帥嫄璐，方王怡，袁松濤

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中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變治療方法的研究進(jìn)展

帥嫄璐，方王怡，袁松濤

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是中心視力損失的一項重要原因，它主要好發(fā)于中青年男性，以后極部漿液性神經(jīng)上皮層脫離伴有視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)水平的滲漏為特征。大多數(shù)急性CSC患者會自發(fā)吸收，但是對于持續(xù)性神經(jīng)上皮層脫離的慢性CSC患者可能會發(fā)展為進(jìn)展性的視力下降。本文對近年來關(guān)于CSC治療方法的研究進(jìn)展作簡要綜述，主要從激光光凝、光動力學(xué)療法(PDT)、玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子治療、醛固酮受體拮抗劑四方面進(jìn)行闡述。

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變；治療方法；綜述

引用：帥嫄璐，方王怡，袁松濤.中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變治療方法的研究進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(11):2059-2062

0　引言

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)以后極部神經(jīng)上皮層脫離伴或不伴RPE脫離為特征，臨床表現(xiàn)包括視力下降、視物變小、視物變形、視物發(fā)暗等，主要好發(fā)于中青年男性[1]。大體來說，CSC預(yù)后較好，自發(fā)吸收率大約為60%，但是，一部分CSC患者會發(fā)展成為慢性或者復(fù)發(fā)[2]，為了避免造成不可逆的視力損傷，這時就極需有效的治療方法。然而，CSC發(fā)病的潛在機(jī)制至今不明確，其機(jī)制的復(fù)雜性以及臨床表現(xiàn)的多樣化使得目前為止對CSC沒有明確的治療方法，臨床上往往是對癥治療。我們對近年來關(guān)于CSC的治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1　激光

對于CSC而言，局部激光光凝是一項具有歷史意義的治療方法，目前氬激光仍常用于臨床治療CSC。光凝的位置通過FFA和ICGA確定，對于顯示在黃斑無血管區(qū)以外的滲漏點，采用直接光凝。對于滲漏點位于中心凹和無血管區(qū)的滲漏點，采用間接光凝法，即在遠(yuǎn)離中心凹的盤狀視網(wǎng)膜脫離邊緣半周或一周光凝數(shù)點或數(shù)十點，分1～2排，淺Ⅰ級～Ⅰ級光斑反應(yīng)。對于多發(fā)、定位困難的滲漏點，在病變的小范圍內(nèi)行脫離區(qū)的格柵樣光凝，激光斑均為Ⅰ級反應(yīng)。

激光治療CSC的機(jī)制可能為通過光凝作用于病變區(qū)的RPE細(xì)胞，刺激臨近正常的RPE細(xì)胞增殖，促進(jìn)相應(yīng)區(qū)域RPE屏障和泵功能的恢復(fù)，而且使?jié)B漏處視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜粘連，最終引起視網(wǎng)膜下積液的吸收[3]。

大量的臨床研究證明，局部激光光凝能加速視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下積液的吸收，縮短CSC的病程大概2mo[3-11]，但是對最終的視力結(jié)果卻沒有影響[4，6，8，10]。治療后雖然能降低復(fù)發(fā)率，但是復(fù)發(fā)不能避免[5-9]，復(fù)發(fā)經(jīng)常發(fā)生在靠近原始滲漏點的一個視盤直徑范圍內(nèi)[6]。Brancato等[7]在8a的隨訪中觀察到了40.5% 的復(fù)發(fā)率。

盡管局部激光光凝價格便宜、方法簡便，但是依舊存在著一些高風(fēng)險的并發(fā)癥，例如視力損失、暗點、色覺下降、對比敏感度下降、色素上皮萎縮以及晚期脈絡(luò)膜新生血管(CNV)形成[8-9，12]。

