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·綜述·

CA125、CA724、HE4和CEA聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的應(yīng)用

白珊珊 綜述，何雅軍△審校

(暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院，廣東廣州 510220)

關(guān)鍵詞:卵巢癌；糖類抗原125；人附睪蛋白4；癌胚抗原；糖類抗原724；聯(lián)合檢測

隨著人類生活水平的提高，壽命的延長，內(nèi)分泌代謝疾病的增加，近年來卵巢癌發(fā)病率逐年上升且有年輕化的趨勢(shì)。卵巢癌是發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的一種女性生殖系統(tǒng)常見腫瘤，并且其病死率位居?jì)D科腫瘤之首。主要原因是卵巢癌早期癥狀與卵巢良性病變相似，且進(jìn)展迅速。由于缺乏有效的早期診斷手段，僅有不到25%的患者就診時(shí)屬于早期[1]。卵巢癌晚期5年生存率僅20%～30%，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，而早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌并選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療與有效的化療，其5年生存率高達(dá)90%[2]，故早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療對(duì)改善卵巢癌預(yù)后意義重大。目前臨床上常采用盆腔檢查、宮腔鏡、陰道超聲、診斷性刮宮和血清腫瘤標(biāo)志物(TM)對(duì)卵巢癌進(jìn)行診斷，可是至今仍沒有高靈敏度的特異指標(biāo)用于卵巢癌早期診斷、發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、監(jiān)測治療反應(yīng)和判斷預(yù)后。由于附件在盆腔內(nèi)的位置較深，頻繁卵巢外擴(kuò)散使盆腔檢查及影像學(xué)檢查的應(yīng)用受到限制。而卵巢癌患者在亞臨床階段有一些相關(guān)基因的變異，產(chǎn)生一些相應(yīng)的代謝產(chǎn)物，這些代謝物即為TM，近年來發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)在血液或其他體液中并可以被檢測用以協(xié)助診斷。此外，TM在影像學(xué)改變及出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)月即升高[3]，因此早期TM檢測有助于卵巢癌的早期診斷。目前，TM已廣泛用于卵巢癌的早期診斷，常用標(biāo)志物有糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原153(CA153)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原724(CA724)等，幾種標(biāo)志物診斷價(jià)值并不完全重疊。本文就卵巢癌常用標(biāo)志物CA125、HE4、CEA及CA724的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1CA125

CA125是相對(duì)分子質(zhì)量為(2～10)×105的糖蛋白抗原，存在于人體間皮組織(腹膜、胸膜、心包膜)及米勒管上皮組織(輸卵管、子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜)，在上皮性卵巢癌細(xì)胞中CA125高度表達(dá)，并分泌入血液。此外，CA125在胚胎發(fā)育過程中存在于體腔上皮化生組織細(xì)胞表面，出生后即消失，在卵巢癌中復(fù)現(xiàn)。用卵巢漿液性乳頭狀囊腺瘤癌細(xì)胞株OVCA433免疫BALB/c小鼠，經(jīng)與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到單克隆抗體OC125，OC125識(shí)別的抗原即為CA125。因此，血清CA125檢測對(duì)上皮性卵巢癌診斷價(jià)值高。

CA125是卵巢癌篩查常用的標(biāo)志物，是漿液性卵巢癌首選標(biāo)志物，可在臨床癥狀出現(xiàn)前4～6個(gè)月升高。早在2009年，Medeiros等[4]完成了評(píng)估CA125診斷卵巢癌準(zhǔn)確性的Meta分析，結(jié)果顯示CA125對(duì)卵巢癌的靈敏度為80%、特異度為75%。CA125對(duì)卵巢癌的敏感性與卵巢癌病理分期相關(guān)，按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期法，CA125的臨界值(cut-off值)為35 U/mL時(shí)，CA125對(duì)FIGOⅠ期的靈敏度為66%，Ⅱ期為74%，Ⅲ期為94%，Ⅳ期為100%。CA125對(duì)腫瘤組織具有高靈敏度和特異度，但單獨(dú)用于人群篩查時(shí)其靈敏度不夠。朱振寧等[5]得出當(dāng)CA125的cut-off值為35 U/mL時(shí)，其診斷卵巢癌的靈敏度為65%、特異度為75%。另外，CA125對(duì)卵巢癌的特異性不強(qiáng)，除卵巢癌外，CA125在許多良性疾病(子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫)及生理情況(月經(jīng)期、妊娠期)均升高。在大多數(shù)研究中，Ⅰ期卵巢癌檢查CA125的靈敏度在50%～60%。鑒于CA125的靈敏度有限，易發(fā)生漏診，需要新的TM來代替或補(bǔ)充，以更靈敏地發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌。

