寧小娜，嚴(yán)　宏

作者單位：(710038) 中國陜西省西安市，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院眼科

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眼病中性別差異的研究進(jìn)展

寧小娜，嚴(yán)宏

作者單位：(710038) 中國陜西省西安市，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院眼科

Research progress of gender difference in ophthalmic disorders

Xiao-Na Ning, Hong Yan

Citation:Ning XN, Yan H. Research progress of gender difference in ophthalmic disorders.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(2):270-273

摘要

近年來，流行病學(xué)資料顯示人群中同一眼病的發(fā)病率存在著顯著的性別差異，可能與男女本身的生理結(jié)構(gòu)、行為習(xí)慣、環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。本文就白內(nèi)障、青光眼、神經(jīng)性眼病、遺傳性眼病等眼科常見病的流行病學(xué)特征及可能原因的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：眼?。恍詣e；性激素；遺傳

引用：寧小娜，嚴(yán)宏.眼病中性別差異的研究進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(2):270-273

0 引言

近年來流行病學(xué)研究顯示，性別差異在眼病中的影響越來越突出。這種性別引起的差異有生物和社會(huì)因素，包括生理結(jié)構(gòu)、行為習(xí)慣、社會(huì)環(huán)境、遺傳等，而男女本身性激素水平的差異在其中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。目前，人們對(duì)性激素的認(rèn)知已經(jīng)不僅僅局限于固有的生殖方面，它對(duì)于整個(gè)身體的生理功能都有著重要的意義。在某些領(lǐng)域，性別差異已被廣泛接受，比如心血管系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病等。而在眼病中，這種認(rèn)知還不成熟，研究也尚不清楚?，F(xiàn)以白內(nèi)障為主，將已有四類眼科常見病的性別差異作一系統(tǒng)性綜述，以突出其重要性，期待更多關(guān)注和研究。

1 白內(nèi)障

白內(nèi)障是首位致盲疾病，高齡是關(guān)鍵影響因素，40歲以上患白內(nèi)障的人群可高達(dá)31%~41%。而另一個(gè)明顯差異即為性別。盡管關(guān)于白內(nèi)障患病率的諸多流行病學(xué)調(diào)查中用了不同的定義和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，但大多數(shù)研究均認(rèn)為女性白內(nèi)障發(fā)生率高于男性。資料顯示65~74歲的年齡段中女性晶狀體混濁發(fā)生率為24%~27%，而男性為14%~20%，二者比率在1.14~1.33之間。

探究導(dǎo)致白內(nèi)障性別差異的原因，首先必須考慮諸多危險(xiǎn)因素。在雙胞胎相關(guān)研究中，對(duì)于白內(nèi)障的發(fā)生和嚴(yán)重程度，基因因素可解釋35%~53%、年齡因素占16%~38%、個(gè)人因素(如吸煙、紫外線等)占14%~26%[1]。紫外線暴露和皮質(zhì)性白內(nèi)障尤為相關(guān)，而皮質(zhì)性白內(nèi)障恰恰是女性更易患的白內(nèi)障亞型[2]。紫外線暴露導(dǎo)致性別差異仍具有爭議性，但是已經(jīng)證實(shí)女性眉毛和前額均較男性低，防紫外線的保護(hù)作用更弱[3]。皮質(zhì)性白內(nèi)障的危險(xiǎn)因素除了年齡、性別和紫外線暴露外，還有糖尿病、高水平血紅蛋白A1c、吸煙、嗜好、關(guān)節(jié)炎、口服β受體阻滯劑等[4]。