近年來研究者們?yōu)榱藴p小治療對視網(wǎng)膜的損傷，嘗試用閾下微脈沖激光(SDM)來治療CSC，微脈沖將持續(xù)的激光束分成大量的短的陣發(fā)的激光。根據(jù)選擇的工作周期，激光在總時間內(nèi)保持5%～15%，因而產(chǎn)生很小的熱量，防止熱能的積累。SDM能展現(xiàn)和傳統(tǒng)激光光凝相似的治療效果,甚至和氬激光比較，視力恢復(fù)更快，對比敏感度提高的更多，而且安全性高，眼底自發(fā)熒光和FFA沒有觀察到可辨別的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜損傷[13-16]，其安全性使得治療能更加靠近中心凹或者位于中心凹下,用于廣泛的RPE失代償區(qū)域以及進(jìn)行重復(fù)治療[13-17]。Chen等[17]發(fā)現(xiàn)，點狀滲漏不伴有RPE萎縮的CSC相對于彌漫滲漏伴有RPE失代償?shù)腃SC對于SDM的應(yīng)答更好，后者表現(xiàn)為對治療沒有反應(yīng)或者很快復(fù)發(fā)。即使是對PDT治療抵抗的慢性CSC患者，SDM仍能使視網(wǎng)膜下積液減少或完全吸收，說明PDT和SDM的結(jié)合可能會產(chǎn)生一種聯(lián)合效應(yīng)[15]。研究還發(fā)現(xiàn)SDM不會特異性的阻止CSC的復(fù)發(fā)，可能是因為SDM只影響RPE的異常功能而沒有影響脈絡(luò)膜循環(huán)的高動力以及高濾過[14，16]。雖然SDM在治療CSC上取得了可喜的成效，但仍為非主流的治療方法，其長期有效性、安全性還有待進(jìn)一步的研究。

2　光動力學(xué)療法

2003年Cardillo Piccolino等[18]首次報道了用PDT治療慢性CSC，自此光動力學(xué)療法(PDT)就成為了臨床醫(yī)生治療慢性CSC的一種選擇方法。

PDT治療CSC的可能機(jī)制為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管狹窄及脈絡(luò)膜低灌注，這樣就會減少脈絡(luò)膜滲出，引起脈絡(luò)膜血管重塑。即短期脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的低灌注和長期的脈絡(luò)膜血管重塑，導(dǎo)致脈絡(luò)膜充血、血管高濾過性及血管外滲漏減少[19]。標(biāo)準(zhǔn)劑量PDT治療方法能解決視網(wǎng)膜下積液引起的黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層脫離并且維持或者提高慢性CSC患者的視力[18，20-21]，但是治療也帶來了一系列并發(fā)癥，如RPE萎縮、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管缺血及繼發(fā)性的CNV，因此往往導(dǎo)致患者視力下降[19，22]。但最近也有研究報道了標(biāo)準(zhǔn)PDT治療慢性CSC可以維持4a的有效性和安全性[21]。

研究表明,一定劑量的維替泊芬能引起脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層選擇性的阻塞而不影響其他組織，低能量的PDT對于滲漏的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管有更高的選擇性并且能更少地破壞受損的RPE細(xì)胞，但是增加光照劑量后會導(dǎo)致深層的脈絡(luò)膜血管閉塞以及局部RPE的改變[23]，說明標(biāo)準(zhǔn)劑量PDT治療可能對視網(wǎng)膜存在著一定損害。研究者將維替泊芬的劑量減半[22，24]或者將激光能量減半[25-26]或者將PDT作用時間減半[27-28]，發(fā)現(xiàn)療效與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比并無明顯差異，但是降低了并發(fā)癥的發(fā)生。Liu等[29]將劑量和能量同時減半，雖然這種極低的PDT效應(yīng)使超過半數(shù)的患者治療成功，但是降低了關(guān)閉高濾過性血管的可能性，相對于半劑量而言，治療后6mo的成功率顯著降低。Zhao等[30]還在急性CSC中觀察到，半劑量的PDT比30%劑量的PDT在解決視網(wǎng)膜下積液以及熒光滲漏上更有效，能獲得更好的視力，后者復(fù)發(fā)率較前者高。將治療參數(shù)減量，有助于減輕視網(wǎng)膜損傷，但是進(jìn)一步降低參數(shù)可能會減少治療的成功率。

3　玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子治療

盡管抗VEGF藥被提出可以減少脈絡(luò)膜高濾過[31]，但VEGF在CSC的病因中扮演的角色目前仍是未知的。Shin等發(fā)現(xiàn)CSC和VEGF水平增長無關(guān)[32-33]，而Jung等[34]則認(rèn)為CSC患者相對于正常人群更易受VEGF的影響，對貝伐單抗有應(yīng)答組相對于無應(yīng)答組，房水中VEGF的水平相對更高，由此認(rèn)為VEGF可能是CSC的病因之一。

