蔣鵬飛,彭清華,, 彭 俊

0引言

干眼是淚液和眼球表面的多因素疾病[1]，我國干眼的發(fā)病率約為10%～33%[2]，是眼科常見疾病之一，且干眼的發(fā)病率有逐年增高的趨勢[3-6]。目前治療主要以局部治療為主，近年來國內外有大量關于普拉洛芬聯合玻璃酸鈉治療干眼的報道，但尚未有較為全面的系統(tǒng)評價。本研究通過對這些報道的歸納、分析，評價局部應用普拉洛芬聯合玻璃酸鈉對干眼的療效，為臨床干眼的治療提供證據支持。

1資料和方法

1.1資料計算機檢索Medline、Embase、Cochrane圖書館、中國知網數據庫、萬方數據庫、維普數據庫。以dry eye、Pranoprofen、Sodium hyaluronate等檢索詞分別為主題詞和自由詞檢索Medline、Embase、Cochrane圖書館，以干眼、普拉洛芬、玻璃酸鈉、治療等為主題詞檢索知網、萬方、維普數據庫，檢索時間為2014-01-01/2018-06-01。國內外生物醫(yī)學期刊公開發(fā)表的有關普拉洛芬聯合玻璃酸鈉治療干眼的臨床隨機對照研究(包括中文與英文)，無論是否采用盲法和分配隱藏均納入。(1)納入標準：年齡18～80歲的干眼患者，符合2013年干眼臨床診療專家共識[6]和2007年國際干眼工作組對干眼的癥狀診斷標準[1]，基礎淚液分泌試驗(Schirmer I test, SⅠt)≤5mm/5min、淚膜破裂時間(break up time,BUT)≤5s、角膜熒光素鈉染色(fluorescent, FL)見角膜上皮散在點狀著色，且無藥物使用禁忌證，無嚴重心臟、肝臟、腎臟等疾病，對普拉洛芬與玻璃酸鈉均不過敏，無需長期服用其他藥物；試驗組干預措施均為普拉洛芬聯合玻璃酸鈉，對照組單純給予玻璃酸鈉。(2)排除標準：1)綜述文獻；2)動物實驗文獻；3)臨床個案報道；4)重復發(fā)表或內容相似的文獻；5)非隨機對照試驗；6)無法從原始數據得出相應的指標。

表1納入文獻的基本特征

納入研究研究設計例數(治療/對照,例)性別(男/女,例)平均年齡(x±s,歲)平均病程(x±s,mo)治療組處理對照組處理是否說明藥物廠家批次治療時間隨訪不良反應侯紅超等[7]2016隨機對照53/5356/5037.1±1.44.7±0.75普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉否2mo提及未提及劉智[8]2016隨機對照40/4034/4642.87±10.367.23±1.01普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉是2wk未隨訪未提及馮小玲等[9]2017隨機對照55/5558/5237.88±4.285.34±0.89普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉是2mo未隨訪未提及姜海靜[10]2016隨機對照60/6059/6156.3±3.2-普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉否未提及未隨訪未提及劉雅琴等[11]2016隨機對照85/85---普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉否1mo提及未提及鄭琦等[12]2014隨機對照80/8086/7438.8-普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉否2wk未提及未提及陳麗霞[13]2017隨機對照41/4144/3837.1±1.34.9±0.8普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉是2mo未提及未提及趙仲平等[14]2016隨機對照90/90---普拉洛芬聯合玻璃酸鈉單純玻璃酸鈉是1mo未提及提及

1.2方法兩名評價者均單獨對文獻進行資料納入與質量評價，納入內容包括第一作者、試驗組與對照組的干預措施、發(fā)表年份等，并相互核對，如有不同則集體討論解決。質量評價：納入研究的文獻質量評價參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2進行質量評價：(1)隨機方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)有無失訪或退出，包括失訪的人數和原因；(5)有無選擇性報告研究結果；(6)有無其他偏倚。據此6條標準將納入文獻質量分為A、B、C三級，完全滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級；部分滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能性高，為C級。