不同性別采用白內(nèi)障手術(shù)率的差異是造成女性視力喪失發(fā)生率較高的主要原因之一。女/男手術(shù)率隨年齡變化，70~79歲達(dá)到頂峰，比率可高達(dá)1.55~1.57，而在低年齡差異不明顯，更高年齡患病率同樣都很高[3]。Rius等[5]證明了女性的白內(nèi)障診出率和手術(shù)率呈高度不一致，暗示更多女性需要白內(nèi)障摘除術(shù)卻沒有治療。有意思的是，西方國家女性的白內(nèi)障手術(shù)發(fā)生率明顯高于男性[2]，而中低收入國家恰好相反。一項(xiàng)關(guān)于中低收入國家人群的Meta分析顯示，23個(gè)調(diào)查中有21個(gè)白內(nèi)障手術(shù)率為男性多于女性，比率為1.71倍(95%CI1.48~1.97)[6]，并且推斷如果排除白內(nèi)障手術(shù)在性別上的不平等性，白內(nèi)障導(dǎo)致的嚴(yán)重視力損傷和失明將降低11%[6]。如上現(xiàn)象可能的解釋是女性(尤其是較老的人群)文化水平較低，獲取白內(nèi)障手術(shù)信息受限，且家庭經(jīng)濟(jì)資源較少花費(fèi)在眼部護(hù)理或到醫(yī)院的交通費(fèi)上[7]。除此之外，即使在一些女性的白內(nèi)障手術(shù)率高的發(fā)達(dá)國家(如瑞典)，女性術(shù)前視力一般較差，等待手術(shù)時(shí)間則較長[8]；在一些沙眼流行地區(qū)，女性更易患倒睫，導(dǎo)致視力喪失，這些因素都與白內(nèi)障流行率和手術(shù)率相關(guān)[9]。

此外，白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)的性別差異與白內(nèi)障形成過程中雌激素的作用密切相關(guān)。雌激素有抗晶狀體混濁的保護(hù)性作用，可減緩白內(nèi)障進(jìn)程。就內(nèi)源性雌激素來講，絕經(jīng)期女性雌激素水平顯著降低，導(dǎo)致白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)較同齡男性高[4]，且初潮早或絕經(jīng)晚的女性白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)降低[10]；而外源性雌激素(口服避孕藥或激素治療)則存在很大爭議，以往研究認(rèn)為口服避孕藥有微弱的保護(hù)作用或是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以及絕經(jīng)后雌激素治療確實(shí)有防止白內(nèi)障的保護(hù)性作用[10]；近期部分研究卻統(tǒng)計(jì)出整體上來看白內(nèi)障的發(fā)生率與是否采用激素治療無明顯差異[11]，甚至有研究指出激素治療后女性的白內(nèi)障摘除術(shù)的發(fā)生率反而升高[12]。這可能與統(tǒng)計(jì)過程中部分女性不記得具體激素治療方案(單一雌激素還是聯(lián)合孕激素)以及不同人群的治療方案比較起來困難有關(guān)。

為研究雌激素對(duì)晶狀體的影響，Bigsby等[13]構(gòu)建動(dòng)物模型，對(duì)切除卵巢的大鼠用甲基唑啶誘導(dǎo)白內(nèi)障發(fā)生，而使用雌二醇(E2)激素替代治療組較對(duì)照組的晶狀體混濁程度明顯降低，并且發(fā)現(xiàn)晶狀體細(xì)胞主要表達(dá)雌激素受體ERα和ERβ，因此提出雌激素在防止大鼠白內(nèi)障形成中可能具有保護(hù)作用，并有可能是受體介導(dǎo)的通路。此后諸多研究進(jìn)而證明雌激素對(duì)于不同原因誘導(dǎo)的白內(nèi)障都有保護(hù)作用，并且雌激素的暴露時(shí)間是很重要的。而體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪且訳VB和吸煙為危險(xiǎn)因素，這種氧化應(yīng)激能誘導(dǎo)晶狀體混濁，與人晶狀體老齡化的改變類似。在晶狀體上皮細(xì)胞中，E2能降低過氧化物和超氧化物水平，保護(hù)體外人晶狀體細(xì)胞不受H2O2引起的氧化應(yīng)激損傷[14]。總的來說，雌激素具有抗氧化性質(zhì)，而氧化應(yīng)激被認(rèn)為是白內(nèi)障形成的主要致病機(jī)制，這也就解釋了雌激素的保護(hù)性作用[15]。雌激素的抗氧化作用可能主要通過以下機(jī)制：清除活性氧、產(chǎn)生一氧化氮中和活性氧、激活硫氧還蛋白通路、上調(diào)錳-超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶等[4]。

