吳　興　湯光宇*

骨肌放射學

骨質(zhì)疏松骨髓微環(huán)境的影像研究進展

吳興湯光宇*

骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性疾病，是一種以骨強度降低為特征，導致骨折易發(fā)的骨病。骨髓微環(huán)境是骨吸收和骨重建的重要場所。其中骨髓微環(huán)境中的脂肪細胞的增加、微血管數(shù)目的減少和微循環(huán)的障礙是骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展的重要因素。因此，研究骨髓脂肪含量及微循環(huán)變化在骨質(zhì)疏松中的作用顯得尤為重要。就骨髓微環(huán)境諸因素的影像研究進展進行綜述。

骨質(zhì)疏松；微環(huán)境；脂肪細胞；微循環(huán)；影像診斷

Int J Med Radiol，2016，39（4）：390-394

骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，致使骨脆性增加，易引起骨折的一種全身性骨骼代謝性疾病。隨著全球老齡化問題的日漸突出，OP及其脆性骨折的發(fā)生率持續(xù)升高［1］，成為世界各國面臨的嚴重公共健康問題。骨髓微環(huán)境主要由骨髓基質(zhì)、微血管、成骨細胞、破骨細胞、脂肪細胞、造血細胞及相關(guān)細胞因子等組成，是骨吸收和骨重建的重要場所［2］，骨髓微環(huán)境中脂肪細胞、微循環(huán)灌注變化與OP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本文重點就OP骨髓微環(huán)境中的骨髓脂肪細胞和骨髓微循環(huán)灌注方面的影像研究現(xiàn)狀進行綜述。

1　OP與骨髓微環(huán)境

OP是受多種因素影響的全身系統(tǒng)性疾病。目前，國內(nèi)外研究者對OP的病理發(fā)生機制尚未達成一致，但骨髓微環(huán)境的變化與OP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)得到普遍認可，許多研究提示骨髓脂肪細胞堆積、骨髓微循環(huán)灌注障礙在OP骨髓微環(huán)境變化中發(fā)揮重要作用，導致骨吸收與骨形成失衡，最終骨量降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞，引起OP的發(fā)生。

1.1OP與骨髓脂肪細胞人體骨髓包括紅骨髓和黃骨髓，兩者含量在不同時期不斷變化，隨著年齡增加，骨髓內(nèi)含脂肪較多的黃骨髓逐漸增加，而含水分較多的紅骨髓相應(yīng)減少，兩者呈負相關(guān)關(guān)系［3］。不同于骨髓外脂肪細胞，髓內(nèi)脂肪細胞來源于骨髓間充質(zhì)干細胞 （mesenchymal stem cells，MSC），MSC是一種可多向分化的干細胞，它可分化為脂肪細胞、成骨細胞和內(nèi)皮細胞等［4］，分化過程由多種細胞因子通過多種信號通路調(diào)節(jié)［5］。而過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）是調(diào)節(jié)MSC成脂的主要轉(zhuǎn)錄因子，通過抑制成骨基因Wnt以及降低核纖層蛋白A抗原和β-鏈蛋白表達形成很強的成脂效應(yīng)，促使MSC向脂肪細胞轉(zhuǎn)化，減少成骨細胞的生成［6］。同時，大量研究指出骨髓脂肪組織 （marrow adipose tissue，MAT）可以視為內(nèi)分泌器官，其可以通過多途徑分泌細胞因子、生長因子及脂肪因子等促進成脂，影響鄰近的骨細胞，降低成骨細胞的數(shù)量，刺激破骨活性［6-7］。髓內(nèi)脂肪細胞的數(shù)量及體積的增加將占據(jù)更多骨髓空間，擠壓骨小梁致其數(shù)量、體積減少，并抑制骨髓造血功能［6］。與體外脂肪相同，骨髓內(nèi)脂肪幾乎全部由三酰甘油構(gòu)成［8］。骨髓脂肪酸可分為飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸，正常人體骨髓內(nèi)3種脂肪酸所占比例分別為29%～33%、48%～58%和9%～20%，以多不飽和脂肪酸為主［9］，大量臨床及動物模型研究發(fā)現(xiàn)骨密度（bone mineral density，BMD）下降伴隨骨髓脂肪增多，還有研究顯示OP病人骨髓脂肪分數(shù)（fat fraction，F(xiàn)F）升高主要是飽和脂肪酸升高所致，不飽和脂肪酸反而降低［10］。同時，少部分研究報道骨髓脂肪不僅能夠提供成骨的能量及溫度調(diào)節(jié)，而且可能是對于骨量減少或骨微環(huán)境改變產(chǎn)生的一種被動反應(yīng)［7］。