圖1文獻篩選流程圖。

統(tǒng)計學分析：應用RevMan5.3軟件進行Meta分析，對納入文獻進行異質性檢驗。通過卡方檢驗評價研究間的異質性，對存在較大異質性(I2≥50%)的文獻數據，采用隨機效應模型合并效應值；對異質性較小(I2<50%)的文獻數據，采用固定效應模型合并效應值。采用相對危險度(odds ratio，OR)作為二分類變量資料的效應值指標，并計算其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，制作森林圖；采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)或均數差(mean difference，MD)作為連續(xù)變量資料的效應值指標，并計算其95%置信區(qū)間制作森林圖。采用漏斗圖直觀展示納入研究的文獻的對稱性，并采用Egger’s檢驗判斷漏斗圖的對稱性，以評估文獻的發(fā)表偏倚。

2結果

2.1檢索結果通過數據庫檢索獲得相關文獻219篇，其中中文文獻158篇，外文文獻61篇，閱讀文題和摘要后初篩得36篇，閱讀全文后，篩除28篇，最終納入8篇文獻進行Meta分析，全部為中文文獻，研究地區(qū)均為中國，發(fā)表年限均為2014～2017年，見圖1。

2.2納入研究的一般情況所納入的研究中，2個研究提及隨訪，但未對隨訪時間進行說明。僅1個研究提及使用藥物時的不良反應，故尚不清楚是否存在其他潛在危險因素，見表1。

2.3納入研究的方法學質量評價所有納入研究均做到了組間平衡，基線基本一致，但均未提及分配隱藏、盲法、退出與失訪情況。僅有3個研究提及患者知情同意。所有研究均報告了結局指標。納入研究的質量評價結果見表2，偏倚風險見圖2～3。

表2納入研究的方法質量學評價

納入研究隨機方法分配隱藏統(tǒng)計方法組間平衡知情同意盲法退出/失訪基線結論合理性質量等級療效評價侯紅超等[7]2016未提及未提及正確是有未提及未提及一致合理B一致劉智[8]2016提及未提及正確是未提及未提及未提及一致合理B一致馮小玲等[9]2017隨機數字表未提及正確是未提及未提及未提及一致合理B一致姜海靜[10]2016未提及未提及正確是未提及未提及未提及一致合理B一致劉雅琴等[11]2016隨機數字表未提及正確是有未提及未提及一致合理B一致鄭琦等[12]2014未提及未提及正確是未提及未提及未提及一致合理B一致陳麗霞[13]2017未提及未提及正確是未提及未提及未提及一致合理B一致趙仲平等[14]2016隨機數字表未提及正確是有未提及未提及一致合理B一致

圖2偏倚風險條形圖。

圖3偏倚風險圖。

2.4療效分析

2.4.1療程結束后的BUT測定情況入選的7個研究在療程結束后進行了BUT的測定，各研究行異質性檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)，I2=88%。選用隨機效應模型進行效應值的合并后，結果顯示合并效應值位于無效線右側，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.42，95%CI(1.70～3.15)，P<0.00001]，說明普拉洛芬聯合玻璃酸鈉治療干眼比單純使用玻璃酸鈉具有更好的延長BUT的療效(圖4)。對各研究行敏感性分析，對納入研究逐一刪除后未見結論性差異，提示研究結果穩(wěn)健可信。Egger’s檢驗結果顯示P>0.05，可認為漏斗圖對稱，因此納入分析的各研究之間未見明顯發(fā)表偏倚(圖5)。

2.4.2療程結束后的SⅠt測定情況療程結束后進行SⅠt的測定，各研究行異質性檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)，I2=81%。選用隨機效應模型進行效應值的合并后，結果顯示合并效應值位于無效線右側，差異有統(tǒng)計學意義[MD=1.44，95%CI(0.92～1.97)，P<0.0001]，說明普拉洛芬聯合玻璃酸鈉比單純使用玻璃酸鈉治療干眼具有更好的增加淚液流量的療效(圖6)。對各研究行敏感性分析，對納入研究逐一刪除后未見結論性差異，提示研究結果穩(wěn)健可信。Egger’s檢驗結果顯示P>0.05，可認為漏斗圖對稱，因此納入分析的各研究之間未見明顯發(fā)表偏倚(圖7)。

