陳春玲，馬曉聰，李建橡，蔡 濤，李玉華，岳桂華

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心血管相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

陳春玲1，馬曉聰2，李建橡1，蔡 濤1，李玉華1，岳桂華2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；心血管疾??；綜述

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是在真核生物細(xì)胞中由膜組成的隧道系統(tǒng)，是蛋白質(zhì)合成、折疊與分泌的重要細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是實(shí)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的基礎(chǔ)條件，當(dāng)內(nèi)外環(huán)境改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（endoplasmic reticulum stress，ERS）的發(fā)生。缺血再灌注損傷、同型半胱氨酸等化學(xué)物質(zhì)處理、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成異常導(dǎo)致蛋白折疊能力失衡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣代謝紊亂、卵磷脂合成障礙等理化或遺傳因素均可誘發(fā)ERS。根據(jù)誘發(fā)ERS的原因不同，ERS可分為3種類型，分別是未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)（UPR）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度負(fù)荷反應(yīng)和固醇級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其中UPR是介導(dǎo)ERS的最重要的信號(hào)機(jī)制，因此研究中常用參與UPR的標(biāo)志性蛋白分子來(lái)提示ERS的發(fā)生，ATF6、PERK、IRE-1則是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激三條信號(hào)通路的重要蛋白分子。ERS在細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)性反應(yīng)和凋亡反應(yīng)兩種不同的應(yīng)激反應(yīng)，而GRP78和CHOP分別是其介導(dǎo)這兩種反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)因子。

適度的應(yīng)激可通過(guò)UPR產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用，但長(zhǎng)時(shí)間不緩解或應(yīng)激過(guò)強(qiáng)則會(huì)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CHOP、JNK及Caspase-12、Ca2+等通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，說(shuō)明通過(guò)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路的干預(yù)可以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。脂質(zhì)過(guò)度負(fù)荷、氧化還原狀態(tài)改變、自由基等理化因素均可刺激ERS的發(fā)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮吞噬脂質(zhì)而形成脂質(zhì)泡沫細(xì)胞，從而促使心血管疾病的發(fā)生。由此可見(jiàn)，心血管相關(guān)疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性心臟病、高血壓、心肌肥大及心力衰竭等的發(fā)生發(fā)展與ERS密切相關(guān)?，F(xiàn)主要就ERS和心血管相關(guān)疾病的關(guān)系作一簡(jiǎn)要綜述。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與高血壓相關(guān)疾病

1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與高血壓高血壓是目前我國(guó)患病率最高的心血管疾病，是一種心血管綜合征，嚴(yán)重者會(huì)影響患者的壽命和生活質(zhì)量，威脅人類的健康和生命。臨床研究表明，在高血壓的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中可能出現(xiàn)心肌肥厚、血管重構(gòu)等并發(fā)疾病。而CHOP、PERK、GRP94、Bip和Ero1-La蛋白等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路蛋白與高血壓左室肥厚及血管重構(gòu)的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程密切相關(guān)。文獻(xiàn)［1］報(bào)道CHOP介導(dǎo)的ER應(yīng)激凋亡通路在壓力負(fù)荷高血壓模型的早期發(fā)生了ERS。林可等［2］研究表明高血壓誘導(dǎo)心肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)GRP78的優(yōu)勢(shì)表達(dá)表現(xiàn)在血壓升高早期，而心肌中CHOP的超表達(dá)體現(xiàn)在血壓升高過(guò)程中，說(shuō)明CHOP、GRP78與高血壓心肌細(xì)胞凋亡的病理過(guò)程有密切關(guān)系，提示心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的失衡。劉向輝等［3］研究表明通過(guò)改善主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞caspase-12以及GRP78的超表達(dá)來(lái)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷，從而保護(hù)主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞調(diào)控血壓。葛迎曉等［4］研究結(jié)果顯示模型組CRT的表達(dá)高于假手術(shù)組，說(shuō)明血壓升高可能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞CRT表達(dá)上調(diào)。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子CRT存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，屬于鈣結(jié)合蛋白，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)，與GRP78組成分子伴侶，共同調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白合成等生理過(guò)程［5］。林可等［2］在大鼠高血壓形成的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)GRP78的表達(dá)TAC組明顯高于Sham組，表明ERS穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)反應(yīng)是形成高血壓后導(dǎo)致的，并且高血壓的持續(xù)發(fā)展會(huì)降低ERS穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)反應(yīng)能力。孫喜穩(wěn)等［6］研究表明高血壓病血瘀證的發(fā)病機(jī)制可能與CHOP、JNK相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有緊密的聯(lián)系。李煒等［7］通過(guò)建立高血壓模型發(fā)現(xiàn)模型組GRP94的表達(dá)明顯高于Sham組，說(shuō)明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)反應(yīng)是高血壓的形成引起的。

