黃枝炯，高琨

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外陰癌放射治療及進展

黃枝炯，高琨△

【摘要】外陰癌治療困難，根治性手術致殘率高，術后患者生存質量差。放療在外陰癌的個體化和綜合性治療中起著越來越重要的作用。對無法一期手術的晚期患者，術前放療有望使其獲得非臟器切除的根治術。術后放療主要針對存在復發(fā)高危因素患者，以減少術后復發(fā)風險。根治性放療可以使患者避免手術治療的嚴重并發(fā)癥，保證治療后的生存質量，但遠期療效仍有待深入研究。調強適形放療（IMRT）結合同步化療作為一種新的放療方式，有望使外陰癌患者獲得良好的療效及生存質量。

【關鍵詞】外陰腫瘤；放射療法；抗腫瘤聯合化療方案；調強適形放療

作者單位：530021南寧，廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：80-83）

外陰癌約占女性生殖道原發(fā)性惡性腫瘤的3%～5%[1]，多發(fā)生于絕經后婦女，發(fā)病率隨年齡增加而升高。有文獻報道，近幾十年來外陰癌發(fā)病率呈上升趨勢，而2年和5年相對生存率下降[2]。治療上，早期患者以手術為主，而中晚期則以手術聯合放化療、靶向治療等綜合治療及個體化治療。標準的外陰癌根治術包括廣泛外陰切除+腹股溝淋巴結切除，然而腹股溝淋巴結切除術后發(fā)生非性功能相關的近、遠期并發(fā)癥高達84%[3]，而外陰癌根治術后有89%的患者發(fā)生了不同程度的性功能障礙[4]，嚴重影響患者生存質量。近年來，雖然手術方式的改進使術后并發(fā)癥有所下降，但仍居高不下。2014年Micheletti等[5]指出，當前浸潤性外陰癌標準的根治性、致殘性手術正逐漸被保守和個體化治療所取代。放療已逐漸成為外陰癌治療中的一種重要治療方式，現就放療在外陰癌中的應用及進展進行綜述。

1　外陰癌放療的可行性、歷史局限性和現狀

鱗狀細胞癌（鱗癌）是對放射線中度敏感的腫瘤，而外陰惡性腫瘤以鱗癌占絕大多數，且患者大多年紀較大，一般情況差，對外陰癌根治術的耐性低，手術并發(fā)癥高。此外，晚期患者腫瘤大、侵犯廣，根治性手術常需切除盆腔臟器，術后生存質量差?；谏鲜鲈?，外陰癌放療正逐漸被更多的人所關注和應用。研究表明在晚期外陰癌中，以放療作為首要治療手段已從1988年的18.0%升至2008年的30.1%[6]。

長期以來，放療主要作為外陰癌的輔助或姑息性治療，根治性放療較少。主要原因是外陰皮膚對放射線耐受性差，放療皮膚反應發(fā)生率高。有文獻報道當皮膚接受20～40 Gy照射時常出現紅斑反應，而當劑量達到40 Gy及以上時可能發(fā)生水皰、濕性脫屑，甚至感染[7]。此外，外陰解剖形態(tài)特殊，設野困難，常規(guī)放療靶區(qū)內劑量不均勻。同時，因腫瘤?？拷亻T、尿道口，放療易造成排尿及排便困難。在臨床中，雖理論上外陰癌對放療敏感，且增加劑量可提高腫瘤局部控制率，但因放療急性反應劇烈，部分患者無法完成根治劑量，導致放療效果不佳，應用受限。

隨著放療技術的發(fā)展，調強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）以其精確的定位和照射，靶區(qū)內劑量分布均勻，可在增加腫瘤區(qū)劑量的同時明顯降低周圍危及器官的受量，從而提高腫瘤的局部控制率，降低正常組織放療并發(fā)癥的發(fā)生率。目前IMRT尚未廣泛應用于外陰癌的放療中，但相關研究已顯示出其優(yōu)勢。Beriwal等[8]發(fā)現，IMRT治療外陰癌，膀胱、直腸、小腸大于30 Gy的平均體積比三維適形放療（three dimentional conformal radition therapy，3D-CRT）小，患者對治療耐受性良好。Bloemers 等[9]的研究也得出相似的結果。

