李小江 孟 醒 孔凡銘 孫月紅 郝梅梅 李洋洋 賈英杰

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193)

綜 述

解毒祛瘀法防治惡性腫瘤研究進(jìn)展※

李小江 孟 醒1孔凡銘 孫月紅2郝梅梅2李洋洋2賈英杰△

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193)

腫瘤是威脅人類生命的主要疾病之一，解毒祛瘀法防治腫瘤得到越來越多的認(rèn)可，近年來相關(guān)研究取得了較大進(jìn)展。解毒祛瘀法可以輔助其他抗腫瘤療法增效減毒，提高患者免疫功能，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)腫瘤患者生存期。以解毒祛瘀法為原則的中醫(yī)中藥通過抗腫瘤血管生成、誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化和凋亡、升高血清中瘦素受體水平及抑制癌基因表達(dá)等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究分別從臨床及實(shí)驗(yàn)研究2個(gè)方面概述解毒祛瘀法防治惡性腫瘤的作用機(jī)制。

腫瘤；解毒；祛瘀；中醫(yī)藥療法；綜述

腫瘤是當(dāng)前影響人類生命健康的主要疾病之一。近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，且發(fā)病年輕化，2015年Cancer Facts and Figures中報(bào)道，在多種慢性非傳染性疾病中，因腫瘤、心血管疾病、糖尿病致死人口數(shù)已達(dá)到總死亡人口數(shù)的65%[1]。目前，各種方法如手術(shù)、放療、化療、生物靶向治療已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，隨著腫瘤的預(yù)防和治療理念的出現(xiàn)，腫瘤越來越受到重視，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量已成為腫瘤治療模式轉(zhuǎn)變的實(shí)施方式[2]。在綜合治療模式中，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用[3-4]。

惡性腫瘤屬中醫(yī)學(xué)癥瘕、積聚、癌瘤等范疇。由于先天稟賦不足或后天攝生不慎導(dǎo)致邪乘虛而入，或因飲食勞倦、情志內(nèi)傷等，陰陽失調(diào)，人體臟腑功能失調(diào)，經(jīng)絡(luò)氣血，血和津液運(yùn)行異常，形成瘀、毒、痰等病理產(chǎn)物，相互交結(jié)，凝聚于局部，化生毒邪蓄積于臟腑，留滯不去，郁久形成癥積、癌瘤[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“邪之兇險(xiǎn)者謂之毒”。《中藏經(jīng)》云“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不流則生矣，非獨(dú)因榮衛(wèi)壅塞而發(fā)者也”?！端貑枴づe痛論》曰“血?dú)饣舨坏眯?，故宿昔而成積矣”。氣與血一陰一陽，相互生化，氣行則血行，若氣機(jī)失調(diào)，必然導(dǎo)致血瘀,血瘀又會(huì)阻滯氣機(jī)運(yùn)行，最終形成血瘀、氣滯的惡性循環(huán)；血瘀日久化熱，又致熱(癌)毒蘊(yùn)結(jié)；癌毒、瘀滯貫穿于癌瘤的全病程，是癌瘤的最主要病理變化。

毒瘀互結(jié)是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的病機(jī)關(guān)鍵，毒、瘀貫穿始末，癌瘤患者全身多虛，而手術(shù)及放化療使之元?dú)獯髠瑲庋闾?，遣方用藥時(shí)強(qiáng)調(diào)辨病與辨證相結(jié)合，在扶正抗癌為治則的基礎(chǔ)上，立解毒祛瘀為祛邪大法[6-7]。

經(jīng)過醫(yī)學(xué)界的不斷努力，解毒祛瘀法已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，并且在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及抗腫瘤治療的研究中已取得較大進(jìn)展。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，解毒祛瘀方藥可以輔助其他治療方法，增效減毒，改善生活質(zhì)量，提高免疫水平，延長(zhǎng)腫瘤患者生存期；通過抗腫瘤血管生成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化和凋亡，升高血清中瘦素受體水平，抑制癌基因表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用。茲將近年來解毒祛瘀法防治惡性腫瘤的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床研究

