紀(jì)立農(nóng) 郭立新 郭曉蕙 洪天配 霍勇 姬秋和 匡洪宇 李航 李強(qiáng) 李炎 Lam Ks（林小玲） 陸菊明 母義明 單忠艷童南偉 王衛(wèi)慶 楊文英 周智廣 朱大龍 鄒大進(jìn)

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑臨床合理應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議

紀(jì)立農(nóng) 郭立新 郭曉蕙 洪天配 霍勇 姬秋和 匡洪宇 李航 李強(qiáng) 李炎 Lam Ks（林小玲） 陸菊明 母義明 單忠艷童南偉 王衛(wèi)慶 楊文英 周智廣 朱大龍 鄒大進(jìn)

通過(guò)控制2型糖尿?。═2DM）患者多種代謝異常和高血壓，預(yù)防和延緩糖尿病的大血管病變和微血管病變、提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命是治療T2DM的目標(biāo)。當(dāng)前，T2DM的控制還面臨巨大的挑戰(zhàn)，在糖尿病患者的血糖控制上仍需更有效的新型降糖藥物來(lái)滿足傳統(tǒng)降糖藥物未能滿足的治療需求。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）是一種新型的口服降糖藥物，該類(lèi)藥物在國(guó)外多個(gè)國(guó)家已經(jīng)上市并得到越來(lái)越廣泛的臨床應(yīng)用。即將在中國(guó)上市的SGLT2i主要有達(dá)格列凈（dapagliflozin）、坎格列凈（canagliflozin）和恩格列凈（empagliflozin）?？紤]中國(guó)廣大醫(yī)生尚無(wú)使用該藥的經(jīng)驗(yàn)，故中國(guó)內(nèi)分泌、心血管及腎臟領(lǐng)域的專(zhuān)家共同制定《SGLT2抑制劑臨床合理應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議》，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者對(duì)該類(lèi)藥物有更全面的了解和合理使用。

腎臟與葡萄糖代謝

正常生理情況下，腎臟每天經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)近160～180g的葡萄糖到腎小管中，但濾過(guò)的葡萄糖全部被重吸收。一般情況下，當(dāng)血糖濃度達(dá)到10mmol/L（腎糖閾）時(shí)葡萄糖會(huì)漏出到尿液中。血糖濃度超過(guò)腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。在腎小管內(nèi)的葡萄糖主要通過(guò)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）重吸收回到血液循環(huán)中。人類(lèi)SGLT家族主要包括SGLT1-SGLT6，在體內(nèi)廣泛分布。其中，SGLT2是該家族中的重要一員，主要分布在近段腎小管的管腔側(cè)細(xì)胞膜上，負(fù)責(zé)腎小管中90%葡萄糖的重吸收。另外，10%的葡萄糖通過(guò)分布在遠(yuǎn)端腎小管的SGLT1通道重吸收。出于對(duì)腎臟過(guò)量葡萄糖排出的適應(yīng)，T2DM患者腎糖閾較非糖尿病患者高、導(dǎo)致重吸收葡萄糖量增加。

SGLT2基因突變導(dǎo)致的SGLT2通道重吸收葡萄糖的能力下降（腎糖閾降低）可導(dǎo)致在正常血糖水平情況下的尿糖排出增多，即腎性尿糖。該類(lèi)患者無(wú)過(guò)高的發(fā)生低血糖、腎功能受損、電解質(zhì)紊亂等風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)顯著增高。

SGLT2i

近年來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腎臟葡萄糖重吸收在血糖調(diào)節(jié)中的作用并研發(fā)出SGLT2i，通過(guò)抑制SGLT2或SGLT1的作用抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖閾而促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而達(dá)到降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的作用。達(dá)格列凈和恩格列凈主要抑制SGLT2，而坎格列凈同時(shí)抑制SGLT2和SGLT1。因SGLT抑制劑藥物分子結(jié)構(gòu)和受體選擇性的不同，各種藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也不盡相同（表1）。