2HE4

HE4由Kirchhoff在1991年發(fā)現(xiàn)，屬于蛋白質(zhì)“4-硫”核心家族。HE4是由兩個(gè)“乳清蛋白域”和一個(gè)“4-二硫化中心”組成的一種相對(duì)分子質(zhì)量為13×103的一種酸性、半胱酸豐富的分泌型糖蛋白。HE4的相對(duì)分子質(zhì)量遠(yuǎn)低于CA125，這可能是由于腫瘤發(fā)生時(shí)HE4比CA125更早、更易分泌進(jìn)入血液。HE4在良性疾病患者和健康人血清中水平極低，但在卵巢癌患者血清中很高。HE4作為卵巢癌cDNA后出現(xiàn)的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物，雜交試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在一些卵巢癌組織HE4表達(dá)相對(duì)于正常組織增加，說明HE4在癌旁細(xì)胞不表達(dá)。進(jìn)一步使用基因表達(dá)序列分析(SAGE)技術(shù)研究卵巢癌細(xì)胞、組織和原發(fā)癌，證實(shí)了HE4作為一個(gè)潛在標(biāo)志物在卵巢癌中表達(dá)上調(diào)。

HE4促進(jìn)卵巢癌轉(zhuǎn)移和黏附。在體外研究顯示，HE4敲除可導(dǎo)致腫瘤生長抑制。將HE4基因轉(zhuǎn)入癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)HE4能抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移和活體外移植癌形成。HE4可分泌進(jìn)入體液中，在漿液性和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中檢測到的HE4被認(rèn)為是一種分泌型糖蛋白，即N-糖基化分泌蛋白。

HE4并非腫瘤特異性蛋白。乳腺正常腺上皮、女性生殖道、附睪、輸精管、遠(yuǎn)端腎小管、呼吸道上皮細(xì)胞、結(jié)腸黏膜和唾液腺都表現(xiàn)HE4免疫反應(yīng)[6-7]。在Drapkin等[8]研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)非卵巢癌不表達(dá)HE4，正常組織表達(dá)僅局限于生殖道及呼吸道上皮。HE4陽性免疫反應(yīng)在卵巢癌中突出，但在其他腫瘤中也發(fā)現(xiàn)陽性。在不同腫瘤中，卵巢癌的HE4表達(dá)水平最高。卵巢癌中HE4高表達(dá)已引起廣泛的關(guān)注。Drapkin等[8]應(yīng)用免疫組化比較HE4在惡性卵巢癌、良性卵巢腫瘤和部分卵巢惡性疾病組織中的表達(dá)。卵巢癌不同組織學(xué)亞型HE4表達(dá)不同：93%漿液性卵巢癌呈陽性，子宮內(nèi)膜腫瘤100%陽性，透明細(xì)胞癌50%陽性，黏液性卵巢癌不呈陽性。原發(fā)性輸卵管癌和正常輸卵管上皮都發(fā)現(xiàn)HE4表達(dá)，這降低了HE4的特異性。

HE4的相對(duì)分子質(zhì)量低于腎小球?yàn)V過閾，卵巢癌患者尿液HE4水平較健康人或良性疾病患者高。因此，尿液HE4有可能成為檢測及診斷卵巢癌的非創(chuàng)傷性方法。CA125水平隨著年齡的增長而降低，而HE4水平隨著年齡增長顯著升高?？紤]到年齡對(duì)HE4檢測的劇烈影響，Urban等[9]建議從30～80歲，每隔10歲設(shè)定HE4年齡特異閾值，計(jì)算其95%置信區(qū)間。除了惡性卵巢疾病，許多因素會(huì)影響血清HE4水平。妊娠、肝腎功能異常也會(huì)影響HE4血清水平。

