推動(dòng)生物催化技術(shù)發(fā)展加快精細(xì)化學(xué)品綠色制造產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程
——訪浙江大學(xué)楊立榮教授

《生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)》：現(xiàn)代工業(yè)生物技術(shù)和新型化工技術(shù)的交叉融合為傳統(tǒng)加工技術(shù)的發(fā)展注入了新的活力而備受關(guān)注，那么目前的融合情況如何，現(xiàn)代工業(yè)生物技術(shù)又是如何協(xié)調(diào)資源、環(huán)境和行業(yè)發(fā)展間的關(guān)系？

楊立榮：工業(yè)生物技術(shù)是依托微生物與酶實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的催化與轉(zhuǎn)化的現(xiàn)代加工與制造技術(shù)，幾乎所有已知的有機(jī)反應(yīng)類型都能找到相應(yīng)的生物催化反應(yīng)過程。工業(yè)生物技術(shù)所特有的催化效率高、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、選擇性高、催化劑無毒可完全降解、生產(chǎn)安全性高等優(yōu)勢(shì)，完美地體現(xiàn)了綠色化原則，是人類尋求的綠色化學(xué)過程。通過現(xiàn)代工業(yè)生物技術(shù)和新型化工技術(shù)交叉融合和集成，實(shí)現(xiàn)化學(xué)品的環(huán)境友好的綠色制造，可降低過程的原料、水和能源消耗，避免或減少副產(chǎn)物的生成和廢物排放。這樣的交叉和融合技術(shù)是一種全新的綠色制造技術(shù)，有助于促進(jìn)化學(xué)化工行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

目前，國際上日益關(guān)注工業(yè)生物技術(shù)和新型化工技術(shù)的交叉融合，工業(yè)生物技術(shù)已成為發(fā)達(dá)國家的重要科技與產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略。近年來，前沿技術(shù)的突破推動(dòng)著工業(yè)生物技術(shù)的進(jìn)步，促進(jìn)國內(nèi)外石化行業(yè)、制藥行業(yè)不斷實(shí)行交叉融合的技術(shù)革新，制造方式在向工業(yè)生物技術(shù)和新型化工技術(shù)的交叉融合實(shí)現(xiàn)高效、節(jié)能、降耗、減排的可持續(xù)發(fā)展新模式轉(zhuǎn)變。隨著高通量生物催化劑篩選技術(shù)、生物催化劑改造的合理分子設(shè)計(jì)和定向進(jìn)化技術(shù)、現(xiàn)代過程工程技術(shù)等領(lǐng)域的進(jìn)步，越來越多的新酶或賦予了新功能的酶被發(fā)現(xiàn)和表達(dá)，并不斷應(yīng)用于現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中，極大地推動(dòng)了工業(yè)生物技術(shù)和新型化工技術(shù)的交叉融合。這類技術(shù)對(duì)于資源和能源相對(duì)缺乏，且經(jīng)濟(jì)發(fā)展又需要以環(huán)境優(yōu)先的我國來說，具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

《生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)》：生物催化與生物轉(zhuǎn)化技術(shù)介入精細(xì)化學(xué)品的研究已成為發(fā)達(dá)國家的重要科技與產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，其在推動(dòng)我國綠色制造及生物經(jīng)濟(jì)的發(fā)展方面取得了哪些進(jìn)展？

楊立榮：和發(fā)達(dá)國家一樣，我國日益顯示出對(duì)生物產(chǎn)業(yè)的重視，《“十二五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》將生物產(chǎn)業(yè)列入七大戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)。2013年國務(wù)院發(fā)布的《生物產(chǎn)業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》，支持和鼓勵(lì)大生物產(chǎn)業(yè)（包括生物醫(yī)藥、生物農(nóng)業(yè)、生物制造、生物能源等）的發(fā)展。我國在國家重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（“973”計(jì)劃）和國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（“863”計(jì)劃）的支持下，在新生物催化劑的發(fā)現(xiàn)、催化劑改造的方法學(xué)、生物系統(tǒng)催化的理論和方法及重要生物催化體系的催化機(jī)理等方面有了突破性進(jìn)展；脂肪酶、腈轉(zhuǎn)化酶、氧化還原酶等酶的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究處于國際先進(jìn)水平，取得了一大批擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的研究成果；培養(yǎng)了一批具有較強(qiáng)自主創(chuàng)新能力的學(xué)術(shù)研究團(tuán)隊(duì)和產(chǎn)業(yè)化隊(duì)伍；工業(yè)生物技術(shù)應(yīng)用于大宗化學(xué)品和精細(xì)化學(xué)品的規(guī)模化生產(chǎn)已有許多成功實(shí)例。