2.4.3療程結束后的FL情況療程結束后進行FL的測定，各研究行異質性檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.20)，I2=30%。選用固定效應模型進行效應值的合并后，結果顯示合并效應值位于無效線左側，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.48，95%CI(-0.51～-0.45)，P<0.00001]，說明普拉洛芬聯合玻璃酸鈉對角膜修復療效優(yōu)于單純使用玻璃酸鈉(圖8)。對各研究行敏感性分析，對納入研究逐一刪除后，發(fā)現有1項研究[11]存在異質性，將其剔除后，Egger’s檢驗結果顯示P>0.05，可認為漏斗圖對稱，因此納入分析的各研究之間未見明顯發(fā)表偏倚(圖9)。

圖4療程結束后BUT的Meta分析。

圖5療程結束后BUT的Meta分析(漏斗圖)。

圖6療程結束后SⅠt的Meta分析。

圖7療程結束后SⅠt的Meta分析(漏斗圖)。

圖8療程結束后FL的Meta分析。

圖9療程結束后FL的Meta分析(漏斗圖)。

圖10療程結束后干眼癥狀的Meta分析。

圖11療程結束后干眼癥狀的Meta分析(漏斗圖)。

圖12療程結束后總體療效的Meta分析(森林圖)。

2.4.4療程結束后干眼癥狀的評分療程結束后進行干眼癥狀評分測定，各研究行異質性檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.0001)，I2=82%。選用隨機效應模型進行效應值的合并后，結果顯示合并效應值位于無效線左側，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.43，95%CI(-0.51～-0.35)，P<0.00001]，說明普拉洛芬聯合玻璃酸鈉比單純使用玻璃酸鈉對干眼的癥狀改善有更好的療效(圖10)。對各研究行敏感性分析，對納入研究逐一刪除后，發(fā)現有2項研究[11,14]存在異質性，將其剔除后，Egger’s檢驗結果顯示P>0.05，可認為漏斗圖對稱，因此納入分析的各研究之間未見明顯發(fā)表偏倚(圖11)。

2.4.5總體療效比較入選6個研究在療程結束后進行了總體療效比較，各研究行異質性檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.96)，I2=0。選用固定效應模型進行效應值的合并后，結果顯示合并效應值位于無效線右側，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.48，95%CI(2.66～7.54)，P<0.00001]，即普拉洛芬聯合玻璃酸鈉治療干眼總體療效優(yōu)于單純使用玻璃酸鈉(圖12)。對各研究行敏感性分析，對納入研究逐一刪除后未見結論性差異，提示研究結果穩(wěn)健可信。Egger’s檢驗結果顯示P>0.05，可認為漏斗圖對稱，因此納入分析的各研究之間未見明顯發(fā)表偏倚(圖13)。

圖13療程結束后總體療效的Meta分析(漏斗圖)。

3討論

本次研究對普拉洛芬聯合玻璃酸鈉與單純使用玻璃酸鈉治療干眼隨機對照研究的臨床療效進行了評價。結果顯示：療程結束后普拉洛芬聯合玻璃酸鈉能顯著延長干眼患者BUT和增加SⅠt，能改善患者的干眼癥狀，更好地促進干眼患者的角膜修復，普拉洛芬聯合玻璃酸鈉在治療干眼總體療效上比單純使用玻璃酸鈉更有優(yōu)勢。

本次研究也存在一些局限性，如：所納入文獻僅有4個研究[8-9,13-14]對所用藥物的廠家、批次作出說明，因此有可能因藥物廠家、批次的不同而對本研究產生影響，從而使本研究出現一定偏差；患者干眼癥狀評分的不同也是一個重要的因素，各研究所納入的干眼患者的干眼癥狀評分不盡相同，故進行比較時易出現誤差；此外，對納入干眼患者排除的標準方面，凡對研究有干擾的影響因素都應進行說明并予以排除；所納入的文獻質量等級均為B級，質量不高，所納入的8篇文獻全部為中文文獻，實施地均在中國，未發(fā)現其他國家及其他實施地的研究；只有3個研究[9,11,14]說明了隨機序列產生的具體方法；僅有1個研究[14]報道了不良反應，其他研究的不良反應情況不得而知，這對臨床的應用產生了一些阻力。