2 青光眼

青光眼是世界上首要的不可逆致盲疾病，它能導(dǎo)致視神經(jīng)軸突變性和相應(yīng)的視野缺損。眼內(nèi)壓是青光眼中僅有已知的可改變的危險(xiǎn)因素，不可改變因素有年齡、種族、中央角膜厚度和家族史[16]。

特定人種患青光眼類型風(fēng)險(xiǎn)不一，中國人更易患閉角型青光眼(angle closure glaucoma, ACG)。北京眼科學(xué)會(huì)的一項(xiàng)關(guān)于4 439名40歲以上的人群研究顯示，ACG患病率為1.0%[17]，并且發(fā)現(xiàn)女性明顯視軸長度較短以及前房深度較淺[18]。另一項(xiàng)研究顯示中國北方5 197名40歲以上人群的ACG患病率為1.42%，其中女性占72%[19]。諸如此類研究表明，女性患ACG的風(fēng)險(xiǎn)較男性高。另有流行病學(xué)顯示女性與開角型青光眼(open angle glaucoma, OAG)的進(jìn)展明顯相關(guān)[20]。最可能解釋這種差異的理由包括女性本身的解剖結(jié)構(gòu)以及內(nèi)分泌差異。

在解剖結(jié)構(gòu)方面，女性的視軸長度較短，晶狀體大小卻差不多，因此女性眼前房結(jié)構(gòu)生理性增厚，進(jìn)一步減小了前房深度和前房角，這種結(jié)構(gòu)更傾向于增加ACG的風(fēng)險(xiǎn)。前房深度最重要的決定因素是晶狀體間隙，而狹窄前房角與虹膜的曲率、范圍、厚度分別相關(guān)，特別在女性中表現(xiàn)明顯[21]。

在內(nèi)分泌方面，性激素是重要影響因素。一項(xiàng)荷蘭的研究調(diào)查了3 078名絕經(jīng)后女性，包括絕經(jīng)期、月經(jīng)初潮、外源性激素治療等情況及視力、眼內(nèi)壓、視野等眼科檢查[22]。該研究總結(jié)出45歲前自然絕經(jīng)(正常為51歲)的女性患OAG的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組高(比率=2.6)，即使在排除年齡和性激素使用影響下仍得到同樣結(jié)論，故說明內(nèi)源性性激素對(duì)青光眼的發(fā)展有保護(hù)作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)雌激素受體，雌激素可以傳導(dǎo)信號(hào)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[23]，這也可在視神經(jīng)的軸突中體現(xiàn)[24]。雌激素可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的增加[25]，如果這能發(fā)生在視神經(jīng)頭里，便很可能防止青光眼的發(fā)生[26]。另外，雌激素的保護(hù)作用與基因多樣性有重要聯(lián)系，Pasquale等[27]用性別特異性方法研究了雌激素代謝通路單核苷酸多態(tài)性的整個(gè)序列與原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)的聯(lián)系，結(jié)果顯示雌激素代謝通路與女性POAG相關(guān)，而與男性POAG無關(guān)。最新關(guān)于POAG的GWAS研究或許可以更好的顯示基因關(guān)系與基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用，提供新的思路去研究性激素與POAG相關(guān)代謝通路的相互作用。

3 神經(jīng)性眼病

目前已發(fā)現(xiàn)諸多神經(jīng)性眼病有明顯的性別差異，且多數(shù)更傾向于女性多發(fā)，如自發(fā)性顱內(nèi)高壓(Idiopathic intracranial hypertension,IIH)、腦膜瘤、腦靜脈竇血栓形成、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等。清楚認(rèn)識(shí)該現(xiàn)象不僅能進(jìn)一步理解疾病的發(fā)生發(fā)展過程，還能進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。下面將關(guān)注幾種典型的神經(jīng)性眼病的性別差異。