1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與高血壓左室肥厚左室肥厚是心血管不良事件發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，而在高血壓基礎(chǔ)上出現(xiàn)的左室肥厚是心臟疾病重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心動(dòng)過(guò)速過(guò)緩、心力衰竭、心臟猝死等有密切聯(lián)系。臨床中，左室肥厚的影響因素包括壓力負(fù)荷增大、心肌缺血缺氧和神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常等，文獻(xiàn)證實(shí)ERS是多種原因?qū)е伦笫曳屎竦墓餐肿訖C(jī)制［8］。張志敏等［9］研究表明血清高Hcy濃度可加重心肌細(xì)胞ERS，表現(xiàn)為ERS相關(guān)因子CHOP及GRP78表達(dá)失衡，其中以CHOP表達(dá)更占優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明高血壓左室肥厚程度加重。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高血壓可觸發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促使鈣離子平衡紊亂及未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白聚集，還有ERS相關(guān)因子CHOP及GRP78表達(dá)增高，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大凋亡出現(xiàn)左心室肥厚［10］。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期持久的心臟壓力負(fù)荷在高血壓外周血管阻力增加時(shí)，可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白PERK、ATF、IRE1與伴侶蛋白GRP78、GRP94解離來(lái)誘發(fā)ERS，而持久過(guò)強(qiáng)的ERS介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大凋亡的機(jī)制是激活了促凋亡因子CHOP和caspase-12，從而導(dǎo)致左室肥厚［11］。魯軒浩等［12］研究表明在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激起始階段，保護(hù)性因子ATF6表達(dá)占有力優(yōu)勢(shì)，在應(yīng)激過(guò)程中隨著血壓的升高，應(yīng)激時(shí)間延長(zhǎng)，長(zhǎng)期壓力負(fù)荷過(guò)高，則會(huì)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡信號(hào)途徑，促使促凋亡因子CHOP的表達(dá)更占優(yōu)勢(shì)，引起心肌肥厚。劉靜等［13］在高血壓大鼠模型心肌組織中發(fā)現(xiàn)ERS信號(hào)分子GRP94和CHOP表達(dá)增強(qiáng)，心肌細(xì)胞肥大，左室質(zhì)量指數(shù)增高，提示高血壓心室肥厚的形成可能與高血壓觸發(fā)的ERS有關(guān)。