1.2OP與骨髓微循環(huán)骨髓微循環(huán)的特征為靜脈系統(tǒng)容積明顯大于毛細血管和動脈系統(tǒng)容積。結(jié)構(gòu)上，紅骨髓微循環(huán)由薄壁靜脈竇互相吻合而成；黃骨髓微循環(huán)是以毛細血管為主。紅骨髓轉(zhuǎn)化為黃骨髓的過程中，骨髓的血流量逐漸減少。這種血流量的減少隨著年齡的增長逐漸加重，同時逐漸出現(xiàn)血管結(jié)構(gòu)由靜脈竇向真毛細血管結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變［11］。靜脈竇的竇壁為內(nèi)皮細胞構(gòu)成的連續(xù)單層上皮，沒有完整的基底膜。有研究表明，隨著年齡的增加，骨髓血管內(nèi)皮細胞的成熟度逐漸增加［12-13］。大鼠OP模型顯示，雙側(cè)卵巢切除術(shù)后12個月髓內(nèi)微血管數(shù)量減少、成熟度增加。有研究報道老年小鼠較青壯年小鼠脛骨干骺端H型血管內(nèi)皮細胞減少，而H型血管內(nèi)皮細胞能夠介導骨內(nèi)血管新生［14-15］。Roche等［16］通過動脈灌注硫酸鋇的方法發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢切除術(shù)后15 d小鼠脛骨近端干骺端微血管數(shù)量減少15%。因此，骨髓微血管數(shù)量減少、功能障礙與OP發(fā)生密切相關(guān)。

1.3OP骨髓脂肪細胞與骨髓微循環(huán)相互關(guān)系目前，在OP的發(fā)生發(fā)展過程中，骨量、骨髓脂肪細胞、骨髓微循環(huán)三者在時間和因果上的關(guān)系尚不清楚。有研究顯示OP病人骨髓內(nèi)脂肪細胞增加，而過多的脂肪細胞會壓迫骨小梁間的微血管，致使血流灌注降低、導致骨營養(yǎng)不良，骨髓缺氧會導致骨礦物質(zhì)沉積減少，并刺激破骨細胞的活性。隨著紅黃骨髓轉(zhuǎn)換，骨髓中脂肪細胞逐漸增加，紅骨髓內(nèi)的靜脈竇逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎婷氀埽艹墒於仍黾?，導致血管通透性降低。同時，沉積于骨髓微循環(huán)血管內(nèi)皮下基質(zhì)中的脂質(zhì)、脂蛋白經(jīng)氧化修飾后可造成血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)及功能受損；氧化脂肪酸異常積聚可促進破骨細胞分化、抑制成骨細胞分化。另外，擴血管物質(zhì)生成的減少使得微血管舒縮功能紊亂，可引起微循環(huán)障礙發(fā)生。因此，骨髓內(nèi)紅骨髓減少、黃骨髓增多以及微血管內(nèi)皮細胞功能障礙可能是導致OP發(fā)生的重要病理機制［11，13，17-19］。

2　骨髓脂肪細胞的影像研究

有研究［20］報道通過測定骨髓的CT值可間接測定骨髓脂肪含量，但目前大多研究采用MRS對骨髓脂肪含量進行測定。MRS可以對活體組織的代謝、生化環(huán)境以及化合物進行定量分析。目前多數(shù)研究采用骨髓FF對骨髓微環(huán)境中水和脂肪進行半定量分析，F(xiàn)F=［Ifat/（Ifat+Iwat）］/100，式中Ifat和Iwat分別指脂肪和水的峰值，它表示脂肪相對信號強度振幅與總信號強度振幅（水和脂肪）的百分比。Li等［21］在雙側(cè)卵巢切除術(shù)兔OP模型的研究中發(fā)現(xiàn)FF值與骨礦物質(zhì)含量存在負相關(guān)關(guān)系，OP的FF值變化要早于BMD降低，F(xiàn)F可作為早期評價OP骨脆性的有效指標，這是由于OP早期骨髓脂肪含量增加主要為脂肪細胞數(shù)量的增加，晚期為脂肪細胞體積的增加。Di Iorgi等［22］研究了255例性成熟的青壯年男女的骨髓脂肪細胞與骨量的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪細胞與骨量呈負相關(guān)，女性股骨骨髓脂肪細胞密度低于男性；而且，髓內(nèi)脂肪與全身脂肪無明顯相關(guān)性，不受胰島素的調(diào)節(jié)及長時間饑餓的影響，因此認為髓內(nèi)脂肪與髓外脂肪有著不同的新陳代謝過程［23-24］。有研究者發(fā)現(xiàn)骨量減少組、OP組的質(zhì)子密度脂肪分數(shù)值（proton density fat fraction，PDFF）較正常骨量組顯著升高，而多峰脂肪修正R2*（R2*with correction for multiple-peak fat，R2*MP）值顯著降低，提示PDFF 和R2*MP能有效預(yù)測OP發(fā)生、發(fā)展［25］。Yeung等［10］研究50例絕經(jīng)后女性BMD、FF及不飽和脂肪酸指數(shù)間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)BMD與不飽和脂肪酸指數(shù)呈正相關(guān)，而FF與不飽和脂肪酸指數(shù)呈負相關(guān)。骨髓FF值增加不但與年齡呈正相關(guān)，而且與骨骼部位有關(guān)，Chen等［26］采用3.0 T MRS研究16名健康志愿者跟骨及腰椎骨髓脂肪含量，發(fā)現(xiàn)跟骨FF大于腰椎，腰椎FF值隨椎體位置的上升呈逐漸減少趨勢。部分報道顯示FF值與性別有關(guān)，同齡組男性比女性具有更高的FF值，但Griffith等［27］卻得出相反的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性較相同年齡的男性具有更高的FF值。同時，MRS可以評價藥物干預(yù)OP的療效，Qiu等［28］研究了催產(chǎn)素早期治療兔OP模型效果，發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可以抑制脂肪細胞的堆積，影響OP的發(fā)展進程，早期可能通過抑制破骨、后期通過促進成骨發(fā)生作用，MRS可以對此過程進行動態(tài)評估?？傊?，1H-MRS作為一種無創(chuàng)性影像檢查方法，通過測量骨髓微環(huán)境中水和脂肪相對含量，了解OP病人骨髓脂肪變化，對于預(yù)測OP及脆性骨折的發(fā)生具有重要的臨床價值。