IIH是由不明原因引起顱內(nèi)壓增高的一種疾病，導(dǎo)致視乳頭水腫、視野變小、視力喪失。IIH主要影響生育年齡的肥胖女性，患病率女/男為10∶1，且超過90%的IIH患者是肥胖者。人群中患病率為1/100000，而20~44歲的肥胖女性患病率是其20倍[28]。但對(duì)于男性來說，睡眠呼吸暫停綜合征高發(fā)，是IIH的一個(gè)危險(xiǎn)因素[29]。在青春期前IIH患病率并無明顯的性別差異，青春期后女性則高發(fā)，暗示著性激素很可能在其中起著重要作用，并且可以由脂肪組織和肥胖調(diào)節(jié)，然而機(jī)制尚無結(jié)論。

腦膜瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤，約占30%[30]，臨床上常以視野縮小和顱神經(jīng)麻痹導(dǎo)致的復(fù)視就診。而女性更易受影響，患病率女/男為2∶1[30]，在兒童和青少年中并無性別差異，間接支持激素在其中起著重要作用[31]。但整體來看，腦膜瘤和月經(jīng)初潮、絕經(jīng)期、生育之間并無明顯相關(guān)[32]。大部分研究顯示，絕經(jīng)后激素治療和口服避孕藥可導(dǎo)致腦膜瘤的發(fā)生率輕微增加，也有部分研究認(rèn)為仍缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[32]。另有關(guān)于長時(shí)間孕酮拮抗治療停止后多發(fā)性腦膜瘤復(fù)發(fā)的研究指出，外源性激素與腦膜瘤生長存在著直接聯(lián)系[33]。

與上述相反，Leber氏遺傳性視神經(jīng)病變(leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)成年男性多發(fā)，50%有病理突變的男性會(huì)發(fā)展為視神經(jīng)病變，導(dǎo)致視力喪失，而女性僅有10%[34]。這很可能是受多因素影響的，包括異質(zhì)性、線粒體DNA、核DNA、環(huán)境因素以及男女間激素的不同[34]。核修飾基因可調(diào)節(jié)線粒體基因的表達(dá)，并影響線粒體疾病，猜測X染色體上有一個(gè)或多個(gè)隱性基因是導(dǎo)致不完全顯性和性別差異。近期研究已證實(shí)至少兩個(gè)易感基因在X染色體上[35]，雖然沒有指出具體基因，但強(qiáng)烈指示X染色體上的核修飾基因是導(dǎo)致LHON性別差異的主要原因。除核修飾基因外，生活因素(如飲酒、吸煙)也很可能加重LHON突變患者的視力喪失，這也是該病性別差異的另一原因。

綜上，大多數(shù)神經(jīng)性眼病成年女性高發(fā)，并且在青春期前和絕經(jīng)后這段時(shí)間并沒有性別傾向，此外還受懷孕影響，說明激素在傾向女性的疾病中有著重要作用。少數(shù)男性高發(fā)的神經(jīng)性眼病以LHON為例，可能與遺傳有關(guān)。若理解激素、基因等如何影響疾病的發(fā)生發(fā)展，可以為治療提供新的思路。

4 遺傳眼疾病

對(duì)于遺傳性眼病表現(xiàn)出的性別差異的研究，以往多集中在外源性激素、懷孕、絕經(jīng)期等狀態(tài)對(duì)于疾病的影響。除此之外，氧化應(yīng)激的激素調(diào)節(jié)、非折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)、X染色體失活等生物學(xué)效應(yīng)均是重要的影響因素。