一部分研究表明抗VEGF藥物在一定程度上可以降低黃斑區(qū)中心凹厚度，促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液吸收，提高視力[31，35]。但Koss等[36]發(fā)現(xiàn)，盡管頻繁注射，只在40% CSC病例中觀察到網(wǎng)膜下液的吸收，療效次于SDM。Dong等隨訪發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物治療后的復(fù)發(fā)率較半能量PDT更常見，特別是在那些治愈后中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCHT)下降不是很明顯的患眼[37]。他們還發(fā)現(xiàn)對貝伐單抗有應(yīng)答的患眼治療前有著更厚的SFCHT以及晚期ICGA顯示高熒光，治療后會呈現(xiàn)一個更明顯的脈絡(luò)膜厚度的下降[38]。有學(xué)者治療慢性CSC時發(fā)現(xiàn),玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗會引起外核層和視網(wǎng)膜外層變薄，他們認(rèn)為VEGF對光感受器有神經(jīng)保護(hù)作用，所以抗VEGF藥對CSC患者可能是不利的[39]?？傮w來說，抗VEGF藥在治療CSC上機(jī)制不明確，可能有一定的治療效果，沒有被臨床廣泛接受。

4　醛固酮受體拮抗劑

研究顯示，糖皮質(zhì)激素能結(jié)合在糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)上，因此糖皮質(zhì)激素作用于眼球的潛在分子機(jī)制仍然是不明確的。MR對于醛固酮(鹽皮質(zhì)激素)和糖皮質(zhì)激素有相似的高親和力[40-42]。Zhao等[41]證明MR、GR共同表達(dá)于大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮，尤其是Muller細(xì)胞，醛固酮通過激活MR和GR從而上調(diào)鉀通道Kir4.1、鈉通道ENaC、水通道蛋白AQP4，通過Muller細(xì)胞的頂端微絨毛調(diào)節(jié)離子和水通道的分布。他們在大鼠眼注射醛固酮，24h后ICGA顯示了早期脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張及晚期血管滲漏，這個效應(yīng)能被K+-Ca2+通道阻滯劑或MR拮抗劑阻斷，由此提出一種CSC的病因假設(shè)，由于遺傳或環(huán)境因素，皮質(zhì)激素過量和(或)MR的高敏感性，脈絡(luò)膜MR通道被過度激活，引起脈絡(luò)膜血管和毛細(xì)血管擴(kuò)張及局部滲漏，脈絡(luò)膜增厚，從而導(dǎo)致了CSC的發(fā)生，提出MR拮抗劑可能可以用于治療脈絡(luò)膜血管病[42]。

一系列臨床研究[43-46]用口服低劑量依普利酮(一種MR拮抗劑)來治療慢性CSC，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下積液吸收，視力提升，雖然采用的劑量不同，但是療效相似。也存在撤藥后復(fù)發(fā)以及對治療毫無反應(yīng)的情況[43-44]。有研究[46-49]采用螺內(nèi)酯(另一種MR拮抗劑)，在大多數(shù)病例中觀察到了和依普利酮一樣積極的效應(yīng)。Daruich等[49]發(fā)現(xiàn)盡管MR對螺內(nèi)酯有著更強(qiáng)的親和力，但是兩種藥物的療效沒有差異，F(xiàn)FA上有重力通道表現(xiàn)的慢性CSC組比另外兩組(慢性CSC組和慢性復(fù)發(fā)組)對藥物的應(yīng)答有所延遲，建議FFA上有重力通道表現(xiàn)的患者需要更長時間的藥物治療。Chin等[47]發(fā)現(xiàn)非頑固組(之前未接受過任何治療)較頑固組治療后CMT有更明顯的下降，僅僅在非頑固組觀察到視力的提高。不像Zhao等發(fā)現(xiàn)的那樣，Ghadiali等[48]觀察到治療后脈絡(luò)膜厚度沒有顯著的變化，推測MR拮抗劑可能只對脈絡(luò)膜厚度的改變起短暫的作用，也可能是脈絡(luò)膜血管的改變和EDI-OCT上手動測量的脈絡(luò)膜厚度不相對應(yīng)。