1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與高血壓血管重構(gòu)高血壓血管重構(gòu)是指在高血壓基礎(chǔ)上出現(xiàn)的血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增生、動(dòng)脈厚度改變和內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)層面和功能的改變，是高血壓發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)典型的臨床表現(xiàn)。臨床病理主要表現(xiàn)為血管壁腔比增高、血管壁增厚和小動(dòng)脈的稀少。李煒等［7］通過(guò)腹主動(dòng)脈狹窄術(shù)建立高血壓模型，發(fā)現(xiàn)大鼠血壓升高時(shí)出現(xiàn)了凋亡分子CHOP和分子伴侶GRP94的超表達(dá)，提示ERS參與了高血壓動(dòng)脈血管重構(gòu)的可能性。郭麗等［14］研究表明ERS可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞CHOP和GRP78表達(dá)異常，導(dǎo)致增殖凋亡失衡，最終引起或加重血管重構(gòu)，此與文獻(xiàn)［15］報(bào)道基本一致。盧凡等［16］研究表明高血壓初期可引起血管平滑肌細(xì)胞ERS，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，使ES相關(guān)因子GRP94和caspase-12等的表達(dá)增強(qiáng)，VSMCs肥大凋亡，血管壁厚度增高，從而導(dǎo)致動(dòng)脈血管的重構(gòu)，證實(shí)了高血壓通過(guò)ERS途徑參與了血管重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。黃金燕等［1］研究表明模型組VSMCs的凋亡率與ERS相關(guān)因子GRP78和CHOP的表達(dá)失衡有關(guān)，提示在高血壓初期ERS降低VSMCs凋亡率而導(dǎo)致VSMCs的增殖凋亡失衡，而VSMCs中ERS反應(yīng)的啟動(dòng)，可導(dǎo)致GRP78及CHOP不對(duì)稱表達(dá)增加，引起細(xì)胞凋亡率下降，最終引起血管重構(gòu)，提示了ERS通路可能是防治高血壓血管重構(gòu)的潛在治療靶點(diǎn)。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心肌病