SGLT2i臨床有效性

在全球范圍內(nèi)，已完成的SGLT2i多項(xiàng)臨床研究對(duì)該類(lèi)藥物的有效性與安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。SGLT2i降低糖化血紅蛋白（HbA1c）幅度大，約0.5%～1.0%，減輕體重1.5～3.5kg，降低收縮壓（SBP）3～5mmHg。與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，還可減少每日胰島素用量大約5.9～8.7U/d。SGLT2i與常用的口服降糖藥物比較，其降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)，優(yōu)于西格列汀和磺脲類(lèi)藥物；有明顯的減重效果。另外，SGLT2i可降低血壓、尿酸水平，減少尿蛋白排泄，降低甘油三酯（TG），同時(shí)升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），但不增加LDL/HDL比值。

表1 SGLT抑制劑藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

SGLT2i單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合胰島素或磺脲類(lèi)藥物時(shí)，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i其主要的不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染，多數(shù)為輕度到中度感染，抗感染治療有效。在中國(guó)人群中開(kāi)展的SGLT2i的臨床研究結(jié)果與全球研究結(jié)果基本保持一致（表2）。

臨床適用人群及用法

SGLT2i可應(yīng)用于成人T2DM，當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖得到滿意控制或二甲雙胍不能耐受時(shí)，可單獨(dú)使用，也可與其他口服降糖藥物及胰島素聯(lián)合使用。由于SGLT2i的藥理作用依賴一定水平的估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），故對(duì)患者eGFR的要求＞60或45ml/（min·1.73m2）。在中國(guó)人群中已完成SGLT2i在新診斷成人T2DM中單藥治療、在二甲雙胍單藥治療效果不佳或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物治療效果不佳人群中兩藥或三藥聯(lián)合治療的3期臨床研究。

美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈的起始劑量分別為5mg、100mg和10mg，根據(jù)血糖控制的需求和是否耐受可調(diào)整至最大劑量10mg、300mg和25mg，每日一次口服。達(dá)格列凈和恩格列凈餐前或餐后均可服用，坎格列凈需要在第一次正餐前口服。與FDA不同的是，歐洲藥物機(jī)構(gòu)（EMA）推薦達(dá)格列凈的起始劑量為10mg，對(duì)于重度肝功能不全的患者可從5mg起始。美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（ADA／EASD）指南推薦SGLT2i可單獨(dú)使用及與其他降糖藥物聯(lián)合使用。

臨床應(yīng)用中安全性及處理原則

泌尿生殖道感染

SGLT2i促進(jìn)大量葡萄糖從尿液中排出，增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度，導(dǎo)致發(fā)生細(xì)菌和霉菌感染的機(jī)會(huì)增加。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，SGLT2i治療后其生殖道感染的發(fā)生率為4.8%～5.7%，但多為輕到中度感染，常規(guī)抗感染治療有效；女性較男性生殖道感染發(fā)生率稍高，

最為常見(jiàn)的生殖道感染疾病在女性中為外陰陰道真菌感染、陰道念珠菌病和外陰陰道炎，在男性中為念珠菌性龜頭炎和陰莖包皮炎；有感染疾病史的患者，感染率升高；且發(fā)生感染后，需抗感染治療；女性生殖道感染大部分發(fā)生在用藥的初始4個(gè)月內(nèi)，而男性則在第一年內(nèi)。為避免生殖道和泌尿道感染的發(fā)生，建議使用前詢問(wèn)病史，半年內(nèi)反復(fù)發(fā)生泌尿生殖感染的患者不推薦使用；在使用過(guò)程中，如果發(fā)生感染并需要抗感染治療時(shí)建議暫停SGLT2i。感染治愈后，可繼續(xù)使用。使用SGLT2i過(guò)程中，尤其是使用的第一個(gè)月，需要關(guān)注患者是否出現(xiàn)感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)泌尿和生殖道感染的癥狀，應(yīng)就醫(yī)并作相關(guān)檢查以明確有無(wú)感染。使用SGLT2i的患者，建議注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢，減少感染的發(fā)生。

低血糖

SGLT2i單藥治療不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）等藥物聯(lián)合使用時(shí)，低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有明顯增加；與胰島素或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。建議與胰島素或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，注意調(diào)整胰島素或磺脲類(lèi)藥物的劑量，避免低血糖發(fā)生。