1.1 輔助其他治療方法，增效減毒 張菊紅等[8]應(yīng)用解毒祛瘀化濁方[藥物組成：法半夏10 g，天南星9 g，生牡蠣20 g，蛤殼粉(包)10 g，浙貝母10 g，丹參15 g，杏仁10 g，瓜蔞30 g，白英15 g，仙鶴草 30 g，紫草12 g，生甘草6 g]聯(lián)合NP化療方案(酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液+順鉑注射液)治療晚期非小細(xì)胞肺癌110例，并與對(duì)照組單純應(yīng)用NP化療方案治療104例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組近期有效率(45.5%)、穩(wěn)定率(82.7%)均高于對(duì)照組(分別13.5%、75.0%)(P<0.05)；治療組患者生存質(zhì)量有效率(88.2%)高于對(duì)照組(63.5%)(P<0.05)。彭衛(wèi)衛(wèi)等[9]應(yīng)用NP化療方案(酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液+順鉑注射液)聯(lián)合解毒祛瘀中藥消巖湯(藥物組成：黃芪30 g，太子參15 g，姜黃15 g，郁金15 g，夏枯草10 g，蜂房15 g，白花蛇舌草15 g，生牡蠣30 g)治療中晚期非小細(xì)胞肺癌50例，并與對(duì)照組單純應(yīng)用NP化療方案治療50例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組總有效率58%，對(duì)照組38%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組；治療組生活質(zhì)量改善率56%，對(duì)照組30%，2組改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對(duì)照組；治療組惡心嘔吐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少等情況較對(duì)照組輕(P<0.05)。說明解毒祛瘀中藥消巖湯能有效輔助化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，并有增效減毒作用。賈英杰等[10]應(yīng)用益氣解毒祛瘀方(藥物組成：生黃芪30 g，太子參15 g，白花蛇舌草15 g，貓爪草15 g，預(yù)知子15 g，夏枯草15 g，郁金10 g，姜黃10 g，車前草15 g，黃柏15 g，石韋15 g)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)(醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑+比卡魯胺片)治療前列腺癌44例，并與對(duì)照組西醫(yī)常規(guī)治療21例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組治療后血清前列腺特異抗原( PSA) 、游離前列腺特異性抗原( fPSA)、血紅蛋白(Hgb)較本組治療前、對(duì)照組治療后改善(P<0.05，P<0.01)。治療組治療后T細(xì)胞亞群和自然殺傷(NK)細(xì)胞水平較本組治療前、對(duì)照組治療后改善(P<0.05)。2組治療后生活質(zhì)量、情緒功能、中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分及國際前列腺癥狀評(píng)分(I-PSS)均明顯改善(P<0.05，P<0.01)，且治療組改善更明顯(P<0.05)。提示益氣解毒祛瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能明顯改善晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量，減少西藥治療的不良反應(yīng)，提高免疫功能。

1.2 改善生活質(zhì)量，提高免疫水平 任瑋[11]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加解毒祛瘀益氣扶正中藥復(fù)方苦參注射液和參芪扶正注射液治療惡性腫瘤61例，并與對(duì)照組應(yīng)用抗炎、平喘、化痰、止血、鎮(zhèn)痛等基礎(chǔ)治療30例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組治療后卡氏評(píng)分(Karnofsky，KPS)、免疫指標(biāo)等均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示解毒祛瘀益氣扶正中藥可以改善腫瘤患者生存質(zhì)量，有效提高患者免疫水平。