在氧化應(yīng)激方面，視桿細(xì)胞光感受器受到損傷后，氧化應(yīng)激損傷可導(dǎo)致視錐細(xì)胞光感受器死亡[36]。而雌激素受體存在于大腦的各區(qū)域，雌激素能進(jìn)入血-腦屏障，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能和表現(xiàn)[37]。內(nèi)源性卵巢激素(特別是E2)已經(jīng)被證實(shí)在腦缺血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和淀粉樣蛋白導(dǎo)致的氧化應(yīng)激中起到了神經(jīng)保護(hù)作用[38]。關(guān)于UPR，異常的細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸和UPR的激活是視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞死亡[39]和角膜萎縮[40]的重要影響因素。動(dòng)物模型的研究顯示性激素能影響細(xì)胞激活UPR的能力，但并沒有臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明。而在X染色體連鎖遺傳性疾病中，X染色體失活是一個(gè)重要機(jī)制，即萊昂化作用，包括DNA甲基化、RNA介導(dǎo)的基因沉默和染色質(zhì)修飾[41]。近期一項(xiàng)研究指出，神經(jīng)管的X染色體失活在解剖上不對(duì)稱，歸因于原始細(xì)胞導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)小范圍內(nèi)的波動(dòng)。他們研究諾里病的老鼠模型中視網(wǎng)膜和Corti氏器的表現(xiàn)型多樣性，分析了三只攜帶突變的諾里(Ndp)基因的雌鼠視網(wǎng)膜的血管結(jié)構(gòu)和X連鎖的鑲嵌現(xiàn)象，雜合的雌鼠血-視網(wǎng)膜屏障明顯受影響，血管密度卻僅輕微降低。因此Ndp-X染色體在視網(wǎng)膜中的分布影響血管密度降低的程度[42]。

以近視遺傳學(xué)為例，受遺傳因素、環(huán)境因素、人種因素以及性別差異等多因素影響，并且與白內(nèi)障過早發(fā)生、孔源性視網(wǎng)膜脫離、青光眼、脈絡(luò)膜新生血管膜等疾病相關(guān)[43]。早有大樣本研究認(rèn)為女性天生視軸較短、角膜較陡，導(dǎo)致女性近視比男性進(jìn)展得慢，而進(jìn)展速度在青春期8~10歲的年齡段最快，這與女生更傾向于戶內(nèi)活動(dòng)的行為習(xí)慣有關(guān)。此外，近視眼會(huì)發(fā)生鞏膜變薄和重建，而雌激素可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)，直接改變鞏膜。Chen等[44]認(rèn)為生成類固醇的酶的基因多態(tài)性或許可以解釋近視的發(fā)展，是由循環(huán)性激素增多間接導(dǎo)致的。一項(xiàng)238例高度近視眼(>-6.00D)男女比例平均的研究顯示，患者的血清中孕酮水平明顯降低，雌二醇和睪酮水平顯著增高，因此推測高度近視和睪酮升高有關(guān)，無性別差異。

總之，生物學(xué)效應(yīng)是影響疾病的基礎(chǔ)，遺傳是根本，再加上性激素分泌的不同、特異的狀態(tài)(女性懷孕、絕經(jīng)等)和生活習(xí)慣等，共同形成了臨床上眼病患病率的性別差異。

5 展望

性別差異在眼病中的表現(xiàn)越來越突出，已成為一個(gè)最新的焦點(diǎn)。對(duì)一部分眼病來說，男女體內(nèi)性激素水平的差異對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有著顯著的影響，很可能是一個(gè)關(guān)鍵因素，然而具體機(jī)制仍不清楚，需要更多研究探討。探討性別差異的原因可以提供理解和治療疾病的新思路，乃至預(yù)防疾病的發(fā)生，為眼部提供更好護(hù)理。

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·文獻(xiàn)綜述·

Department of Ophthalmology, Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, Shaanxi Province, China

Correspondence to:Hong Yan. Department of Ophthalmology, Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, Shaanxi Province, China. yhongb@fmmu.edu.cn

Received：2015-10-14Accepted：2016-01-11

Abstract?There is the strong epidemiologic evidence of gender-specific difference for the incidence of the same ophthalmic disorder recently. Physiologic, behavioral, environmental and hereditary factors may contribute to these differences, but its pathogenesis is still unclear. This paper gives a brief review of research progress on epidemiologic feature and mechanism of the common ophthalmic disorders, including cataract, glaucoma, neuro-ophthalmologic disorders, and hereditary ocular disorders.

KEYWORDS:?ophthalmic disorder;gender;sex hormone;hereditary

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.2.18

收稿日期：2015-10-14 修回日期： 2016-01-11

通訊作者：嚴(yán)宏，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：白內(nèi)障、小兒弱視.yhongb@fmmu.edu.cn

作者簡介：寧小娜，第四軍醫(yī)大學(xué)2011級(jí)八年制學(xué)員，研究方向：白內(nèi)障。