DKA

在SGLT2i臨床研究中及上市后臨床應(yīng)用中，曾發(fā)現(xiàn)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒（DKA）及酮癥的病例，但非常少見(jiàn)。臨床報(bào)道的病例中，部分病例為1型糖尿?。═1DM），多數(shù)患者存在手術(shù)、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、心肌梗死、卒中、嚴(yán)重感染、長(zhǎng)時(shí)間禁食或極低碳水化合物攝入量和其他生理及病理的壓力等誘因，部分聯(lián)合使用胰島素的患者胰島素減量過(guò)快。

使用SGLT2i時(shí)發(fā)生DKA及酮癥的患者癥狀不典型，血糖通常不超13.9mmol/L，被稱(chēng)之為“血糖不高的DKA”，往往不易被診斷。專(zhuān)家建議在使用SGLT2i期間，如果患者出現(xiàn)和DKA相關(guān)的癥狀如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難、需要考慮患者是否出現(xiàn)DKA并檢測(cè)血酮體和動(dòng)脈血酸堿度以明確診斷。明確診斷為DKA的患者，應(yīng)立即停用SGLT2i，并按照傳統(tǒng)的DKA治療程序進(jìn)行治療。為減少患者在使用SGLT2i期間發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)，建議在擇期手術(shù)、劇烈體力活動(dòng)，如馬拉松比賽前24h停用SGLT2i，同時(shí)注意停藥后的后續(xù)效應(yīng)；避免停用胰島素或過(guò)度減量；對(duì)于緊急手術(shù)或大的應(yīng)激狀態(tài)，需立即停用SGLT2i，采用其他合適降糖措施；口服SGLT2i期間避免過(guò)多飲酒及極低碳水化合物飲食。目前，SGLT-2i未被批準(zhǔn)用于T1DM。

SGLT2i在特殊人群中的使用

老年人群

SGLT2i可用于老年T2DM患者。老年患者中，在原有治療方案療效不佳的情況下加用SGLT2i，可有效降低血糖、減輕體重和降低血壓，且耐受性良好。探討影響SGLT2i在老年患者中有效性與安全性的影響因素發(fā)現(xiàn)，校正eGFR影響后，年齡并不影響SGLT2i的療效。當(dāng)eGFR≥60ml/（min·1.73m2）時(shí)，SGLT2i降糖和減重療效在老年（年齡≥65歲）和非老年（年齡＜65歲）人群中相當(dāng)，且總體不良事件沒(méi)有增加，泌尿生殖道感染也沒(méi)有增加。但是，當(dāng)老年患者eGFR＜60ml/（min·1.73m2）時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)、低血容量相關(guān)事件、腎損傷或腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，老年患者需監(jiān)測(cè)其腎功能，腎功能正常或輕度不全時(shí)，均可使用SGLT2i。

糖尿病合并肝腎功能不全者

SGLT2i在中度腎功能不全［45≤eGFR＜60ml/（min·1.73m2）］的患者可減量使用。輕中度肝功能不全時(shí)也可使用。

SGLT2i在不同程度腎功能不全的T2DM患者中所進(jìn)行的研究提示，輕度腎功能不全，此類(lèi)藥物仍然發(fā)揮療效，并具有良好的安全性。中度腎功能不全進(jìn)一步下降SGLT2i的療效，逐漸下降直至無(wú)明顯療效，但并沒(méi)有明顯的安全性的問(wèn)題。起始SGLT2i治療前需檢測(cè)腎功能，并根據(jù)腎功能確認(rèn)是否可以起始治療，治療過(guò)程中每年至少監(jiān)測(cè)一次腎功能。治療過(guò)程中，如果同時(shí)予以影響腎功能的藥物治療其他疾病時(shí)，起始前需監(jiān)測(cè)腎功能，且定期監(jiān)測(cè)腎功能。當(dāng)患者的腎功能逐漸下降并趨向與中度腎功能不全時(shí)，需要每年監(jiān)測(cè)2～4次腎功能，同時(shí)關(guān)注泌尿道感染和血容量降低相關(guān)的不良事件。目前，在重度肝功能不全的T2DM數(shù)據(jù)有限。歐、美國(guó)家的藥物說(shuō)明書(shū)中不推薦在重度肝功能不全的T2DM中使用SGLT2i。