1.3 延長(zhǎng)腫瘤患者生存期 余玲等[12]應(yīng)用中醫(yī)辨證論治(根據(jù)濕熱下迫、大腸瘀毒、脾腎虧虛、氣血兩虧4型加湯劑辨治)聯(lián)合化療方案(FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、卡培他濱方案)治療老年Ⅲ、Ⅳ期大腸癌65例，并與對(duì)照組單純應(yīng)用化療方案治療26例對(duì)照觀察。結(jié)果：2組治療后中位生存期、中位疾病無進(jìn)展時(shí)間、體質(zhì)量增長(zhǎng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。提示中西醫(yī)結(jié)合治療(中醫(yī)辨證論治聯(lián)合化療)可延長(zhǎng)Ⅲ、Ⅳ期老年大腸癌患者的生存期，提高生存率；對(duì)患者預(yù)后有積極影響，并在一定程度上減少化療的毒性反應(yīng)；延長(zhǎng)其中位生存期，延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 抑制腫瘤血管生成 腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移均與腫瘤的血管新生密切相關(guān)。腫瘤血管不僅能為腫瘤本身提供足夠的營養(yǎng)，還可導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散到遠(yuǎn)處，使腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[13]。實(shí)驗(yàn)研究證明，解毒化瘀法能通過抑制組織相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及其他途徑抑制腫瘤血管的形成。楊振江等[14]探討中藥活血化瘀復(fù)方瘀毒清(藥物組成：酒制大黃、桃仁、紅花、赤芍藥等)對(duì)腫瘤血管生成的影響及其作用機(jī)制。觀察瘀毒清作用后的BALB/c無胸腺裸小鼠腫瘤微血管密度(MVD)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)等指標(biāo)蛋白表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)瘀毒清可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤組織VEGF、MMP-2蛋白的表達(dá)。賈英杰等[15]觀察解毒祛瘀方(藥物組成：蜂房、白花蛇舌草、姜黃等)對(duì)腫瘤血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)解毒祛瘀方能夠抑制雞胚絨毛尿囊膜(CAM)、家兔角膜移植瘤及荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)和血管生成，解毒祛瘀法能夠通過抑制腫瘤血管生成起到抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化治療及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究開辟了腫瘤防治研究的新途徑，中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化則是腫瘤防治研究發(fā)展的一個(gè)新領(lǐng)域[16]，誘導(dǎo)分化治療的基本特點(diǎn)在于通過藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使腫瘤細(xì)胞分化成正常細(xì)胞或接近正常細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞無殺傷作用[17]。袁淑蘭等[18]研究了丹參酮對(duì)人肝癌細(xì)胞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)等指標(biāo)的影響。研究表明：細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)趨向良性分化，細(xì)胞被阻止于G0/G1期，S期細(xì)胞數(shù)量明顯減少，丹參酮對(duì)上述腫瘤細(xì)胞均有一定的誘導(dǎo)分化作用。王斌等[19]觀察解毒祛瘀方(藥物組成：姜黃、馬勃、白花蛇舌草等)聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺對(duì)EMT-6 乳腺癌細(xì)胞移植瘤小鼠細(xì)胞株凋亡和環(huán)氧化酶-2(COX-2)表達(dá)的影響。結(jié)論：解毒祛瘀方聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺有一定抑瘤、促凋亡作用，其機(jī)制可能與下調(diào)乳腺癌細(xì)胞COX-2 表達(dá)有關(guān)。同時(shí)王斌等[20]又觀察解毒祛瘀方聯(lián)合化療對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞凋亡和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)/Bax表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)解毒祛瘀方能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡，并對(duì)化療有增效作用，降低Bcl-2 表達(dá)是其可能機(jī)制之一。陳軍等[21]觀察消巖湯(藥物組成：炙黃芪、黨參、女貞子、姜黃、郁金、虎杖、青蒿、苦參、白花蛇舌草 )和各拆方組(益氣扶正組：炙黃芪、黨參、女貞子；清熱解毒組：青蒿、苦參、白花蛇舌草；活血祛瘀組：虎杖、郁金、姜黃)對(duì)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞增殖活性及促進(jìn)凋亡的作用。結(jié)果：消巖湯在體外實(shí)驗(yàn)中能夠抑制MCF-7 乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)凋亡，與5-氟尿嘧啶(5-Fu)化療藥物合用有一定的增效作用。清熱解毒組中藥在抑瘤和增效作用方面與全方接近，提示清熱解毒組中藥為體外實(shí)驗(yàn)中全方抗腫瘤作用及化療增效作用的有效組分。

2.3 升高血清中瘦素受體水平，改善機(jī)體功能 瘦素在調(diào)節(jié)攝食中樞神經(jīng)中起著至關(guān)重要的作用，瘦素具有增進(jìn)細(xì)胞增殖分化、強(qiáng)化細(xì)胞侵襲性、促進(jìn)血管形成和改善機(jī)體免疫等作用，與腫瘤患者惡病質(zhì)的發(fā)生密切相關(guān)[22-23]。張?zhí)N超等[24-25]研究消巖湯(藥物組成：黃芪30 g，太子參15 g，夏枯草10 g，姜黃15 g，白花蛇舌草15 g等)對(duì)肺癌惡病質(zhì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響，從而探討其作用機(jī)制。結(jié)果：消巖湯有增加惡病質(zhì)小鼠食量和體質(zhì)量、增強(qiáng)機(jī)體功能、提高血清中瘦素受體水平、促進(jìn)抑癌基因p53的表達(dá)并抑制原癌基因表達(dá)的作用，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。肺癌惡病質(zhì)小鼠中存在“瘦素抵抗”現(xiàn)象，消巖湯作用后可升高血清中瘦素水平；降低下丘腦中瘦素受體水平，提高下丘腦中促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽Y(NPY)水平，降低厭食欲基因(POMC)水平，促進(jìn)食欲，增加攝食，從外周和中樞2條途徑達(dá)到改善惡病質(zhì)狀態(tài)的目的。

