賓業(yè)鴻 胡曉樺

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南寧市 530021，E-mail：binyehong717@126.com)

綜 述

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

賓業(yè)鴻 胡曉樺

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南寧市 530021，E-mail：binyehong717@126.com)

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是一類具有特殊生物學(xué)行為的腫瘤疾病，該類患者預(yù)后差，目前尚缺乏明確有效的治療模式和方法，全身系統(tǒng)化療是其主要治療方法。本文主要就其發(fā)病機(jī)制以及近年來治療的研究進(jìn)展作一綜述，以期為該病的治療提供參考。

胃癌；腹膜轉(zhuǎn)移；發(fā)病機(jī)制；治療；綜述

胃癌是一類高度惡性及異質(zhì)性的腫瘤，在全世界惡性腫瘤中，其發(fā)病率居第四位，死亡率居第二位[1]。腹膜是胃癌常見的轉(zhuǎn)移部位，研究表明，8.0%～13.5%新診斷胃癌患者伴發(fā)癌性腹水，而晚期胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高達(dá)39.0%～43.0%[2-3]。病情進(jìn)展到晚期的胃癌患者，尤其腹膜轉(zhuǎn)移致惡性腹水形成者，預(yù)后更差。胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者中位生存期僅4～6個(gè)月[2-3]，同時(shí)惡性腹水可導(dǎo)致腸梗阻、感染、營養(yǎng)不良、腎功能不全等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前全身化療仍是國內(nèi)外指南中治療胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的推薦方案，其他方法有手術(shù)、腹腔灌注化療、靶向治療等，尚缺乏療效顯著的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。針對這一特殊類型胃癌的治療規(guī)范及其治療策略的優(yōu)化是當(dāng)前亟待解決的問題。

1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移形成機(jī)制目前仍未明確，廣為接受的理論為“種子-土壤”假說[4]。其主要機(jī)制有：(1)浸潤漿膜的胃癌細(xì)胞特別是彌漫型胃癌細(xì)胞，相互之間黏附能力減弱，更易穿透漿膜層脫落入腹腔；(2)手術(shù)過程中不可避免在切緣或者在淋巴管損傷、癌周血管外滲等因素作用下致使腫瘤細(xì)胞脫落入腹腔形成復(fù)發(fā)的“種子”；(3)手術(shù)等機(jī)械性操作使得腹膜間皮下結(jié)締組織暴露，形成腫瘤細(xì)胞種植的“土壤”；(4)脫落進(jìn)入腹腔的腫瘤細(xì)胞移動(dòng)并黏附至腹膜進(jìn)而侵襲至皮下結(jié)締組織，隨著新生血管形成完成“種植”；(5)創(chuàng)傷后炎性滲出的纖維素在切除部位及受損腹膜表面形成一層基質(zhì)，捕獲脫落的游離腫瘤細(xì)胞，從而使之逃脫機(jī)體免疫防御機(jī)制。大量的種植癌細(xì)胞引起腹膜毛細(xì)血管通透性增高以及淋巴管阻塞、回流障礙是癌性腹水形成最主要的原因，同時(shí)不斷脫落游離的癌細(xì)胞隨著腹水播散也進(jìn)一步擴(kuò)大了轉(zhuǎn)移的范圍和加重轉(zhuǎn)移程度。復(fù)雜的腫瘤環(huán)境及惡性循環(huán)的生長模式?jīng)Q定了惡性腹水的難控難治。

