童　楊 綜述，管世鶴審校

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽合肥 230601)

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·綜述·

IgG4與IgG4相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展*

童楊 綜述，管世鶴△審校

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽合肥 230601)

關(guān)鍵詞:免疫球蛋白G4；自身免疫性疾??；相關(guān)性疾病

免疫球蛋白G4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是一組病因不明的全身系統(tǒng)性自身免疫疾病，患者主要表現(xiàn)為血清IgG4水平升高、器官組織中大量淋巴漿細(xì)胞歸巢及IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)[1]。由于目前IgG4-RD在我國(guó)研究報(bào)道較少，為此本文就國(guó)內(nèi)外IgG4-RD的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1IgG4分子的理化性質(zhì)和生物功能

免疫球蛋白G(IgG)是由機(jī)體漿細(xì)胞合成并分泌的一組具有抗體生物學(xué)活性的蛋白質(zhì)，是血液中百分含量最高的免疫球蛋白，約占免疫球蛋白總量的75%～80%。它不僅是血液和細(xì)胞外液中的主要抗體，也是機(jī)體再次免疫應(yīng)答的主要抗體之一。通過(guò)調(diào)理作用和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)，IgG在細(xì)胞免疫和體液免疫中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能。依據(jù)結(jié)構(gòu)不同，可將IgG分為4個(gè)亞型：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4，其中IgG1的百分含量最高，可達(dá)50%，而IgG4的百分含量最低，低于5%[2]。一般認(rèn)為，體內(nèi)IgG4是由抗原在機(jī)體持續(xù)刺激漿細(xì)胞下分泌至血液中，與抗原形成小分子、低親和力的免疫復(fù)合物，具有較弱的激活補(bǔ)體功能，這可能與其鉸鏈區(qū)短且活動(dòng)較差有關(guān)。此外，生理中性環(huán)境中IgG4分子帶負(fù)電荷，而其他亞型均帶有正電。

2關(guān)于IgG4-RD的臨床特點(diǎn)

對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)最早源自于自身免疫性胰腺炎(AIP)。1995年日本學(xué)者Yoshida等[3]在分析慢性胰腺炎病例時(shí)指出該病的發(fā)病機(jī)制和自身免疫性因素相關(guān)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果較好，但易復(fù)發(fā)，并首次提出了AIP這個(gè)概念。直到2001年Hamano等[4]提出AIP與IgG5陽(yáng)性漿細(xì)胞的關(guān)系，即AIP患者血清IgG4水平升高且胰腺中IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，從而可以與胰腺癌鑒別。2003年Kamisawa等[5]引入IgG4-RD的概念，證實(shí)AIP患者的某些組織有IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞和CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，經(jīng)常涉及的器官組織有胰腺、膽道、肝門(mén)脈區(qū)、淋巴結(jié)等，提出AIP不但是胰腺炎，還是一種系統(tǒng)性疾病在胰腺的損傷，并將其命名為IgG4相關(guān)自身免疫病。該病在被發(fā)現(xiàn)至今有不少于10種名稱，直到2011年才被統(tǒng)一命名為IgG4-RD[6]。隨后陸續(xù)有學(xué)者對(duì)這類(lèi)疾病進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)IgG4-RD常以患者血清IgG4水平升高和多器官組織中IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞侵潤(rùn)為特征，并有組織纖維化(腫大)或結(jié)節(jié)性(增生性)病變[7-9]。到目前為止暫沒(méi)有大規(guī)模的IgG4-RD流行病學(xué)調(diào)查，國(guó)內(nèi)僅陸續(xù)有臨床個(gè)案報(bào)道和實(shí)驗(yàn)室研究[10]。

2.1IgG4與AIPAIP是由于機(jī)體免疫功能異常導(dǎo)致產(chǎn)生針對(duì)胰腺組織的系統(tǒng)性慢性炎癥，是慢性胰腺炎的一種表現(xiàn)形式。因其IgG4水平顯著升高，又稱為IgG4相關(guān)性胰腺炎。既往關(guān)于AIP的研究報(bào)道較多見(jiàn)于日本專(zhuān)家，因此AIP一度被認(rèn)為是一種地域性疾病。隨著對(duì)AIP研究的日益深入，目前認(rèn)為IgG4-RD胰腺病變是一種全球范圍的常見(jiàn)病，其病例報(bào)道遍布亞洲、歐洲和美洲等世界其他國(guó)家和地區(qū)[11]，且不同國(guó)家分別頒布不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-16]，其共同點(diǎn)都將IgG4水平作為AIP相關(guān)疾病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分[17]。根據(jù)AIP的病理改變與血IgG水平的不同將其分為兩個(gè)亞型：1型為IgG4相關(guān)AIP，以受累組織器官大量漿細(xì)胞(富含免疫性球蛋白IgG)浸潤(rùn)為主要病理特征，且血清IgG水平明顯增高，并對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感；2型AIP是一種以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)破壞胰導(dǎo)管上皮為病理特征的非IgG相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，血清IgG及其他自身抗體陽(yáng)性率低，因而關(guān)于2型AIP是否為自身免疫介導(dǎo)的炎性疾病目前尚存爭(zhēng)議[18]。在歐美國(guó)家AIP兩種亞型均有報(bào)道，而在亞洲國(guó)家則以1型為主[19-20]。