近年來，我國生物制造產(chǎn)業(yè)規(guī)?？焖僭鲩L，生物發(fā)酵制品、生物基精細(xì)化學(xué)品以及生物基材料等產(chǎn)品的產(chǎn)量和產(chǎn)值快速增加，目前從事生物制造的相關(guān)企業(yè)有5000多家，總產(chǎn)值規(guī)模約15 000億元，現(xiàn)代生物制造超過4000億元。除2014年之外，近10年來的年復(fù)合增長率都超過兩位數(shù)，總體產(chǎn)業(yè)規(guī)模居世界第一?！笆濉逼陂g，生物技術(shù)在發(fā)酵、化工、制藥、紡織、造紙、飼料等行業(yè)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了污染物產(chǎn)生量減少15%、化學(xué)需氧量（COD）產(chǎn)生量減少約200萬噸、排放量減少約20萬噸、能耗降低10%以上、節(jié)約用水10%以上。

《生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)》：幾乎所有已知的有機(jī)反應(yīng)類型都能找到相應(yīng)的生物催化反應(yīng)過程，那么就整體工藝而言，我國如何實(shí)現(xiàn)以生物催化為核心的生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化？

楊立榮：近些年，國內(nèi)針對(duì)生物催化劑工程及生物催化過程工程中的科學(xué)問題與關(guān)鍵技術(shù)開展了大量的研究工作，并成功地對(duì)部分工業(yè)過程進(jìn)行了綠色改造。然而，作為一個(gè)相對(duì)新的領(lǐng)域，生物催化技術(shù)的發(fā)展仍不成熟，就基于生物技術(shù)的“綠色化工”過程而言，開發(fā)高效和相容性好的生物催化劑的能力和手段仍然有限，生物催化技術(shù)和化學(xué)催化技術(shù)交叉融合成功的工業(yè)過程還為數(shù)不多。因此，我國亟需圍繞關(guān)鍵科學(xué)問題開展基礎(chǔ)研究，主要集中在以下兩個(gè)方面。①工業(yè)屬性高效生物催化劑的設(shè)計(jì)與開發(fā)。生物催化劑所固有的催化活性、專一性、穩(wěn)定性等局限性問題，尚難以適應(yīng)實(shí)際工業(yè)過程的要求，迫切需要進(jìn)行面向綠色化工的新型生物催化劑的開發(fā)；針對(duì)綠色化工系統(tǒng)，進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向性的生物催化劑的高效開發(fā)和功能強(qiáng)化，實(shí)現(xiàn)“量體制酶”。②工業(yè)屬性生物催化劑的過程集成與調(diào)控。生物催化劑的工業(yè)屬性需要與之相適應(yīng)的反應(yīng)系統(tǒng)以及相應(yīng)的微環(huán)境與過程相互調(diào)控才能得以實(shí)現(xiàn)，應(yīng)針對(duì)綠色化工過程，建立高效、經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)系統(tǒng)，對(duì)催化過程實(shí)行有效調(diào)控，實(shí)現(xiàn)“酶盡其用”。

從目前產(chǎn)業(yè)的發(fā)展態(tài)勢(shì)看，生物催化與轉(zhuǎn)化技術(shù)的應(yīng)用呈現(xiàn)鮮明的層次特征。在高端領(lǐng)域，充分發(fā)揮生物催化劑的立體選擇性、區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性等優(yōu)勢(shì)，拓展其在醫(yī)藥中間體等高附加值精細(xì)化學(xué)品制造中的應(yīng)用；在中端領(lǐng)域，以生物質(zhì)為原料生產(chǎn)生物材料、大宗化學(xué)品，實(shí)現(xiàn)CO2減排，減緩溫室效應(yīng)；在低端領(lǐng)域，大力發(fā)展“低碳經(jīng)濟(jì)”，利用低劣生物質(zhì)資源生產(chǎn)生物能源，降低污染，變廢為寶，實(shí)現(xiàn)節(jié)能減排。據(jù)著名的精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)商Evonik公司（原Degussa公司）預(yù)測(cè)，生物催化和生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在精細(xì)化學(xué)品中的應(yīng)用比重將由目前的15%上升至2020年的60%。我國在生物催化與生物轉(zhuǎn)化領(lǐng)域研究具有優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該合理布局其在高、中、低端各領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用開發(fā)，取得核心技術(shù)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，占領(lǐng)制高點(diǎn)。

《生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)》：近年來，生物制造手性化學(xué)品領(lǐng)域取得了許多令人矚目的進(jìn)展，特別是在生物制藥手性化學(xué)品和醫(yī)藥化學(xué)品等高端領(lǐng)域，請(qǐng)您談一談這方面的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用情況。