目前認為干眼的發(fā)生、發(fā)展與炎癥反應、眼表的改變、性激素水平改變、細胞的凋亡等因素相關[15-19]，其病因較為復雜。Suzanne 等[20]認為DED是以慢性炎癥為特征的衰弱性病癥，盡管干眼最初的眼表損傷可能是多因素的(淚液量少，淚液質量差，使用隱形眼鏡等)，但在大多數情況下，慢性疾病進展的惡性循環(huán)似乎相似——先天性免疫通路被激活，隨后觸發(fā)適應性免疫應答，而細胞內激酶p38α參與先天性和適應性免疫應答的信號聯級反應。如T細胞激活，一些細胞因子的釋放，從而又導致淚腺的炎癥，并最終導致淚液分泌不足，淚液分泌系統(tǒng)障礙等原發(fā)性因素又可降低淚膜的穩(wěn)定性。研究發(fā)現，高滲性淚膜能刺激淚液和眼部表面上皮細胞炎癥趨化因子及致炎細胞因子，激活眼表炎癥，進一步降低淚膜穩(wěn)定性，如此反復形成惡性循環(huán)，損傷眼表上皮細胞并誘發(fā)鱗狀上皮化生，導致淚腺功能障礙并產生一系列臨床癥狀[21-22]。Zeynep 等[23]探討了CD25缺陷癥與干眼的關系，其在眼表均表現為炎癥，并認為干眼早期應控制眼表炎癥，這對干眼的預后起著重要作用。此外，眼表面缺乏維生素D可導致干眼，對干眼患者補充維生素D可有效緩解干眼患者的眼部癥狀，其原因可能與維生素D能夠減輕炎癥有關[24]。Ryan等[25]認為干眼發(fā)生炎癥的原因還與外周傷害感受器的過度刺激有關，這導致了炎癥介質的釋放，外周神經元和中樞神經元的致敏作用也是一個關鍵組成部分。肉毒素(botulinum toxin，BoNT)正是通過抑制神經炎癥底物的釋放、抑制腦膜中無髓鞘的C型纖維傷害感受器，發(fā)揮減弱其他感覺(畏光和干燥)的作用，達到治療干眼的目的。白細胞介素-33(IL-33)可能在干眼發(fā)展過程中也促進了炎癥反應，從而導致DED更嚴重[26]。

普拉洛芬是非甾體類藥物的一種，可抑制環(huán)氧化酶，具有較好的消炎效果，能明顯控制眼表炎癥、減輕炎癥損傷、穩(wěn)定淚膜。何歡等[27]發(fā)現普拉洛芬聯合玻璃酸鈉較單純使用玻璃酸鈉更能有效地控制眼表炎癥、提高淚膜穩(wěn)定性，其療效與氟米龍相當。干眼患者SⅠt的改善可能與普拉洛芬控制眼表炎癥、提高淚膜穩(wěn)定性后通過眼表淚液反饋環(huán)路增加淚液的分泌有關[28-29]。干眼病因復雜，更多的學者嘗試兩種或兩種以上的藥物聯合治療干眼。Mateo 等[30]等報道了透明質酸、羧甲基纖維素和滲透保護劑的組合用于治療干眼。Misra 等[31]認為氯替潑諾聯合羧甲基纖維素(CMC)是中度干眼患者的最佳治療選擇。本研究結果顯示：普拉洛芬聯合玻璃酸鈉治療干眼相對于單純使用玻璃酸鈉有較好效果，這可能與普拉洛芬降低了干眼的炎癥因子水平有關，普拉洛芬聯合玻璃酸鈉有望在干眼的治療中發(fā)揮重要作用，這為臨床干眼的治療提供了新的思路與方法。