2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療

2.1 全身化療 全身系統(tǒng)化療是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的主要治療方法，通過循環(huán)系統(tǒng)可將化療藥物作用于全身各處，并通過血液循環(huán)深入腫瘤內(nèi)部。紫衫、氟尿嘧啶及鉑類是目前用于進(jìn)展期胃癌化療的3種主要藥物。含紫衫類藥物如多西紫杉醇、順鉑和亞葉酸鈣/5-氟尿嘧啶是美國國家綜合癌癥網(wǎng)癌癥診療指南的Ⅰ類推薦方案，比順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案具有更高的有效率(分別為37%、25%)可獲得更長的生存期(分別為9.2個(gè)月、8.6個(gè)月)[5]。替吉奧作為新一代氟尿嘧啶類口服藥物，其聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌的客觀有效率為54%，中位總生存期達(dá)13個(gè)月[6]，已成為東亞人群進(jìn)展期胃癌新的一線化療標(biāo)準(zhǔn)藥物。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，與順鉑無交叉耐藥，與5-氟尿嘧啶有協(xié)同作用，同時(shí)血液學(xué)毒性反應(yīng)較順鉑明顯減輕，在臨床應(yīng)用較廣。Yamagata等[7]證實(shí)癌性腹水中轉(zhuǎn)移灶及癌旁纖維結(jié)締組織富含二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)，與5-氟尿嘧啶相比，含有DPD酶抑制劑吉美嘧啶的替吉奧在腹腔中具有更高的藥物濃度。另兩項(xiàng)大型Ⅲ期研究[8-9]結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合替吉奧方案或奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案使組織學(xué)彌漫型胃癌患者有更佳的生存獲益。因此，多西他賽(docetaxel，DOC)、替吉奧及奧沙利鉑作為彌漫型胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的優(yōu)選藥物，值得進(jìn)一步深入研究。

2.2 腹腔灌注化療 由于腹膜-血漿屏障[10-11]的存在以及腹膜癌紊亂的血供狀態(tài)，系統(tǒng)化療藥物在腹腔內(nèi)濃度往往較低，無法達(dá)到產(chǎn)生有效細(xì)胞毒作用的濃度，成為制約傳統(tǒng)系統(tǒng)化療療效的因素。腹腔灌注化療作為一種輔助治療手段，是一種高選擇性的區(qū)域化療，可通過提高腹腔內(nèi)細(xì)胞毒藥物的濃度，與腹腔散在腫瘤組織和細(xì)胞充分接觸，從而殺滅微小轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。同時(shí)，化療藥物不容易通過腹膜-血漿屏障，藥物清除速度減慢，不但延長了藥物的作用時(shí)間，也降低藥物的血漿暴露量，減少全身性毒副反應(yīng)。與全身化療相比，腹腔灌注化療用于治療體能較差且難以耐受強(qiáng)化療的患者更有優(yōu)勢[12]。此外，大部分腹腔化療藥物都經(jīng)門靜脈吸收進(jìn)入肝臟，因而能加強(qiáng)對門脈系統(tǒng)中的癌細(xì)胞及肝實(shí)質(zhì)的微小轉(zhuǎn)移灶的作用，從而改善治療效果。

大分子量、水溶性、易溶性及易離子化是影響腹腔灌注療效的4個(gè)重要藥物特性[13-16]。腹腔灌注化療藥物應(yīng)具備以下特點(diǎn)：(1)藥物必須有直接的抗腫瘤活性；(2)有較強(qiáng)的滲透腫瘤組織能力；(3)較低的腹腔通透性及較小的腹膜刺激性；(4)有較好的水溶性及較大的分子量。較慢的腹膜彌散清除速度和持久的抗腫瘤作用，反映了較好的抗瘤效果和較低的毒副作用。目前臨床上常用的腹腔灌注藥物有絲裂霉素、羥基喜樹堿類、鉑類、氟尿嘧啶類、紫衫類等。