已有研究證實在局部晚期宮頸、肛管、鼻咽及頭頸部鱗癌中，同步放化療的療效優(yōu)于單純放療。借鑒同步放化療的經驗，有研究在外陰癌放療期間每周予順鉑40 mg/m2化療，取得了良好療效[10]。Futagami 等[11]研究顯示，在局部晚期外陰鱗癌中，同步放化療的5年生存率顯著高于單純放療。同步放化療增加療效的生物學機制目前尚未明了，可能與同步化療可增加放療敏感性及控制全身微轉移灶有關。

2　放療在外陰癌中的應用

2.1外陰癌術前新輔助放療術前放療主要應用于原發(fā)病灶大、間質浸潤深、局部淋巴結轉移、周圍臟器（如尿道、陰道、肛門等）受侵犯、常規(guī)手術困難的局部晚期外陰癌患者。為了避免致殘性的臟器切除手術，保證治療后患者生存質量，新輔助放療尤其是放化療同步，可使病變縮小，腫瘤降期，達到縮小手術范圍，增加保留尿道、肛門等重要臟器功能的機會。

隨著外陰癌手術傾向于保守，更多的學者開始注重對術前治療，尤其是術前同步放化療的研究。1998年美國婦科腫瘤組（Gynecologic Oncology Group，GOG）一項關于晚期外陰癌術前同步放化療的Ⅱ期研究（GOG101）認為在晚期外陰鱗癌中，新輔助同步放化療是切實可行的，可減少需要包含盆腔臟器切除在內的根治性手術[12]。Gerszten等[13]曾報道18例局部晚期外陰鱗癌術前接受44.6 Gy放療聯合2周期5氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）+順鉑同步化療，放化療臨床完全緩解（clinical complete responses，cCR）77.8%（14/18），治療后中位隨訪24個月，僅17%（3/18）復發(fā)；放療期間所有患者均出現劇烈的外陰皮膚黏膜反應，需平均中斷放療15 d，術后無嚴重并發(fā)癥。

2013年Beriwal等[14]報道了33例局部晚期外陰癌術前平均接受46.4 Gy，32 d（42.8～68 Gy，28～86 d）的IMRT放療聯合2周期5-FU+順鉑或者每周小劑量（40 mg/m2）順鉑同步化療，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）和病理部分緩解（pathologicalpartialresponse，pPR）分別為48.5%（16/33）和51.5%（17/33），2組術后復發(fā)率分別為6.3%（1/16）和47.1%（8/17）。關于放化療并發(fā)癥，所有患者均出現了預期內的急性皮膚脫屑，僅有1例發(fā)生3級腹瀉，無3級及以上的慢性胃腸道及泌尿道毒性反應，術后發(fā)生需要清創(chuàng)治療的切口感染8例（24.2%）。該研究認為，術前IMRT聯合化療患者能很好耐受，可獲得良好療效，pCR組復發(fā)率顯著低于pPR組。

由于術前放療主要用于初治手術困難的局部晚期患者，故IMRT的臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）應包括雙側低位髂總、髂外、髂內和腹股溝淋巴結區(qū)域連同整個外陰區(qū)域[8,14]。但是對于放療劑量目前尚無統(tǒng)一認識。一項調查研究提示術前外陰及盆腔淋巴結放療劑量為（48.2±5.0）Gy，腹股溝淋巴結放療劑量為（49.9±5.5）Gy[15]。

2.2外陰癌術后輔助放療普遍認為，對外陰癌術后存在病理高危因素者，輔助放療能顯著降低復發(fā)率。理論上，術后同步放化療優(yōu)于單純放療，但生存率是否高于單純放療尚有爭議。Gill等[16]的一項基于大樣本的分析表明，對淋巴結陽性而術后接受輔助放療的外陰癌患者，增加輔助化療可顯著降低死亡風險。相反，有研究則認為術后聯合放化療與單獨放療相比，不但不能提高存活率，還增加了包括Ⅳ度白細胞下降和腸穿孔等嚴重毒性反應[17]。

淋巴結狀態(tài)是外陰癌最重要的獨立預后因素。文獻報道有無腹股溝淋巴結陽性的5年生存率分別為25%～41%和70%～93%[18]。目前對于2個及以上腹股溝淋巴結轉移，輔助放療可顯著提高生存率的觀點，已得到普遍認可，但單個淋巴結陽性是否需行輔助治療尚存在不同觀點。Lataifeh等[19]研究發(fā)現，腹股溝淋巴結陰性與僅有單個鏡下浸潤者5年無病生存率相近（66.6%和67.3%）。Fons等[20]也認為對僅有單個淋巴結包膜內轉移者，輔助放療未使患者獲益。而Parthasarathy等[21]發(fā)現單個腹股溝淋巴結陽性者是否接受術后輔助放療5年生存率分別為77%和61.2%，對切除淋巴結數≤12個且有單個淋巴結陽性者，輔助放療可使5年生存率從未放療的55.1%提高到76.6%，差異均有統(tǒng)計學意義。綜上研究，對單個淋巴結陽性者，如有淋巴結包膜外轉移、轉移淋巴結明顯增大或手術清掃的淋巴結數量過少時，輔助放療可使患者獲益。