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與病毒性心肌炎病毒性心肌炎是指病毒感染引起的心肌局限性或彌漫性的急、慢性炎癥病變，屬于感染性心肌疾病。其發(fā)病機(jī)制主要是機(jī)體內(nèi)病毒持續(xù)存在，巨噬細(xì)胞持續(xù)被激活造成炎性損傷。查希［17］研究表明心肌的ERS能通過(guò)IREI介導(dǎo)的NF-κB途徑促進(jìn)炎癥性因子IL-6以及趨化因子MCP-1的基因和蛋白表達(dá)水平，并可通過(guò)促進(jìn)病毒性心肌炎相關(guān)細(xì)胞因子的超表達(dá)，從而導(dǎo)致心肌炎的發(fā)生，提示了心肌的ERS與病毒性心肌炎的炎癥成正相關(guān)，表明心肌的ERS參與了心肌炎的發(fā)病過(guò)程。研究報(bào)道，VWC小鼠心肌細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78和GRP94均顯著上調(diào)，伴侶蛋白上調(diào)的變化趨勢(shì)與心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系［18］。劉磊等［19］研究發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎組小鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯降低，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78和GRP94的mRNA表達(dá)水平上升，提示病毒性心肌炎小鼠ERS介導(dǎo)了心肌細(xì)胞凋亡的可能性。沈麗［20］通過(guò)建立急性病毒性心肌炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所介導(dǎo)的信號(hào)通路可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度應(yīng)激，從而減輕心肌組織損傷、降低心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而緩解急性病毒性心肌炎的發(fā)展，進(jìn)一步提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)介導(dǎo)的促調(diào)亡通路參與了誘導(dǎo)的急性病毒性心肌炎的病理過(guò)程。周曉敏等［21］研究證實(shí)可以通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)改善心肌損傷。因此，ERS在CVB3心肌炎發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而調(diào)節(jié)ERS相關(guān)信號(hào)通路有望成為治療CVB3心肌炎的新方向，此與查希等觀點(diǎn)相一致［22］。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病性心臟病糖尿病性心臟病是指在糖尿病基礎(chǔ)上出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常，心臟肥大和充血性心力衰竭等心臟相關(guān)的疾病。黃子芮等［23］研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致心肌損傷、血管損傷及心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)異常等。ERS可能通過(guò)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、心肌傳導(dǎo)功能異常等機(jī)制參與糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。顧晨等［24］研究表明糖尿病導(dǎo)致的心肌缺血損傷加重與ERS相關(guān)；ERS可能在糖尿病心肌易損性增強(qiáng)中起著重要的作用，ERS加重后通過(guò)下調(diào)脂聯(lián)素水平，增加了糖尿病心肌易損性。文獻(xiàn)［25］報(bào)道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以通過(guò)降低SERCA2a蛋白來(lái)引起2型糖尿病左室舒張障礙。姜天男［26］研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心肌中是被激活的，而糖尿病心肌FoxO1的激活及糖尿病心肌缺血易損性增高，主要是通過(guò)激活其下游的硝基應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)指正常心臟結(jié)構(gòu)在壓力超負(fù)荷或缺氧等外界因素作用后出現(xiàn)的組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)的一系列適應(yīng)性改變，包括幾何學(xué)和心肌生物學(xué)的改變，表現(xiàn)為間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增生、心肌細(xì)胞肥大和膠原蛋白沉著。高血壓、糖尿病、心肌梗死、心肌病等均可引起心肌重構(gòu)。劉靜等［10］研究表明高血壓觸發(fā)的ERS可能激活了caspase-12介導(dǎo)的凋亡通路，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，心肌收縮力下降，心肌細(xì)胞過(guò)度肥厚，最終心室腔出現(xiàn)進(jìn)行性的擴(kuò)張和變形，從而導(dǎo)致左室重構(gòu)，提示高血壓觸發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能參與了高血壓后期的左室重構(gòu)過(guò)程。林可等［2］研究表明心肌細(xì)胞的凋亡率與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡因子CHOP的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，提示在高血壓的形成過(guò)程中ERS凋亡因子CHOP可能參與了心肌細(xì)胞凋亡的病理過(guò)程，進(jìn)一步提示高血壓心肌重構(gòu)的病理過(guò)程與ERS通過(guò)CHOP介導(dǎo)的凋亡途徑相關(guān)。槐勇等［27］研究表明壓力過(guò)負(fù)荷應(yīng)激可誘導(dǎo)心肌組織發(fā)生ERS，促使caspase-12及CRT蛋白在心肌中高表達(dá)，提示ERS可能參與了壓力過(guò)負(fù)荷心肌重構(gòu)的過(guò)程。孫喜穩(wěn)等［6］研究表明心肌細(xì)胞的凋亡率與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡因子CHOP的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，提示ERS可能通過(guò)CHOP介導(dǎo)的凋亡途徑參與了高血壓心肌重構(gòu)的病理過(guò)程。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是指動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊的疾病，是冠心病、外周血管病、腦梗死形成的主要原因。其主要危險(xiǎn)因素有高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖和遺傳因素等。有文獻(xiàn)表明，脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病、高半胱氨酸等獨(dú)立的心血管疾病危險(xiǎn)因素均可誘導(dǎo)ERS，導(dǎo)致AS的發(fā)生［28-29］。動(dòng)脈粥樣硬化病變具有平滑肌細(xì)胞增生、細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)積聚及巨噬細(xì)胞游移等特點(diǎn)。有研究［30］表明平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是AS斑塊內(nèi)的主要細(xì)胞成份，其形態(tài)和功能異常是AS形成的基礎(chǔ)，ERS是內(nèi)皮細(xì)胞功能不良和血管炎癥的普遍調(diào)節(jié)通路，而與JNK、CHOP相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。張振英等［31］的研究中JNK激活參與了ERS誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而ER介導(dǎo)的凋亡相關(guān)途徑參與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，說(shuō)明ERS參與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。Zhou等［32］通過(guò)建立小鼠AS斑塊模型，發(fā)現(xiàn)第9周和22周兩個(gè)階段中未折疊蛋白反應(yīng)的標(biāo)記物PERK、CHOP、GRP78均增多，說(shuō)明ERS貫穿AS進(jìn)展的整個(gè)過(guò)程。張文［33］研究表明ERS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程，提示ERS所引發(fā)的炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。文獻(xiàn)［34］報(bào)道，在易損斑塊結(jié)構(gòu)的數(shù)種細(xì)胞成分的研究過(guò)程中，研究重點(diǎn)依次為血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞，而對(duì)不同細(xì)胞成分的研究證實(shí)了ERS與易損斑塊的形成發(fā)展密切相關(guān)。周昌鉆等［35］研究表明ERS貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化形成的整個(gè)階段，且動(dòng)脈粥樣硬化形成與長(zhǎng)期的ERS有關(guān)。姚樹(shù)桐等［36］研究表明VECs損傷及功能紊亂是AS發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)，且其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與AS發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。另有文獻(xiàn)報(bào)道，晚期AS病變中ERS逐漸加重，激活CHOP凋亡途徑，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的凋亡從而介導(dǎo)壞死核心的形成及斑塊的破裂［37］。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心力衰竭、心肌梗死