2.2.1 絲裂霉素：絲裂霉素屬烷化類抗腫瘤藥物，較早應(yīng)用于腫瘤局部灌注治療。在胃癌治療中主要聯(lián)合其他化療藥物應(yīng)用于胃癌手術(shù)中的熱灌洗。其分子量為334，藥-時(shí)曲線下面積-腹膜/曲線下面積-血漿(area under intraperitoneal concentration-time curve/area under plasma concentration-time curve，AUC-IP/AUC-Plasma)比值約為30，灌洗90 min后約90%的絲裂霉素可被腹膜彌散清除[17]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示[18]，局部進(jìn)展期胃癌患者接受術(shù)中腹腔熱灌洗治療有生存獲益(OR=0.51，95%CI：0.40，0.65)，其中11項(xiàng)臨床研究中有8項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用了絲裂霉素。但值得注意的是，絲裂霉素對術(shù)后傷口恢復(fù)的抑制作用可能會(huì)增加發(fā)生腸穿孔及腸瘺的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.2.2 羥基喜樹堿：羥基喜樹堿(hydroxycamptothecine，HCPT)是從植物喜樹堿提取出來的生物堿，其抗腫瘤機(jī)制主要是抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶從而干擾腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制并引起DNA單鏈斷裂，與其他抗腫瘤藥物無交叉耐藥，不良反應(yīng)較輕，對腹水型消化系統(tǒng)惡性腫瘤的療效顯著。周筱秋等[20]采用單藥HCPT腹腔灌注治療36例卡氏行為狀態(tài)評(píng)分較低的晚期消化腫瘤患者，有效率為39%，平均腹水控制時(shí)間為52.8 d，平均生存期為6.3個(gè)月。對于老年人等化療耐受性不佳的患者HCPT不失為一種好的選擇。

2.2.3 鉑類：鉑類是細(xì)胞周期非特異性藥物，抗癌活性強(qiáng)，抗癌譜較廣，仍然是目前胃腸道腫瘤的王牌藥物。順鉑是第一代鉑類，分子量為300，AUC-IP/AUC-Plasma比值約為10。作為腹灌藥物雖然鉑類藥物藥代特點(diǎn)與其他化療藥物相比并無優(yōu)勢，但它與其他藥物有較好的協(xié)同作用，并且在達(dá)41.5℃的環(huán)境下用于熱灌注射其抗瘤活性可增長3倍[21]，故適用于腹腔熱灌注的聯(lián)合用藥?？ㄣK為第二代鉑類，主要作用機(jī)制與順鉑相同，但胃腸道反應(yīng)較順鉑小，同時(shí)不經(jīng)腎小管分泌，腎毒性明顯減小。Miyagi等[22]通過腹腔灌注和靜脈注射兩種不同方式對胃癌患者進(jìn)行卡鉑化療，腹腔灌注患者24 h內(nèi)腹水中的藥物曲線下面積比靜脈給藥者高17倍，提示卡鉑用于腹腔灌注化療具有可行性。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腹腔灌注順鉑比卡鉑能獲得更高的腫瘤內(nèi)藥物濃度，但兩者的毒性反應(yīng)相當(dāng)[23]。奧沙利鉑是第三代鉑類，與順鉑無交叉耐藥，與DNA的結(jié)合速度及穩(wěn)定性高于順鉑，抑制DNA的作用更強(qiáng)，同時(shí)無需水化治療，心、腎及消化道反應(yīng)明顯減輕，不良反應(yīng)主要是神經(jīng)毒性及腹膜刺激癥狀。張純等[24]報(bào)告奧沙利鉑單藥腹腔熱灌注(熱化)治療癌性腹水的有效率可達(dá)76.9%，單藥腹腔化療(單化)有效率達(dá)50%，但熱化組中發(fā)生急性腹痛高達(dá)53.8%，而單化組僅為16.7%，需注意在熱環(huán)境下藥物可能的毒副反應(yīng)。

2.2.4 5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶是胃腸道腫瘤治療的基石類藥物，其作為細(xì)胞周期性的代謝類化療藥物，主要針對S期，能阻斷核酸代謝，干擾DNA和RNA的合成，同時(shí)組織間隙及細(xì)胞膜穿透性良好，容易穿透腫瘤表面組織。它的分子量為130，AUC-IP/AUC-Plasma比值可達(dá)250，僅通過肝臟代謝，因此其系統(tǒng)毒性不大。有學(xué)者報(bào)告利用高滲或高分子量的溶劑如3%高滲鹽水可顯著減低腹腔灌注5-氟尿嘧啶從腹膜彌散消除的速度，進(jìn)一步延長藥物的作用時(shí)間，提高抗瘤效率[25]。