術后輔助放療是否應包括盆腔淋巴引流區(qū)，取決于腹股溝淋巴結狀態(tài)。截至目前尚無腹股溝淋巴結陰性而盆腔淋巴結有轉移的報道，但腹股溝淋巴結陽性的患者20%～30%有盆腔淋巴結轉移[22-23]。一項關于盆腔淋巴結治療的隨機研究（GOG37）發(fā)現，對腹股溝淋巴結陽性患者，在行根治性外陰+雙側腹股溝淋巴結切除術后，腹股溝和盆腔接受45～50 Gy放療比單純追加盆腔淋巴結切除的2年生存率高（68%vs.54%）[24]。

為減少術后復發(fā)及轉移風險，對腹股溝淋巴結轉移≥2個、單個淋巴結包膜外轉移或轉移淋巴結明顯增大、單個淋巴結轉移而手術清掃數量過少者建議輔助放療。照射范圍應常規(guī)包括腹股溝和盆腔淋巴結區(qū)。

除淋巴結狀態(tài)外，腫瘤大小、間質浸潤深度，組織學分級、淋巴脈管浸潤及年齡等均為預后影響因素，但多因素分析顯示只有淋巴結狀態(tài)為最重要的獨立預后因素。Gadducci等[25]發(fā)現，腹股溝淋巴結陽性率與腫瘤大小、間質浸潤深度、組織學分級、淋巴脈管間隙浸潤相關。故在上述因素中，除淋巴結陽性外，是否需行輔助放療仍需進一步研究。考慮到脈管浸潤或間質浸潤深度＞5 mm與淋巴結轉移高度相關，故目前許多人仍將其作為輔助放療指征。

切緣狀態(tài)是決定預后的重要因素之一。Faul等[26]發(fā)現術后切緣陽性或無瘤邊帶＜8 mm者，輔助放療復發(fā)率明顯低于不放療組。Viswanathan等[27]研究得到外陰癌術后無瘤邊帶≤5 mm者具有最高的復發(fā)風險，此外術后放療劑量≥56 Gy者復發(fā)率顯著低于≤50.4 Gy者。目前臨床上通常把術后切緣陽性或無瘤邊帶＜8 mm作為輔助放療指征之一。放療靶區(qū)應包括手術瘤床及適當大小邊緣皮膚（≥2cm切緣）。

關于術后輔助放療劑量，Gaffney等[15]通過調查得出盆腔放療量為（50.9±4.9）Gy，腹股溝區(qū)放療量為（51.9±6.5）Gy。Viswanathan等[27]通過對比研究認為放療劑量≥56 Gy者復發(fā)率較低。

2.3外陰癌根治性放療對合并嚴重基礎病、畏懼手術、術后復發(fā)或者需行盆腔臟器切除術的晚期外陰癌者，根治性放療可作為一種治療選擇。在外陰癌根治性放療中，小樣本研究顯示同步放化療優(yōu)于單純放療，且整體療效良好，認為根治性放療在外陰癌治療中具有較大的前景。

Landrum等[28]報道了33例不可手術切除的晚期外陰鱗癌患者平均接受4 760 cGy放療聯合每周小劑量（40 mg/m2）順鉑或2周期5-FU+順鉑同步化療，完全緩解（complete response，CR）率87%（29/ 33），CR患者中位隨訪31個月，僅17%（5/29）復發(fā)，療效與手術相比差異無統(tǒng)計學意義。GOG另一項隨機研究（GOG205）以57.6 Gy放療聯合每周40 mg/m2順鉑化療治療58例患者，其中40例（69%）完成規(guī)定方案的治療，cCR率為64%（37/58），pCR率為50%（29/58），中位隨訪24個月，pCR患者中24%（7/ 29）復發(fā)[10]。Tans等[29]回顧性分析了28例接受60 Gy外照射聯合2周期5-FU+絲裂霉素同步化療的局部晚期外陰癌患者，治療后CR率為71%（20/28），部分緩解（partial response，PR）率為14%（4/28），4年局控、無進展生存及總生存率分別為75%、71%、65%。