心力衰竭（Heart failure，HF）是由于心臟的收縮和（或）舒張功能障礙，導(dǎo)致心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以體循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血，器官組織血液灌注不足為特點(diǎn)的一組綜合征，是心臟疾病發(fā)展的終末階段。心肌梗死也是心力衰竭發(fā)生的主要原因。有研究［38］表明心肌梗死后誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心肌低血低氧后鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、心肌低血低氧后大量氧自由基生成有關(guān)。陳鵬等［39］在心肌梗死后心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)Caspase-12、CHOP、JNK蛋白表達(dá)均明顯上調(diào)，與心力衰竭程度、細(xì)胞凋亡指數(shù)呈正相關(guān)，說(shuō)明Caspase-12、CHOP、JNK三條通路途徑均參與了誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的過(guò)程，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能參與了心梗后心衰中心肌細(xì)胞凋亡。JNK為絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族中的重要成員，Okuno等［40］研究證實(shí)JNK信號(hào)通路是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要信號(hào)通路。曲志剛等［41］研究表明心衰患者心肌中的分子伴侶GRP78的表達(dá)顯著增加，提示未折疊蛋白反應(yīng)激活與人心衰的病理生理機(jī)制密切相關(guān)。在心力衰竭的病理生理中，免疫炎癥激活與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激均表現(xiàn)出不可忽視的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致炎癥的途徑之一是未折疊蛋白反應(yīng)激活NF-κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)PERK、ROS的積聚及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣滲漏等途徑激活NF-κB。也就是說(shuō)，通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致炎癥可減輕心肌細(xì)胞凋亡。Okada等［42］研究表明抑制CHOP表達(dá)可以減輕缺血和再灌注引起的細(xì)胞凋亡，從而延緩肥大心肌轉(zhuǎn)向衰竭，證實(shí)了CHOP介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑參與了心肌肥大過(guò)程。倪黎［43］研究表明心力衰竭中ERS可通過(guò)誘導(dǎo)應(yīng)激分子GRP78，激活I(lǐng)RE 1-XBP I和PERK-eIF2a途徑，激活JNKs、CHOP、caspase-12通路，從而促使心肌細(xì)胞肥大凋亡，最終導(dǎo)致心力衰竭。Ferrandi等［44］在心肌缺血再灌注模型中證實(shí)JNK信號(hào)通路參與了心肌細(xì)胞的凋亡，可通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路減輕心肌細(xì)胞的凋亡和減小心肌梗死面積。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著ER與臨床疾病關(guān)系研究的不斷深入，大量研究表明介導(dǎo)ERS三條信號(hào)通路的重要分子PERK、IRE-1、ATF6在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而過(guò)度的ERS會(huì)誘發(fā)激活CHOP、JNK及Caspase-12等凋亡途徑，導(dǎo)致ERS通路蛋白GRP78、GRP94和CRT等的異常表達(dá)，從而出現(xiàn)細(xì)胞凋亡損傷，說(shuō)明ERS參與了高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病及心力衰竭等心血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，因此明確ERS致細(xì)胞損傷凋亡具體作用機(jī)制，有助于我們找到通過(guò)ERS途徑相關(guān)靶點(diǎn)防治心血管疾病而進(jìn)行的新藥物、新治療方式探索的新方向。

［1］黃金燕，趙連友，林可，等.高血壓大鼠動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞GRP78和CHOP表達(dá)的變化及對(duì)血管重構(gòu)的影響［J］.心臟雜志，2011，23（1）:20-26.

［2］林可，趙連友，黃金燕，等.高血壓大鼠心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)GRP78和CHOP的表達(dá)及其與心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系［J］.心臟雜志，2010，22（6）:828-832.

［3］劉向輝，黃煒.運(yùn)動(dòng)對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈平滑肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及膠原含量的影響［J］.邵陽(yáng)學(xué)院學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2012，9（1）:66-72.

