賴虹伊，黃 磊，黃仁發(fā)

（1.廣西中醫(yī)藥大學2014級碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011）

六味地黃湯及其加味治療腎間質(zhì)纖維化的研究進展

賴虹伊1，黃 磊1，黃仁發(fā)2

（1.廣西中醫(yī)藥大學2014級碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011）

六味地黃湯；腎間質(zhì)纖維化；慢性腎臟??；綜述

隨著我國飲食結構的改變，以及社會人口逐漸進入老年化，肥胖、糖尿病和高血壓等疾病的發(fā)病率日益增高，導致慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率亦逐漸增高。有流行病學研究［1］表明，CKD影響著世界上至少8%～16%的人民群眾的健康。另有研究［2-3］認為，腎間質(zhì)纖維化（renal interstitial fibrosis，RIF）是CKD進展的重要病理生理機制，保護腎單位，減輕腎臟病理改變程度，降低腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化是延緩CKD進展、保護腎功能的重要途徑［4］。因此，延緩CKD進展、逆轉RIF具有重要意義［5］。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在防治RIF方面已有悠久的歷史，其療效已得到臨床研究的證實，而且具有多靶點、多機制的優(yōu)勢。六味地黃湯作為治療各種慢性腎臟病的有效古方，已有大量的臨床和實驗研究證實了六味地黃湯及其加味能減輕腎間質(zhì)纖維化，延緩腎衰竭的進展。本文現(xiàn)將六味地黃湯及其加味對腎間質(zhì)纖維化的研究進展綜述如下。

1 發(fā)病機制

腎間質(zhì)纖維化（renal interstitial fibrosis，RIF）是腎臟疾病慢性化的主要病理改變基礎，是各種急慢性腎臟疾病發(fā)展到終末期腎病的共同途徑［6］。RIF形成分子機制復雜，目前認為腎小管上皮-間質(zhì)細胞轉分化（EMT）是RIF形成最重要的病理過程［7-8］。EMT過程中，腎臟損傷過程中多種因子使上皮細胞轉化為肌成纖維細胞而導致腎小管上皮細胞表型改變、細胞外基質(zhì)相關蛋白沉積［9］。腎臟EMT的發(fā)生是一個動態(tài)的過程，轉化生長因子-β1（TGF-β1）是引起纖維化的重要因子［10］。在RIF發(fā)生發(fā)展過程中，腎小管上皮細胞EMT轉分化為肌成纖維細胞（MF），而MF通過分泌Ⅰ型膠原及Ⅲ型膠原蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP1）而使ECM沉積增加而降解減少，其收縮能力引起腎臟結構重塑，加快腎纖維化［11］。

另有研究［12］發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可通過Smad2/3增加整合素連接激酶加快細胞外基質(zhì)沉積，也可單獨誘導轉分化從而引起EMT。盡管大量的研究提供了EMT在人類腎臟疾病的證據(jù)，但特定信號通路導致EMT人類尚未有確切發(fā)現(xiàn)，普遍認為以TGF-β1/激活的TGF-β1/果蠅母代抗同源序列蛋白（Smad）2/3通路最為關鍵［13］。組成腎小球濾過屏障的足細胞在多種因素影響下表型發(fā)生改變，使腎小球濾過屏障遭到破壞從而引起蛋白尿，加速RIF的進展［14］。

2 中醫(yī)認識

祖國醫(yī)學無“腎間質(zhì)纖維化”這一病名之說，但古代中醫(yī)醫(yī)籍中有較多對類似本病的描述。根據(jù)臨床表現(xiàn)及病情演變經(jīng)過和預后，可歸屬于“水腫”“癃閉”“腎勞”“關格”等范疇。古代中醫(yī)普遍認為氣陰衰敗、升降失司是引起“腎間質(zhì)纖維化”的原因［11］。腎臟系膜及基底膜細胞增生、新月體形成、細胞外基質(zhì)積聚等在形態(tài)學上具備中醫(yī)“癥積”的特征。張瓊等［15］認為腎纖維化進展實質(zhì)是腎臟有形之癥積的形成過程。國內(nèi)樊均明教授提出了“腎痿”的新概念，認為慢性腎衰竭歸屬于“腎痿”的范疇。其認為慢性腎衰竭是一類腎組織枯萎、萎縮或功能衰退，甚至廢棄不用的疾?。?6］。

在病機方面，大多數(shù)醫(yī)家認為RIF病機特點是本虛標實，即腎虛為根本。腎為先天之本，脾為后天之本，脾陽虧損則可致腎陽虧虛；腎陽不足，命門火衰亦可致脾陽虧虛，謂脾陽根于腎陽之說。兩者互為影響，終致脾腎陽虛，氣不化水，水濕之邪愈甚，出現(xiàn)尿少、尿閉、水腫、舌質(zhì)淡胖、脈沉細等癥。

3 功效與藥理

六味地黃湯為宋代錢乙所創(chuàng)制，是六味地黃丸的水煎劑，收錄于《小兒藥證直訣》。該方由熟地黃、山茱萸、干山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮組成，主要作用為補益肝腎?，F(xiàn)代藥理研究顯示：六味地黃丸能通過利尿降壓擴張血管，減小高血壓對腎功能的損害，保護腎小球、腎小管，調(diào)節(jié)腎臟功能，消除水腫及尿中蛋白，促進腎臟對體內(nèi)代謝產(chǎn)物的排泄［17］。是目前廣泛應用于慢性腎臟病治療的有效方劑。

4 臨床研究

六味地黃湯及其加味在目前臨床運用治療慢性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、狼瘡型腎炎、慢性腎衰竭中因其療效確切，副作用小，被許多醫(yī)家所認可。