醛固酮受體拮抗劑治療期間大多數(shù)患者沒有發(fā)現(xiàn)和服藥相關(guān)的高鉀血癥、低血壓、肌酐清除率異常等嚴(yán)重副反應(yīng)，僅少數(shù)患者出現(xiàn)疲勞、胃痛、頭暈、低血壓、男性乳房發(fā)育癥[43，46-47,49]?？傮w來說，這種方法有一定療效甚至可以治愈CSC，并且安全可耐受。相對于激光或者PDT，它有一定的優(yōu)勢:(1)此種治療是作用于整個視網(wǎng)膜而不是特定區(qū)域；(2)它是一種非侵入性治療，對視網(wǎng)膜沒有損傷；(3)PDT和激光治療CSC與發(fā)病機(jī)制無關(guān)，只是清除和更新了病變區(qū)的RPE細(xì)胞，而MR拮抗劑治療CSC直接針對可能的發(fā)病機(jī)制。但是選擇何種藥物以及最佳劑量、用藥療程及患者患病多久推薦患者采用此種治療，還有其長期效應(yīng)、安全性和復(fù)發(fā)率還有待更多的研究。

5　其他治療方法

針灸對于CSC也有一定的療效。董立均[50]運(yùn)用丹梔逍遙散加減聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液顳淺動脈旁注射與服用蘆丁、肌苷治療CSC。崔培秀[51]采用醒腦開竅針刺法配合血府逐瘀膠囊治療CSC效果良好。Pikkel等觀察到短期內(nèi)用乙酰唑胺(碳酸酐酶抑制劑)治療CSC可以縮短病程，但不會降低復(fù)發(fā)率,對最終視力結(jié)果沒有影響，副作用發(fā)生率高，其作用機(jī)制可能是碳酸酐酶抑制劑可以通過引起視網(wǎng)膜下腔的酸化直接影響RPE細(xì)胞功能，減少靜息電位，通過增加RPE細(xì)胞液體的運(yùn)輸加強(qiáng)視網(wǎng)膜的黏合度[52-53]。Kawamura等[54]觀察到經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?TTT)對于非典型CSC(大泡狀視網(wǎng)膜脫離伴有彌漫性或者多處滲漏，嚴(yán)重滲漏伴有纖維形成或者PED范圍內(nèi)的滲漏)在短期內(nèi)是有效的，需要大規(guī)模的長期隨機(jī)對照研究來確定TTT的最佳能量設(shè)定以確保安全性?？诜Ｆ綄τ诼訡SC患者甚至是對其他治療方法無效的CSC可能是一種有效的治療方法，但副作用大，限制了它在臨床上的廣泛使用[55]。近來還有研究者用非那雄胺來治療CSC，甚至是用于治療女性患者，治療后75.9%患者視網(wǎng)膜下液體完全吸收，撤藥后復(fù)發(fā)率為37.5%，但目前研究尚少，仍需進(jìn)一步探索[56]。對于上述治療方法的具體治療機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

6　小結(jié)

綜上所述，正是因為CSC發(fā)病機(jī)制的不明確，致病相關(guān)因素眾多，其治療方法才多種多樣。除了早期觀察外，為了防止視力進(jìn)一步下降，臨床醫(yī)生會根據(jù)患者的特征采取不同的治療方法，而此時就需要醫(yī)生準(zhǔn)確的判斷，對于那些頑固性的CSC，嘗試不同治療方法或者將不同的治療手段聯(lián)合運(yùn)用可能是一個積極的選擇。

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Progress in the treatment of central serous chorioretinopathy

Yuan-Lu Shuai, Wang-Yi Fang, Song-Tao Yuan

Natural Science Foundation of Jiangsu(No.BK20151586)

Song-Tao Yuan. Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. yuansongtao@vip.sina.com

2016-07-13Accepted：2016-09-21

?Central serous chorioretinopathy(CSC) is an important cause for central vision loss. It mostly occurs in young and middle-aged men. It is a condition characterized by a serous detachment of neurosensory retina at the posterior pole and leakage from the retinal pigment epithelium(RPE). Most patients with acute CSC will resolve spontaneously. However, in cases of chronic CSC with persistent serous retinal detachment, patients might develop progressive vision loss. This article was made a brief review of the current treatment methods, including laser, photodynamic therapy(PDT), intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy and the mineralocorticoid receptor antagonists.

central serous chorioretinopathy；treatment；review

江蘇省自然科學(xué)基金(No.BK20151586)

(210029)中國江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科

帥嫄璐，南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院眼科在讀碩士研究生，研究方向：眼底病。

袁松濤，畢業(yè)于天津醫(yī)科大學(xué)，博士，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：眼底病.yuansongtao@vip.sina.com

2016-07-13

2016-09-21

Shuai YL,Fang WY, Yuan ST. Progress in the treatment of central serous chorioretinopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2059-2062

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.18

Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province，China