究成果；培養(yǎng)了一批具有較強自主創(chuàng)新能力的學術研究團隊和產業(yè)化隊伍；工業(yè)生物技術應用于大宗化學品和精細化學品的規(guī)?；a已有許多成功實例。

近年來，我國生物制造產業(yè)規(guī)模快速增長，生物發(fā)酵制品、生物基精細化學品以及生物基材料等產品的產量和產值快速增加，目前從事生物制造的相關企業(yè)有5000多家，總產值規(guī)模約15 000億元，現代生物制造超過4000億元。除2014年之外，近10年來的年復合增長率都超過兩位數，總體產業(yè)規(guī)模居世界第一?！笆濉逼陂g，生物技術在發(fā)酵、化工、制藥、紡織、造紙、飼料等行業(yè)的應用，實現了污染物產生量減少15%、化學需氧量（COD）產生量減少約200萬噸、排放量減少約20萬噸、能耗降低10%以上、節(jié)約用水10%以上。

《生物產業(yè)技術》：幾乎所有已知的有機反應類型都能找到相應的生物催化反應過程，那么就整體工藝而言，我國如何實現以生物催化為核心的生物技術的產業(yè)化？

楊立榮：近些年，國內針對生物催化劑工程及生物催化過程工程中的科學問題與關鍵技術開展了大量的研究工作，并成功地對部分工業(yè)過程進行了綠色改造。然而，作為一個相對新的領域，生物催化技術的發(fā)展仍不成熟，就基于生物技術的“綠色化工”過程而言，開發(fā)高效和相容性好的生物催化劑的能力和手段仍然有限，生物催化技術和化學催化技術交叉融合成功的工業(yè)過程還為數不多。因此，我國亟需圍繞關鍵科學問題開展基礎研究，主要集中在以下兩個方面。①工業(yè)屬性高效生物催化劑的設計與開發(fā)。生物催化劑所固有的催化活性、專一性、穩(wěn)定性等局限性問題，尚難以適應實際工業(yè)過程的要求，迫切需要進行面向綠色化工的新型生物催化劑的開發(fā)；針對綠色化工系統(tǒng)，進行目標導向性的生物催化劑的高效開發(fā)和功能強化，實現“量體制酶”。②工業(yè)屬性生物催化劑的過程集成與調控。生物催化劑的工業(yè)屬性需要與之相適應的反應系統(tǒng)以及相應的微環(huán)境與過程相互調控才能得以實現，應針對綠色化工過程，建立高效、經濟的反應系統(tǒng)，對催化過程實行有效調控，實現“酶盡其用”。

從目前產業(yè)的發(fā)展態(tài)勢看，生物催化與轉化技術的應用呈現鮮明的層次特征。在高端領域，充分發(fā)揮生物催化劑的立體選擇性、區(qū)域選擇性和化學選擇性等優(yōu)勢，拓展其在醫(yī)藥中間體等高附加值精細化學品制造中的應用；在中端領域，以生物質為原料生產生物材料、大宗化學品，實現CO2減排，減緩溫室效應；在低端領域，大力發(fā)展“低碳經濟”，利用低劣生物質資源生產生物能源，降低污染，變廢為寶，實現節(jié)能減排。據著名的精細化學品生產商Evonik公司（原Degussa公司）預測，生物催化和生物轉化技術在精細化學品中的應用比重將由目前的15%上升至2020年的60%。我國在生物催化與生物轉化領域研究具有優(yōu)勢，應該合理布局其在高、中、低端各領域的基礎研究和應用開發(fā)，取得核心技術，實現產業(yè)化應用，占領制高點。

《生物產業(yè)技術》：近年來，生物制造手性化學品領域取得了許多令人矚目的進展，特別是在生物制藥手性化學品和醫(yī)藥化學品等高端領域，請您談一談這方面的基礎研究和應用情況。

楊立榮：“十二五”期間國家重大基礎研究計劃（“973”計劃）設立了“生物制造手性化學品的科學基礎”項目，該項目圍繞手性生物制造的分子機理、手性生物合成反應的調控機制和手性生物制造系統(tǒng)的設計原理與方法等關鍵科學問題，在生物制造手性化學品方面進行了卓有成效的基礎研究。成功解析了一批酶蛋白結合手性小分子復合物的空間結構，如環(huán)氧水解酶、羰基還原酶、異戊二烯轉移酶、脂肪酶等；闡明了一些酶活性區(qū)域關鍵位點與小分子相互作用關系，如環(huán)氧水解酶底物通道識別理論、羰基還原酶輔酶空間位阻機制、脂肪酶手性識別新機理等。在此基礎上，還針對手性用酶的底物通道、輔酶位阻和分子手性識別位點進行理性設計和分子改造，顯著提高了催化活性、底物選擇性和立體選擇性；以還原、酯化、水解、縮合等反應為對象，闡明環(huán)境因素對生物催化過程的影響及調控機制，實現了反應路線和性能的精確設計和有效調控；成功構建了一批多酶耦聯(lián)催化反應體系和化學-酶耦聯(lián)催化反應體系，合理融合不同的生物轉化過程和化學轉化過程，實現了酶-化學級聯(lián)反應過程的理性設計和集成。

項目還以他汀類藥物、手性農藥等重要手性化學品或中間體的生物制造為目標，從手性砌塊、基元反應、模塊設計、系統(tǒng)重構等多個層次研究模塊組裝、優(yōu)化和調控過程中存在的反應與傳質問題，闡明催化體系中的手性識別、手性傳遞規(guī)律，建立了包括復雜手性合成系統(tǒng)的重構與優(yōu)化方法，重構了一批手性化學品的生物合成過程，并成功進行了產業(yè)應用示范。

《生物產業(yè)技術》：用生物制造定向制造手性產品因其高選擇性與環(huán)境友好性，在工業(yè)可持續(xù)發(fā)展中顯示巨大的潛力，未來該綠色工藝的應用前景如何？

楊立榮：現代經濟的發(fā)展必須走出一條低能耗、低污染、高效益的節(jié)約型經濟發(fā)展道路，而具有環(huán)境友好、過程高效、可持續(xù)發(fā)展等顯著特點的生物加工是新一代物質加工方式的必然選擇。以生物催化為核心的工業(yè)生物技術在社會可持續(xù)發(fā)展的技術體系中的地位已經被提到空前重要的戰(zhàn)略高度，以高立體選擇性酶為主要手段的手性生物催化已成為國內外科學家的研究熱點。制約生物加工發(fā)展及實現工業(yè)化進程的關鍵因素是生物催化體系的適應性以及生物催化過程的穩(wěn)定性。如何發(fā)現和認識生物催化劑及其催化機制，并以此構建具有廣泛適用價值的生物催化體系，以及通過過程調節(jié)提高生物催化的穩(wěn)定性和效率，對基于生物技術的精細化學品綠色制造技術的產業(yè)化應用是非常重要的。

近年來， 隨著基因組學、蛋白質組學和代謝組學的發(fā)展，高通量生物催化劑篩選技術、生物催化劑改造的分子設計和定向進化技術、現代過程工程技術等領域的進步，越來越多的新酶或新功能的酶被發(fā)現、研究和制備。生物合成已成為天然或非天然化合物合成的重要工具，并不斷應用于現代精細化學品的合成中，這極大地推動了生物催化技術的發(fā)展，加快了精細化學品綠色制造技術的產業(yè)應用進程。生物催化技術正在演變成可以使合成化學家在使用生物催化技術時像使用其他合成技術一樣方便，并開始廣泛地為化學家和工業(yè)界所接受，其應用前景是非常廣闊和明確的。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.007