2.1HE4用于卵巢癌的早期診斷大量研究指出，HE4對(duì)卵巢癌的靈敏度高于CA125，適合早期診斷。侯娟娟等[10]比較7種常見卵巢TM的研究中指出，當(dāng)cut-off值為140 pmol/L時(shí)，HE4的靈敏度(77%)最高，特異度為97%，受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.949。其靈敏度、特異度均優(yōu)于CA125，ROC曲線下面積大于CA125，伍雪梅等[11]、朱文磊[12]也得出相似結(jié)論。由于HE4受年齡和月經(jīng)影響較大，田峰等[13]研究絕經(jīng)前后HE4對(duì)卵巢癌診斷的影響得出，絕經(jīng)期cut-off值為70 pmol/L，絕經(jīng)后cut-off值為150 pmol/L時(shí)，HE4的靈敏度為88%，特異度為87%，診斷符合率為87%。有薈萃分析結(jié)論指出，HE4對(duì)卵巢癌的靈敏度為83%、特異度為90%，ROC曲線下面積為0.927 1。

2.2HE4彌補(bǔ)CA125對(duì)早期卵巢癌診斷靈敏度較低的缺陷田峰等[13]研究指出，Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌組HE4水平明顯高于卵巢良性腫瘤及健康對(duì)照組。HE4有較高的特異度，CA125有較高的靈敏度。HE4對(duì)早期卵巢癌的靈敏度(59%)高于CA125(53%)，尤其對(duì)Ⅰ期卵巢癌的靈敏度(47%)明顯高于CA125(20%)。程洪艷等[14]、程雪菊等[15]研究得出HE4特別是對(duì)Ⅰ期卵巢癌的診斷靈敏度高于CA125。Rosen等[16]采用免疫組化技術(shù)對(duì)296例患者卵巢癌組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在一部分沒有CA125表達(dá)的卵巢癌組織中存在HE4的高表達(dá)，提示HE4作為卵巢TM對(duì)CA125起互補(bǔ)作用。故HE4和CA125聯(lián)合檢測能更好地發(fā)現(xiàn)不同組織學(xué)類型的卵巢癌。

2.3HE4用于療效評(píng)估及復(fù)發(fā)監(jiān)測超過80%晚期卵巢癌患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化化療方案治療后能獲得臨床緩解，但其中大多數(shù)在2～5年內(nèi)將面臨復(fù)發(fā)危險(xiǎn)。因此，有必要對(duì)這些患者進(jìn)行定期監(jiān)測。程洪艷等[14]對(duì)21例卵巢癌患者術(shù)前及每次化療后血清CA125和HE4進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)CA125和HE4高度相關(guān)。CA125于治療后3周下降至正常水平，HE4于治療后2周下降至正常水平，說明HE4較CA125更早隨病情變化，能更有效地評(píng)判療效。還有研究表明，HE4將發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間提前到4.5個(gè)月，在CA125升高的患者中部分患者HE4在CA125之前升高，且上升水平更高。說明HE4比CA125能更好地預(yù)測復(fù)發(fā)。王芝琴等[17]對(duì)75例卵巢癌患者出院后1年HE4、CA125水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CA125、HE4均低于術(shù)前；復(fù)發(fā)組血清HE4、CA125水平高于穩(wěn)定組。李玉芳等[18]觀察不同病理分期水平的92例卵巢癌和46例良性卵巢腫瘤患者術(shù)前、術(shù)后HE4與CA125水平，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CA125、HE4明顯降低，卵巢癌組水平明顯高于卵巢良性腫瘤組，Ⅲ、Ⅳ期水平高于Ⅰ、Ⅱ期，中低分化組明顯高于高分化組，存活組明顯低于死亡組?？梢缘贸鯤E4可以用于判斷預(yù)后，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。良性婦科疾病患者HE4水平很少升高，故HE4是鑒別卵巢良惡性腫瘤的良好指標(biāo)，并可彌補(bǔ)CA125對(duì)早期卵巢癌靈敏度低的缺陷。HE4和CA125聯(lián)合檢測可提高陽性檢出率。姜靖等[19]驗(yàn)證了Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌診斷中HE4聯(lián)合CA125優(yōu)于單獨(dú)檢測。