2.4 抑制癌基因表達(dá) 腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤的相關(guān)基因密不可分，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥具有直接或間接抑制相關(guān)癌基因表達(dá)的作用，起到抗腫瘤作用[26]。田同德等[27]觀察不同劑量的清熱解毒、活血化瘀方(藥物組成：赤芍藥、牡丹皮、八月札、半枝蓮、藤梨根、重樓)作用于胰腺癌移植瘤NF-κB 表達(dá)的影響，研究該方的抗腫瘤作用。結(jié)果：清熱解毒、活血化瘀方低、中、高劑量對(duì)腫瘤均有抑制作用，且抑瘤率呈劑量相關(guān)性，與其能夠下調(diào)NF-κB基因的表達(dá)有很大關(guān)系。史福敏[28]觀察高、中、低劑量消巖湯(藥物組成：黃芪、太子參、夏枯草、姜黃、白花蛇舌草等)對(duì)nm23-H1基因蛋白表達(dá)的影響，探討消巖湯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。結(jié)果：消巖湯及化療均能提高nm23-H1基因蛋白的表達(dá)，而且中藥對(duì)提高腫瘤細(xì)胞nm23-H1基因蛋白的表達(dá)具有一定的劑量依賴性。

3 小 結(jié)

近年來，通過大量臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究，中西醫(yī)學(xué)從多角度、深層次認(rèn)識(shí)到人體的凝血系統(tǒng)與惡性腫瘤的形成有密切聯(lián)系，血瘀是癌癥發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)之一，血液高凝狀態(tài)則是癌癥患者普遍的臨床表現(xiàn)，化瘀為防止癌癥發(fā)生及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的基本策略。惡性腫瘤生長(zhǎng)的外毒和其長(zhǎng)成后產(chǎn)生的危害機(jī)體的內(nèi)毒—癌毒，二者蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，致瘀滯內(nèi)停，耗氣傷正，且易于擴(kuò)散，故解毒是治療惡性腫瘤的大法之一。解毒化瘀法理論的提出，是中醫(yī)腫瘤理論的一大創(chuàng)新，是中醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤病機(jī)的完善，也是指導(dǎo)中醫(yī)腫瘤臨床辨治的新思路、新方法，對(duì)于進(jìn)一步提高中醫(yī)藥抗腫瘤的臨床療效具有極其重要的意義。但毒、瘀病機(jī)從概念、學(xué)說凝煉上升為理論體系尚有許多不完善之處，需要更深層次的研究，并亟需通過臨床研究驗(yàn)證該理論的實(shí)踐價(jià)值，其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤微環(huán)境機(jī)制的相關(guān)性、癌毒病機(jī)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)亦值得繼續(xù)深入探討[29]。今后應(yīng)積極開展相關(guān)理論、臨床與實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步闡明毒瘀病機(jī)的科學(xué)內(nèi)涵，為解毒化瘀理論指導(dǎo)中醫(yī)藥辨治腫瘤提供更多更好的科學(xué)依據(jù)。相信隨著深入研究，可以進(jìn)一步闡明解毒化瘀法抗腫瘤的作用機(jī)制，并將廣泛應(yīng)用于腫瘤防治領(lǐng)域[30]。

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(本文編輯：習(xí) 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.031

※ 項(xiàng)目來源：國家自然科學(xué)基金委員會(huì)資助項(xiàng)目(編號(hào)：81001578)；天津市高等學(xué)?？萍及l(fā)展基金計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：20120216)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃(重點(diǎn)項(xiàng)目)(編號(hào)：14JCZDJC36900)

李小江(1980—) ，女，副主任醫(yī)師，博士。研究方向：中醫(yī)腫瘤學(xué)。

R73；R247；R-05

A

1002-2619(2016)11-1729-04

2016-06-14)

△ 通訊作者：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193

1 北京市豐臺(tái)區(qū)盧溝橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科，北京 100071

2 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2014級(jí)碩士研究生，天津 300193