2.2.5 紫衫類：紫杉類藥物主要包括紫杉醇(paclitaxel，PTX)及DOC兩類，均為抗微管類抗癌藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。它們具有滿足腹腔灌注化療藥物基本要素的一些特點(diǎn)：(1)具有較大的分子量(PTX為853.9，DOC為861.9)以及復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，不易通過腹膜-血漿屏障彌散而被清除，能在腹腔保持較高的藥物濃度(AUC-IP/AUC-Plasma：550～1 000)[11]，藥力維持達(dá)72 h，甚至有研究表明1周內(nèi)仍可檢測到有效的藥物濃度[26]。(2)兩藥對腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，該殺傷作用與藥物的濃度呈正相關(guān)。(3)無靜脈給藥所引起的肝臟首過效應(yīng)[27]。因此，作為晚期胃癌腹腔灌注化療最有前景的藥物，在灌注化療中紫杉類藥物比5-氟尿嘧啶、順鉑等更具有藥代學(xué)優(yōu)勢。腹腔灌注紫衫類藥物聯(lián)合替吉奧化療是目前胃癌伴單純腹膜轉(zhuǎn)移患者圍術(shù)期化療的研究熱點(diǎn)，多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[28-32]結(jié)果顯示，其有效率為52.0%～71.4%，腹膜細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰率為62.9%～81.0%，1年生存率為68.0%～70.0%，中位生存期大于20個(gè)月，其中轉(zhuǎn)化治療后可行根治手術(shù)患者的中位生存時(shí)間達(dá)30個(gè)月，因而具有良好的治療前景，尤其聯(lián)合術(shù)中細(xì)胞減滅術(shù)、術(shù)中腹腔熱灌注或術(shù)后早期腹腔灌注等治療單純腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者時(shí)，可進(jìn)一步改善患者的總生存期[15，33-36]。朱小鵬等[37]應(yīng)用DOC腹腔熱灌注治療老年胃癌伴惡性腹水，總有效率為70%，高于順鉑的47.5%(P<0.05)，提示DOC療效良好，可改善了患者的生活質(zhì)量。王彬等[38]觀察并比較DOC腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療與單純靜脈化療兩種模式治療晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合化療組總有效率達(dá)66.7%，總生存期為15.2個(gè)月，單純靜脈組總有效率為40.0%，總生存期為14.6個(gè)月，但兩組的治療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組3～4度中性粒細(xì)胞減低均不超過33.0%。兩種模式均為安全有效的治療手段。亦有學(xué)者嘗試DOC聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療方案，但腹膜灌注相關(guān)不良反應(yīng)如腹痛等的發(fā)生率明顯升高[39]。紫杉類藥物的患者耐受性及其安全性值得深入探索和研究。

2.3 靶向治療 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移所致腹水除了與腫瘤細(xì)胞阻塞淋巴管以及直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞造成血管通透性增高有關(guān)外，還與各種細(xì)胞因子(如血管生成因子、表皮生長因子、白介素、腫瘤壞死因子等)對腹膜腫瘤微環(huán)境的影響有關(guān)。針對上述細(xì)胞因子的靶向治療是治療頑固性腹水的新方法。