糖尿病合并心血管疾病者

T2DM是心血管疾病的等危癥，控制糖尿病患者的各種代謝危險(xiǎn)因素如血壓、血脂等可有效降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，SGLT2i除有效降糖外，還可減輕體重，降低血壓，降低血尿酸濃度，減少蛋白尿等與心血管疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素。針對(duì)已經(jīng)完成的達(dá)格列凈和坎格列凈3期臨床隨機(jī)對(duì)照研究中的心血管終點(diǎn)的匯總分析，結(jié)果顯示，這兩類(lèi)藥物均不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。然而，上述兩種藥物對(duì)心血管的影響需要正在進(jìn)行中的心血管結(jié)局研究DECLARE和CANVAS、CANVAS-R和CREDENCE驗(yàn)證。

恩格列凈的心血管結(jié)局研究（EMPAREGOUTCOME）已完成并發(fā)布了其研究結(jié)果。該研究中患者均為心血管疾病的高危人群。結(jié)果顯示，恩格列凈的治療與全因死亡、心血管死亡、心血管病變、心力衰竭、腎功能下降和終末期腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。該研究提示對(duì)于糖尿病合并心血管疾病的患者，恩格列凈具有心血管及腎臟保護(hù)作用。

T1DM、兒童青少年、孕婦和哺乳期婦女

目前，SGLT2i均沒(méi)有在T1DM中使用的適應(yīng)證。已經(jīng)完成的探索性研究證實(shí)了SGLT2i與胰島素聯(lián)合治療T1DM的療效與安全性。T1DM患者使用SGLT2i發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。兒童青少年及孕婦和哺乳期婦女中無(wú)使用SGLT2i的數(shù)據(jù)，暫不推薦在此類(lèi)人群中使用。

其他

SGLT2i作為新型的口服降糖藥物，其長(zhǎng)期使用中的安全性也需要關(guān)注。在臨床試驗(yàn)和藥物上市后報(bào)告的一些不良事件，如膀胱癌、骨折、足趾截肢風(fēng)險(xiǎn)，以及急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)等需要在更多的臨床研究和觀察中予以進(jìn)一步澄清。目前，臨床研究數(shù)據(jù)尚未證實(shí)SGLT2i與膀胱癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間是否存在因果關(guān)系，上市后至今尚無(wú)相關(guān)腫瘤病例的報(bào)告。FDA和EMA根據(jù)不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，已加強(qiáng)提醒在使用SGLT2i的過(guò)程中，注意骨折風(fēng)險(xiǎn)（坎格列凈）、足趾截肢風(fēng)險(xiǎn)（坎格列凈）及急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)（達(dá)格列凈，坎格列凈）。但SGLT2i和這些風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在因果關(guān)系，仍需要進(jìn)一步研究。

小結(jié)

SGLT2i是一類(lèi)全新的口服降糖藥物。該類(lèi)藥物降糖療效確切，無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，減輕體重、降低血壓，可能有心血管及DN保護(hù)作用，滿足了當(dāng)前糖尿病治療中部分未被滿足的需求。未來(lái)幾年內(nèi)，目前正在進(jìn)行中的CANVAS、CANVAS-R、CREDENCE、DECLARETIMI等大規(guī)模長(zhǎng)期臨床研究將提供更多的數(shù)據(jù)。我們希望臨床醫(yī)師在使用SGLT2i治療T2DM前充分了解該類(lèi)藥物的特性，在臨床應(yīng)用中尚需根據(jù)每個(gè)患者的情況，平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，遵照說(shuō)明書(shū)正確使用，確保給患者帶來(lái)最大程度的治療獲益。

（選登自《中國(guó)糖尿病雜志》）

致廣大讀者的一封信

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10.3969/j.issn.1672-7851.2016.12.004