［4］葛迎曉，李剛，郭惠欣，等.拉西地平對(duì)高血壓模型大鼠血漿內(nèi)皮素及血管平滑肌細(xì)胞CRT表達(dá)的影響［J］.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2015，7（1）:91-93.

［5］Boyce M，Yuan J.Cellular response to endoplasmic reticulum stress:a matter of life or death［J］.Cell Death and Differ，2006，13（3）:363-73.

［6］孫喜穩(wěn)，陳利國(guó)，王華強(qiáng)，等.高血壓病血瘀證血管內(nèi)皮損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞凋亡機(jī)制研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（9）:3368-3371.

［7］李煒，趙連友，槐勇，等.高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞GRP94和CHOP的表達(dá)及替米沙坦的影響［J］.科學(xué)技術(shù)與工程，2012，12（17）:4086-4090.

［8］婁利霞，唐朝樞.ERS與心血管疾病［J］.中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志，2005，5（2）:496-499.

［9］張志敏，趙連友，盧凡，等.高同型半胱氨酸對(duì)高血壓大鼠心肌細(xì)胞GRP78和CHOP表達(dá)及左室肥厚的影響［J］.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6（2）:223-226.

［10］劉靜，趙連友，郭麗，等.坎地沙坦對(duì)高血壓大鼠左室重構(gòu)的抑制作用［J］.心臟雜志，2013，25（3）:323-326.

［11］胡中偉，趙連友，劉沙沙，等.噪聲應(yīng)激對(duì)大鼠心肌葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白表達(dá)的影響與高血壓及心肌重構(gòu)的關(guān)系［J］.中華高血壓雜志，2011，9（3）:424-427.

［12］魯軒浩，趙連友，張志敏，等.高血壓伴高同型半胱氨酸血癥大鼠心肌ATF6和CHOP表達(dá)對(duì)左室肥厚的影響及依葉片干預(yù)效果［J］.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2016，8（6）:729-732.

［13］劉靜.高血壓大鼠心肌組織GRP94和CHOP的表達(dá)對(duì)左室肥厚的影響及氨氯地平干預(yù)的研究［D］.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

［14］郭麗，趙連友，劉靜，等.高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞GRP78和caspase-12表達(dá)的變化及依那普利的干預(yù)作用［J］.心臟雜志，2013，25（2）:163-167.

［15］盧凡，趙連友，張志敏，等.高同型半胱氨酸對(duì)高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞GRP78和CHOP的表達(dá)的影響與血管重構(gòu)的關(guān)系［J］.心臟雜志，2014，26（5）:502-507.

［16］盧凡，趙連友，張志敏，等.馬來(lái)酸依那普利葉酸對(duì)H型高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞GRP94和caspase-12的表達(dá)影響［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26（3）:85-88.

［17］查希.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在病毒性心肌炎中的作用及機(jī)制［D］.蘇州：蘇州大學(xué)，2014.

［18］劉唐威，王秋雁，伍偉鋒.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白在小鼠病毒性心肌炎心肌細(xì)胞的表達(dá)及其與細(xì)胞凋亡的關(guān)系［J］.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，22（2）:157-159.

［19］劉磊，王洪軍，趙明，等.病毒性心肌炎心力衰竭小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能介導(dǎo)了心肌細(xì)胞凋亡［J］.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志，2014，30（5）:461-464.

［20］沈麗.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的急性病毒性心肌炎中的作用及機(jī)制研究［D］.杭州：浙江大學(xué)，2014.

［21］周曉敏，陶謝鑫，楊洋，等.黃芪總黃酮與丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)病毒性心肌炎小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白及L-型鈣通道表達(dá)的作用［J］.臨床心血管病雜志，2015，31（3）:254-256.

［22］查希，岳艷，熊思東.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在病毒性心肌炎中的作用研究［A］.第八屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集［C］.中國(guó)免疫學(xué)會(huì)，2012:1.

［23］黃子芮，潘黎明，李俊明.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心血管并發(fā)癥發(fā)生中作用的研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2016（30）: 102-104.