2.3.1 貝伐單抗：貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，能與人血管生成因子特異性結(jié)合，阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體fms樣酪氨酸激酶和含激酶插入?yún)^(qū)受體結(jié)合，從而抑制腫瘤血管生成的生物學(xué)活性?？禋g榮等[40]報(bào)告采用熱灌注化療聯(lián)合貝伐單抗治療惡性胸腹腔積液的有效率達(dá)85.0%，高于單純熱化療組的57.5%(P<0.05)，提示貝伐單抗在腹膜轉(zhuǎn)移瘤治療中的積極作用。Ninomiya等[41]將腹腔灌注貝伐單抗應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)該方法可明顯抑制腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展，減少惡性腹水的產(chǎn)生，這為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移提供了一條新的治療思路。雖然有關(guān)貝伐珠單抗在胃癌中的應(yīng)用研究沒能確立貝伐單抗在晚期胃癌治療中的一線地位[42]，但其所獲得的較好總有效率及無進(jìn)展生存期提示應(yīng)進(jìn)一步開展有關(guān)其適應(yīng)證的研究。

2.3.2 重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)：恩度是一種人源化廣譜抗血管生成的分子靶向藥物，其抗瘤機(jī)制主要是抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，阻止腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤的血液供應(yīng)。蘇安等[43]觀察了恩度聯(lián)合PTX和卡培他濱方案治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的初步療效，均為靜脈給藥，結(jié)果顯示聯(lián)合恩度組總有效率為58.5%，總生存時(shí)間為16.5個(gè)月，PTX聯(lián)合卡培他濱方案分別為41.7%和12.5個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示聯(lián)合恩度組獲得更好的療效及更長的生存期。陳磊等[44]報(bào)告27例患者腹腔灌注恩度聯(lián)合DOC治療胃癌惡性腹水的療效，其中完全緩解2例，部分緩解15例，疾病控制率達(dá)77.8%，中位生存期達(dá)7.6個(gè)月，患者毒副反應(yīng)不大，耐受性良好。恩度靜脈或腹腔灌注聯(lián)合化療治療胃癌腹水的確切療效再一次證實(shí)了血管靶向藥物在癌性腹水治療中的可行性。

2.3.3 曲妥珠單抗： 一項(xiàng)大型多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性的晚期胃癌患者可從聯(lián)用靶向藥物曲妥珠單抗的治療中得到生存獲益[45]。然而胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的病理表現(xiàn)主要以彌漫型為主，其中彌漫型胃癌患者HER-2的陽性率遠(yuǎn)低于腸型患者，僅為2.9%～6.0%[46]，極大限制了曲妥珠單抗的應(yīng)用。曲妥珠單抗治療HER-2陽性的胃癌惡性腹水患者是否具有優(yōu)勢仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.3.4 卡妥素單抗：卡妥素單抗是一種抗上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)和分化簇3的鼠源化雙特異性抗體，通過相應(yīng)位點(diǎn)特異性地結(jié)合EpCAM陽性的上皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及抗原呈遞細(xì)胞，最終導(dǎo)致EpCAM陽性細(xì)胞的程序死亡。EpCAM分子主要表達(dá)于上皮樣癌，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中EpCAM的陽性率可高達(dá)100%，有研究結(jié)果顯示胃癌腹膜轉(zhuǎn)移灶的EpCAM表達(dá)明顯強(qiáng)于原發(fā)灶[47]。2009年，歐洲批準(zhǔn)了腹腔灌注卡妥素單抗治療EpCAM陽性上皮源性轉(zhuǎn)移瘤的治療方案[48]。

3 小 結(jié)

晚期胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移是一類預(yù)后不良、療效欠佳的惡性疾病，目前在世界范圍內(nèi)尚缺乏療效顯著的標(biāo)準(zhǔn)治療，腹膜-血漿屏障是制約其系統(tǒng)化療療效的因素。全身系統(tǒng)化療聯(lián)合局部腹腔灌注的治療模式以及不同化療藥物的選擇與配伍是目前治療優(yōu)化的方向，值得進(jìn)一步探索。我們期待更多治療模式的應(yīng)用以及更多新藥的開發(fā)，為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療帶來新的希望。

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賓業(yè)鴻(1979～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸腫瘤。

胡曉樺(1962～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：實(shí)體腫瘤，E-mail：gxykdhxh@sina.com。

R 735.2

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0253-4304(2016)10-1422-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.10.23

2016-05-15

2016-08-16)