安海燕等［18］研究六味地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎蛋白尿患者45例，治療后患者蛋白尿明顯減少，臨床癥狀明顯改善，結果表明六味地黃湯作為基礎方，并辨證加減治療慢性腎小球腎炎有確切的療效。肖玉竹［19］報道服用黃芪注射液聯(lián)合六味地黃丸治療100例腎病綜合征患者，發(fā)現(xiàn)患者體征和臨床癥狀均有所改善，尿蛋白減少，認為六味地黃丸對腎病綜合征的近期療效比較好，值得在臨床上推廣使用。李福榮［20］觀察六味地黃湯聯(lián)合激素治療原發(fā)性腎病綜合征60例，結果患者血清白蛋白、24小時尿蛋白定量均有好轉，六味地黃湯聯(lián)合激素治療原發(fā)性腎病綜合征臨床療效顯著。蔡朕等［21］探討參芪地黃湯對氣陰兩虛型的特發(fā)性膜性腎病（Ⅰ、Ⅱ期）患者臨床療效，發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯對于氣陰兩虛型特發(fā)性膜性腎病有較明顯的療效，患者蛋白尿、血白蛋白及中醫(yī)證候積分均較治療前有改善。研究表明六味地黃湯能減少糖尿病腎病微量白蛋白滲出，顯著降低尿微量蛋白，降壓效果明顯，改善腎功能［22］。錢鈞［23］在臨床運用加味六味地黃湯治療早期糖尿病腎病患者44例，發(fā)現(xiàn)患者空腹血糖、尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、血肌酐等指標均明顯降低。談?。?4］通過對加味六味地黃湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛型患者的臨床觀察，結果患者FBG、尿蛋白、Cr、BUN下降，其發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯對治療糖尿病腎病效果明顯。陳波［25］報道在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎上，加用六味地黃丸加減治療彌漫增殖性狼瘡腎炎，結果發(fā)現(xiàn)患者治療后的肌酐、內(nèi)生肌酐清除率及24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白含量以及相關免疫學指標包括補體C3、C4，抗雙鏈DNA抗體及抗核抗體均有改善，狼瘡活動性積分下降，認為在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎上采用六味地黃丸加減治療彌漫增殖性狼瘡型腎炎療效確切。崔紅艷［26］研究參芪地黃湯加味治療慢性腎功能衰竭Ⅱ～Ⅳ期（中醫(yī)屬關格-虛損期，脾腎氣陰兩虛）患者56例，發(fā)現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)、腎功能、血壓、貧血等情況均有所改善，加味六味地黃湯聯(lián)合治療能有效延緩慢性腎功能衰竭進展。

5 實驗研究

黃仁發(fā)等［27］前期研究發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯可改善腎功能及腎小管間質(zhì)病理改變，其機制可能與下調(diào)腎小管TGF-β1和α-SMA的表達，上調(diào)E-Cadherin蛋白的表達，從而抑制TGF-β1介導的EMT過程有關。最近的研究［28］結果表明，加味六味地黃湯可能通過阻斷Notch1/jagged1信號通路活化，抑制結締組織生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-2蛋白表達［29］，發(fā)揮抗RIF的作用。張繼波等［30］研究結果表明，六味地黃湯通過減輕單側輸尿管結扎大鼠腎間質(zhì)纖維化程度，其療效可能是通過降低腎組織Fas、FasL的表達。而彭亞軍等［31］發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可下調(diào)單核細胞趨化因子-1和TGF-β1的表達，減緩腎小管間質(zhì)損害而發(fā)揮腎保護作用。

唐群等［32-35］研究發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可以減少5/6腎切除大鼠模型尿蛋白的排出，降低血尿素氮和血肌酐水平，改善RIF程度，其抗RIF機制可能與通過改善缺氧從而抑制HIF-1α的表達，進而下調(diào)CTGF、CollⅠ、CollⅢ的表達，減少腎組織中細胞外基質(zhì)的積聚有關。何思森等［36］發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可以減少糖尿病腎病大鼠mi R-192、collagenⅠ、TGF-β1的產(chǎn)生，延緩糖尿病腎病的進程。杜靜靜等［37］觀察六味地黃丸對TNF-α、IL-6表達水平的影響及糖尿病腎病大鼠腎臟的保護機制的研究，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可用于治療早期糖尿病腎病，對腎臟有保護作用，機制可能與其能抑制DN大鼠腎臟TNF-α、IL-6的激活有關。曾海飛等［38］認為六味地黃湯可能通過上調(diào)MMP-2的表達、下調(diào)TIMP-2的表達，促進細胞外基質(zhì)成分降解，從而減少細胞外基質(zhì)的積聚，減輕炎癥反應和纖維化程度，達到防止腎間質(zhì)纖維化、保護腎臟的作用。徐文聃等［39］觀察六味地黃丸對腎陰虛大鼠肺、腎組織水通道蛋白1（AQP1）表達的影響，給予六味地黃丸干預后腎陰虛大鼠的一般癥狀體征得到顯著的改善，肺、腎組織中AQP1 mRNA和蛋白的表達顯著降低，認為六味地黃丸可有效糾正腎陰虛大鼠水液代謝紊亂，其機制可能與下調(diào)肺、腎組織中AQP1 mRNA和蛋白表達有關。

6 結語

六味地黃湯及其加味在治療RIF方面雖已有較多臨床和實驗研究，但其作用機制和靶點尚未完全清楚。因此，開展多中心、隨機對照的臨床試驗來進一步證實其臨床療效，進一步完善六味地黃湯及其加味抗RIF信號機制的研究，為其臨床推廣應用提供理論依據(jù)。

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（編輯 弓艷玲）

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2095-4441（2016）04－0080－04

2016－03－22