3CA724

CA724是胃腸道腫瘤和卵巢癌的TM，特別是黏液性卵巢癌，且即使在交界性黏液性腫瘤中其陽性率也很高。與CA125聯(lián)合可彌補(bǔ)CA125對(duì)黏液性卵巢癌敏感性差的缺陷。CA724是通過以乳腺癌轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞膜免疫所制備的McAbB72.3及純化抗原后制備的第二代McAbCC49所識(shí)別的抗原，相對(duì)分子質(zhì)量為(220～400)×103。研究者應(yīng)用免疫組化技術(shù)證明CA724在健康人的絕大多數(shù)組織中不表達(dá)，而在成人的結(jié)直腸、胰腺、乳腺、卵巢中強(qiáng)表達(dá)[7]。CA724對(duì)卵巢癌有一定特異性，常與其他TM聯(lián)合應(yīng)用。Bian等[20]指出CA724與CEA聯(lián)合檢測卵巢癌組陽性率明顯高于良性對(duì)照組和健康對(duì)照組。吳能龍等[21]也得出CA724對(duì)于卵巢癌的靈敏度為16%，特異度為92%，可彌補(bǔ)CA125對(duì)黏液性腺癌敏感性欠佳的缺點(diǎn)。另外，朱振寧等[5]指出CA724對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌的靈敏度為23%，特異度為95%。CA724、HE4及CA125三項(xiàng)聯(lián)合檢測可提高診斷靈敏度，減少漏診率。

4CEA

CEA屬細(xì)胞表面糖蛋白家族，相對(duì)分子質(zhì)量為(150～300)×103，存在于胚胎、胃黏膜上皮與一些惡性組織的上皮。通常在妊娠前6個(gè)月內(nèi)水平升高，出生后水平已很低。而在腫瘤狀態(tài)時(shí)血清CEA水平異常升高。CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，對(duì)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤均具有不同程度的靈敏度，其中卵巢黏液性囊性癌陽性率最高。對(duì)于上皮性卵巢惡性腫瘤，CEA在病情檢測、療效評(píng)價(jià)等方面均有較好的應(yīng)用。伍雪梅等[11]研究得出，CEA對(duì)卵巢癌的靈敏度為26%，特異度為98%。姜靖等[19]均有相似結(jié)論。廖玲等[22]研究CEA、CA125及CA199聯(lián)合檢測不同腫瘤類型得出，CEA、CA125升高常見于肺癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌。可見CEA對(duì)卵巢癌的靈敏度低但有一定的特異性，適合聯(lián)合檢測。

TM是腫瘤細(xì)胞表達(dá)或宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì),是反映腫瘤存在和生長的化學(xué)物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶、多胺、癌基因產(chǎn)物?？稍谘?、組織液、分泌物或腫瘤組織中檢測到，正常情況下血清濃度很低或無。TM與腫瘤組織分化特點(diǎn)、臨床分期均有一定關(guān)系，不同類型的TM相對(duì)于不同的腫瘤具有一定的特異性，由于腫瘤基因的復(fù)雜性，至今尚未發(fā)現(xiàn)一種TM為癌細(xì)胞所特有。在某一惡性腫瘤組織中常常出現(xiàn)兩項(xiàng)及以上指標(biāo)升高。腫瘤患者常存在多種TM表達(dá)同時(shí)升高。由于卵巢癌組織的生物學(xué)多樣性，導(dǎo)致不同標(biāo)志物表達(dá)水平差異較大[23]，提示通過對(duì)不同生物學(xué)來源的卵巢癌標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用正好可以使它們優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，彌補(bǔ)其單獨(dú)應(yīng)用的不足。伍雪梅等[11]采用CA125、HE4及CEA聯(lián)合檢測，其靈敏度、診斷符合率、約登指數(shù)、陰性預(yù)測值均有不同程度的提高。CA125、CA724、HE4聯(lián)合檢測也可提高靈敏度[12，21]。崔美蘭等[24]采用CA724、HE4及CA125三項(xiàng)聯(lián)合檢測，靈敏度達(dá)92%，較單項(xiàng)檢測有所提高，減少了漏診率。多項(xiàng)TM聯(lián)合檢測可提高靈敏度和準(zhǔn)確性，四項(xiàng)聯(lián)合檢測優(yōu)于三項(xiàng)，三項(xiàng)優(yōu)于兩項(xiàng)[25]。大量研究顯示，單一檢測陽性率偏低，臨床上多采用TM聯(lián)合檢測的方法用于腫瘤的篩查，TM聯(lián)合檢測可提高腫瘤診斷的靈敏度和特異度，降低漏診率和誤診率。CA125、CA724、HE4和CEA聯(lián)合檢測能進(jìn)一步提高陽性檢出率，提高靈敏度，降低漏診率，是一組較科學(xué)、合理的TM群。

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(收稿日期：2015-11-20)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.025

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)05-0639-03

作者簡介：白珊珊，女，在讀碩士研究生，主要從事臨床免疫學(xué)檢驗(yàn)工作?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:heyajun0801@163.com。