楊立榮：“十二五”期間國家重大基礎(chǔ)研究計(jì)劃（“973”計(jì)劃）設(shè)立了“生物制造手性化學(xué)品的科學(xué)基礎(chǔ)”項(xiàng)目，該項(xiàng)目圍繞手性生物制造的分子機(jī)理、手性生物合成反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制和手性生物制造系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理與方法等關(guān)鍵科學(xué)問題，在生物制造手性化學(xué)品方面進(jìn)行了卓有成效的基礎(chǔ)研究。成功解析了一批酶蛋白結(jié)合手性小分子復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)，如環(huán)氧水解酶、羰基還原酶、異戊二烯轉(zhuǎn)移酶、脂肪酶等；闡明了一些酶活性區(qū)域關(guān)鍵位點(diǎn)與小分子相互作用關(guān)系，如環(huán)氧水解酶底物通道識(shí)別理論、羰基還原酶輔酶空間位阻機(jī)制、脂肪酶手性識(shí)別新機(jī)理等。在此基礎(chǔ)上，還針對(duì)手性用酶的底物通道、輔酶位阻和分子手性識(shí)別位點(diǎn)進(jìn)行理性設(shè)計(jì)和分子改造，顯著提高了催化活性、底物選擇性和立體選擇性；以還原、酯化、水解、縮合等反應(yīng)為對(duì)象，闡明環(huán)境因素對(duì)生物催化過程的影響及調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)路線和性能的精確設(shè)計(jì)和有效調(diào)控；成功構(gòu)建了一批多酶耦聯(lián)催化反應(yīng)體系和化學(xué)-酶耦聯(lián)催化反應(yīng)體系，合理融合不同的生物轉(zhuǎn)化過程和化學(xué)轉(zhuǎn)化過程，實(shí)現(xiàn)了酶-化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程的理性設(shè)計(jì)和集成。

項(xiàng)目還以他汀類藥物、手性農(nóng)藥等重要手性化學(xué)品或中間體的生物制造為目標(biāo)，從手性砌塊、基元反應(yīng)、模塊設(shè)計(jì)、系統(tǒng)重構(gòu)等多個(gè)層次研究模塊組裝、優(yōu)化和調(diào)控過程中存在的反應(yīng)與傳質(zhì)問題，闡明催化體系中的手性識(shí)別、手性傳遞規(guī)律，建立了包括復(fù)雜手性合成系統(tǒng)的重構(gòu)與優(yōu)化方法，重構(gòu)了一批手性化學(xué)品的生物合成過程，并成功進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)應(yīng)用示范。

《生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)》：用生物制造定向制造手性產(chǎn)品因其高選擇性與環(huán)境友好性，在工業(yè)可持續(xù)發(fā)展中顯示巨大的潛力，未來該綠色工藝的應(yīng)用前景如何？

楊立榮：現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的發(fā)展必須走出一條低能耗、低污染、高效益的節(jié)約型經(jīng)濟(jì)發(fā)展道路，而具有環(huán)境友好、過程高效、可持續(xù)發(fā)展等顯著特點(diǎn)的生物加工是新一代物質(zhì)加工方式的必然選擇。以生物催化為核心的工業(yè)生物技術(shù)在社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的技術(shù)體系中的地位已經(jīng)被提到空前重要的戰(zhàn)略高度，以高立體選擇性酶為主要手段的手性生物催化已成為國內(nèi)外科學(xué)家的研究熱點(diǎn)。制約生物加工發(fā)展及實(shí)現(xiàn)工業(yè)化進(jìn)程的關(guān)鍵因素是生物催化體系的適應(yīng)性以及生物催化過程的穩(wěn)定性。如何發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)生物催化劑及其催化機(jī)制，并以此構(gòu)建具有廣泛適用價(jià)值的生物催化體系，以及通過過程調(diào)節(jié)提高生物催化的穩(wěn)定性和效率，對(duì)基于生物技術(shù)的精細(xì)化學(xué)品綠色制造技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用是非常重要的。

近年來， 隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的發(fā)展，高通量生物催化劑篩選技術(shù)、生物催化劑改造的分子設(shè)計(jì)和定向進(jìn)化技術(shù)、現(xiàn)代過程工程技術(shù)等領(lǐng)域的進(jìn)步，越來越多的新酶或新功能的酶被發(fā)現(xiàn)、研究和制備。生物合成已成為天然或非天然化合物合成的重要工具，并不斷應(yīng)用于現(xiàn)代精細(xì)化學(xué)品的合成中，這極大地推動(dòng)了生物催化技術(shù)的發(fā)展，加快了精細(xì)化學(xué)品綠色制造技術(shù)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用進(jìn)程。生物催化技術(shù)正在演變成可以使合成化學(xué)家在使用生物催化技術(shù)時(shí)像使用其他合成技術(shù)一樣方便，并開始廣泛地為化學(xué)家和工業(yè)界所接受，其應(yīng)用前景是非常廣闊和明確的。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.007