由于發(fā)病率低，外陰癌根治性放療的研究尚十分有限，其遠期療效及放療并發(fā)癥仍需進一步觀察。在外陰癌根治性放療中，放射性皮膚、膀胱、直腸反應及骨髓抑制等急性放療并發(fā)癥十分常見，部分患者出現外陰嚴重萎縮、下肢淋巴水腫、尿道、陰道狹窄等晚期放療并發(fā)癥。然而，雖急性放療反應發(fā)生率高，但經對癥支持處理，大部分患者能完成規(guī)定劑量的放療。GOG205發(fā)現在常規(guī)放療中，同步放化療常見的不良反應有白細胞減少、疼痛、放射性皮炎、或代謝改變，有9例（16%）患者因放化療毒性反應提前終止治療[10]。目前尚無關于IMRT在外陰癌根治性放療中不良反應的相關報道，但Beriwal等[14]報道的在術前平均接受46.4 Gy的IMRT的患者中，除1例出現需要住院治療的3級腹瀉外，其余無3級及以上的急、慢性放療不良反應。

外陰癌根治性IMRT放療腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）包括外陰原發(fā)病灶和明顯腫大臨床懷疑或病理證實轉移的腹股溝或盆腔淋巴結。而CTV則可參考術前放療包括雙側低位髂總、髂外、髂內和腹股溝淋巴結區(qū)域連同整個外陰區(qū)域。放療劑量應根據腫瘤大小、浸潤深度及患者對放療不良反應的耐受情況，盡可能使用較大劑量以增加局控率。Rogers等[30]研究發(fā)現，同步放化療中45 Gy的放療量對腫瘤較大者可能不足，并指出增加劑量至55 Gy及以上可能改善治療效果。鑒于IMRT在危及器官保護及減少放療后中心性復發(fā)等方面具有優(yōu)勢，有可能明顯提高晚期外陰癌根治性放療的療效。

3　結語

綜上所述，放療作為外陰癌治療的一種有效手段，尤其對局部晚期病例的術前和根治性治療是一個新的、可行的選擇。然而，IMRT和同步化療的出現，雖不同程度改善了外陰癌患者的預后，但仍有許多問題尚待進一步解決。首先，目前關于外陰癌同步放化療的研究仍處于小樣本的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗或回顧性分析，結論的可靠性仍需多中心、大樣本的Ⅲ期臨床研究驗證。其次，IMRT技術雖可在顯著增加靶區(qū)劑量的同時控制正常組織、器官的受量，但其在外陰癌放療中的優(yōu)勢及長期療效仍需深入觀察、研究。此外，常用于同步放化療的化療藥物有5-FU、鉑類、絲裂霉素和博來霉素等，其中5-FU+順鉑是目前最常用的同步化療方案，在新輔助放療中可提高手術切除率，但有研究認為其并未使老年患者得到明顯的生存獲益[17]，新的高效、低毒放療增敏劑有待探索。

隨著治療技術的發(fā)展及患者對治療后生存質量的重視，放療在外陰癌尤其是局部晚期病例的治療中將發(fā)揮越來越重要的作用，是外陰癌綜合治療和個體化治療不可或缺的一部分。

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[本文編輯王琳]

The Radiotherapy and Progress for Vulvar Cancer

HUANG Zhi-jiong，GAO Kun.Department of Gynecologic Oncology，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

【Abstract】The treatment of vulvar cancer is difficult.The radical surgery is a therapy that would result in a high disability and a poor quality of life for patients who have undergone this mutilated treatment.Radiotherapy plays an increasingly important role in the individualized and comprehensive treatment of vulvar cancer.Preoperative radiotherapy is expected to get a radical surgery without viscera resection for the advanced patients who can not be operated at first.Postoperative radiotherapy is mainly aimed to reduce the risk of recurrence after surgery for the patients who have high risk factors of recurrence.Radical radiotherapy can make the patient avoid the severe complications of surgery and ensure the quality of life after treatment. However,the long-term effect remains to be further research.As a new approach of radiotherapy,the intensity modulated radiation therapy(IMRT)combines with concurrent chemoradiation may be expected to make an effective treatment and a high quality of life for vulvar cancer.

【Keywords】Vulvar neoplasms；Radiotherapy；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Intensity modulated radiation therapy

收稿日期：（2015-05-08）