［24］顧晨，李俊明.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致2型糖尿病缺血心肌易損性增強(qiáng)的機(jī)制研究［J］.中國(guó)循環(huán)雜志，2016，31（1）:91-95.

［25］Takada A，Miki T，Kuno A，et al.Role of ER stress in ventricular contractile dysfunction in type 2 diabetes［J］. PLoS One，2012，7（6）:e39893.

［26］姜天男.糖尿病心肌缺血易損性增加的新機(jī)制:QKI的減少促進(jìn)FoxO1介導(dǎo)的硝基應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［D］.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2015.

［27］槐勇，趙連友，李煒，等.鈣通道阻滯劑改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制壓力過(guò)負(fù)荷高血壓大鼠的心肌重構(gòu)［J］.心臟雜志，2012，24（6）:686-690.

［28］Pedruzzi E，Guichard C，Ollivier V，et al.NAD（P）H oxidase Nox-4 mediates 7-ketocholesterol-induced endo－plasmic reticulum stress and apoptosis in human aortic smooth muscle cells［J］.Mol Cell Biol，24（24）:10703-10717.

［29］Kim A J，Shi Y，Austin R C，et al Valproate protects cells from ER stress-induced lipid accumulation and apoptosis by inhibiting glycogen synthase kinase-3［J］J Cell Sci.，2005，118（1）:89-99.

［30］王旭，王綠婭.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2009，17（4）:323-326.

［31］張振英，劉秀華.血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2010，41（4）:295-298.

［32］Zhou J，Lhotak S，Hilditch B A，et al.Activation of the unfoldedproteinresponseoccursatallstagesof atherosclerotic lesion development in apolipoprotein E-deficient mice［J］.Circulation，2005，111（37）:1814-1821.

［33］張文.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病相關(guān)性動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2015，27（11）:1620-1623.

［34］項(xiàng)榮，嚴(yán)經(jīng)緯，范亮亮，等.動(dòng)脈粥樣硬化中炎性反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的相互作用［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，34（2）:253-256.

［35］周昌鉆，季政，孟立平，等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.心腦血管病防治，2015，15（6）: 482-485.

［36］姚樹(shù)桐，秦樹(shù)存.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和防治中的作用［J］.中國(guó)病理生理雜志，2014，30（2）: 364-368.

［37］Tabas I.The role of endoplasmic reticulum stress in the progression of atherosclerosis［J］.Cirres，2010，107（7）:839-850.

［38］劉偉，黃瑋.心肌梗死后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究及治療進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2014，35（2）:224-226.

［39］陳鵬，楊成明，曾春雨，等.心肌梗死后心力衰竭小鼠心肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡途徑的研究［J］.中國(guó)病理生理雜志，2010，26（6）:1069-1074.

［40］Okuno S，Saito A，Hayashi T，et al.The c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway mediates Bax activation and subsequent neuronal apoptosis through interaction with Bim after transient focal cerebral ischemia［J］.J Neurosci，2004，24（36）:7879-7887.

［41］曲志剛，李小鷹.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致炎癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其在心力衰竭中的作用［J］.中華老年心腦血管病雜志，2014，16（6）:662-663.

［42］Okada K，Minamino T，Tsukamoto Y，et al.Prolonged endoplasmic reticulum stress in hypertrophic and failing heart after aortic constriction:possible contribution of endoplasmic reticulum stress to cardiac myocyteapoptosis［J］.Circulation，2004，110（6）:705-712.

［43］倪黎.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的心肌凋亡與心力衰竭的機(jī)制研究［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2009.

［44］Ferrandi C，Ballerio R，Gaillard P，et al.Inhibition of c-Jun N-terminal kinase decreases cardiomyocyte apoptosis and infarct size after myocardial ischemia and reperfusion in anaesthetized rats［J］.BrJ Pharmacol，2004，142（6）：953-960.

（編輯 弓艷玲）

R54

A

2095-4441（2016）04－0076－05

2016－11－08

陳春玲（1990-），女，廣東茂名人，在讀碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

岳桂華，教授，醫(yī)學(xué)博士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病的基礎(chǔ)與臨床研究；E-mail:sdygh1969@163.com