2.2IgG4與IgG4相關(guān)小管質(zhì)性腎炎小管間質(zhì)性腎炎(TIN)是指大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)到腎組織中，在疾病早期可見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞增生、管型形成、小管擴(kuò)張，隨著疾病的進(jìn)展，逐步出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮[21]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD是小管間質(zhì)性腎炎的重要病因之一[22]。Takeda等[23]學(xué)者在2004年率先報(bào)道了1例經(jīng)腎活檢確診的IgG4相關(guān)TIN病例，并在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)約有35% AIP患者伴有不同的腎臟功能損傷[24]，其影像學(xué)表現(xiàn)為以下幾種：(1)CT顯示雙腎彌漫的斑片狀低密度影；(2)腎實(shí)質(zhì)中邊界清楚的楔形損傷；(3)腎皮質(zhì)外層小結(jié)節(jié)；(4)腎實(shí)質(zhì)中邊界清楚或不清楚的圓形損傷；(5)腎外表現(xiàn)有腎竇部軟組織腫塊、腎盂壁增厚和腎周纖維化。鑒于大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)腎組織是IgG4相關(guān)TIN最重要的特征，因此腎活檢是IgG4相關(guān)TIN的臨床確診“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2.3IgG4與自身免疫性肝病(ALD)ALD是由機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂引起肝臟相對(duì)特異性免疫病理?yè)p傷的一類(lèi)自身免疫性疾病，主要包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，常同時(shí)合并有肝外其他免疫性疾病。目前，運(yùn)用IgG4協(xié)助診斷自身免疫性疾病得到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，包括IgG4相關(guān)性AIH的研究報(bào)道[25-26]。國(guó)外學(xué)者比較分析不同慢性肝病患者肝組織中IgG4的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)只有部分AIH患者的肝組織IgG4染色陽(yáng)性[27]。另有研究報(bào)道，與IgG4陰性漿細(xì)胞浸潤(rùn)AIH患者相比較，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)AIH患者體內(nèi)具有更強(qiáng)的免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)，但針對(duì)于兩者的預(yù)后及對(duì)激素治療的應(yīng)答是否存在差異，尚需大樣本、多中心的進(jìn)一步研究[28]。

2.4IgG4與IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎橋本甲狀腺炎(HT)又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，多數(shù)患者血清中存在IgG4高表達(dá)現(xiàn)象[29]，是一種甲狀腺自身免疫性疾病，研究揭示，HT患者血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)以IgG1和IgG 4為主，甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)類(lèi)型則以IgG4為主。免疫學(xué)研究結(jié)果表明，IgG1能通過(guò)介導(dǎo)抗體及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒雙重生物學(xué)作用，激活補(bǔ)體介導(dǎo)甲狀腺組織破壞[30]。2009～2010年，有研究者先后通過(guò)一系列的相關(guān)研究揭示，IgG4相關(guān)性HT具有HT和IgG4-RD的雙重特點(diǎn)，即表現(xiàn)為彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、明顯的間質(zhì)纖維(以濾泡間纖維化為主)，以及甲狀腺濾泡上皮的重度變性，增生的纖維組織將甲狀腺濾泡分隔為孤立性的濾泡[31-32]。淋巴漿細(xì)胞在濾泡上皮細(xì)胞間浸潤(rùn)，造成大量濾泡細(xì)胞變性，濾泡內(nèi)的膠質(zhì)成分減少或缺失，可存在閉塞性靜脈炎。

綜上所示，IgG4-RD包括AIP及IgG4相關(guān)TIN、ALD、HT等，其共同臨床特點(diǎn)為患者體內(nèi)IgG4水平升高，并與疾病的病理特征密切相關(guān)。盡管目前我國(guó)關(guān)于IgG4-RD的研究報(bào)道較國(guó)外少見(jiàn)，但基于我國(guó)人口數(shù)量，推測(cè)國(guó)內(nèi)實(shí)際患病人數(shù)可能遠(yuǎn)高于目前的報(bào)道，因此針對(duì)IgG4-RD的深入研究，將有助于提高臨床自身免疫性疾病的診療水平。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81171662)；安徽醫(yī)科大學(xué)?；鹳Y助項(xiàng)目(2013xkj026)。

作者簡(jiǎn)介：童楊，女，檢驗(yàn)技師，主要從事臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)研究。 △通訊作者，E-mail： shiheguan@126.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.021

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)05-0631-02

(收稿日期：2015-11-26)