3　骨髓微循環(huán)的影像研究

3.1動態(tài)增強 MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）定量DCE-MRI可以對OP骨髓血流灌注進行定性、半定量及定量分析，常用參數(shù)包括半定量的強化峰值、強化斜率和定量的對比劑從血漿滲透至EES的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血管外細胞外容積分數(shù)（ve）、對比劑從EES返回至血漿的速率常數(shù)（kep）等。有研究發(fā)現(xiàn)OP組病人MRI半定量參數(shù)強化峰值降低與BMD下降呈顯著正相關(guān)，顯著低于正常組［29-30］。Griffith等［27］發(fā)現(xiàn)OP病人骨髓血流灌注降低，而相同動脈供血的椎旁肌肉組織的半定量MRI灌注參數(shù)無明顯降低，提示OP骨髓血流灌注降低屬骨內(nèi)本身變化。有研究報道顯示雌性O(shè)P大鼠在造模12個月后，腰椎、骨盆及股骨的定量參數(shù)kep值顯著下降，病理免疫組化結(jié)果顯示OP大鼠骨髓微血管成熟度增加［31］。Ma等［32］報道OP組的定量參數(shù)Ktrans和ve顯著低于正常對照組。另有研究者發(fā)現(xiàn)，非OP人群的年齡、骨髓FF值與定量參數(shù)Ktrans、kep、半定量參數(shù)（強化峰值）之間存在負相關(guān)關(guān)系；骨髓脂肪分數(shù)與定量參數(shù)ve、60 s時曲線下面積亦呈負相關(guān)［33］。而在OP人群中，隨著年齡和椎體脂肪含量的增加，DCE-MRI半定量參數(shù)也隨之下降，伴隨骨量減少或OP的程度加重［27，34］。也有研究報道，OP骨髓血流灌注降低與BMD降低兩者同時發(fā)生［35］。

3.2正電子發(fā)射體層攝影（positron emission tomography，PET）PET是一種無創(chuàng)性用于探測體內(nèi)放射性核分布的影像技術(shù)，不僅可以顯示疾病解剖及結(jié)構(gòu)變化，而且可以顯示功能變化，可在疾病早期發(fā)現(xiàn)病變。18F-FDG是PET/CT研究中的顯像劑，其在骨骼中的攝取程度與骨骼的代謝活性有關(guān)。18F-FDG隨血流迅速擴散到骨細胞間隙，與骨組織有親和力，通過化學吸附作用迅速與羥基磷灰石分子中的羥基（-OH）進行交換，在成骨細胞活動活躍的區(qū)域，18F-FDG的攝取與骨血流、成骨細胞的活性成比例［36］。相反，如果血流量減少或成骨細胞大量丟失，18F-FDG攝取羥基的量就減少，PET/CT即可通過監(jiān)測骨髓對示蹤劑的攝取量間接判斷骨髓血流變化及成骨細胞的改變。通過測定動態(tài)PET強化峰值可以反映骨代謝狀況，相同時間內(nèi)峰值越高，示蹤劑代謝就越活躍，由此可以推測骨髓血流量的變化［37］。但也有研究［38］報道18F-FDG無助于鑒別正常和OP病人骨髓的代謝活性差別。因此，18F-FDG在OP病人骨髓血流灌注的研究有待進一步探索。

3.3超聲與骨髓微循環(huán)彩色多普勒超聲是用自相關(guān)技術(shù)進行多普勒信號處理，把自相關(guān)技術(shù)獲得的血流信號經(jīng)彩色編碼后實時地疊加在二維圖像上，形成彩色多普勒超聲血流圖像，可以檢測出血流的時相和速度，多普勒超聲無創(chuàng)、實時、操作便利，可以對靶器官血管結(jié)構(gòu)、血流情況進行實時觀察、反復(fù)隨訪，并能對血流束的起源、寬度、長度、面積進行定量分析，是評價OP骨髓血流灌注的有效技術(shù)之一。Risselada等［39］應(yīng)用2D高頻多普勒超聲技術(shù)觀察55只狗及7只貓OP骨折愈合過程中骨髓血流變化，發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究對象在骨折愈合過程中血流量及血管密度增加；Sun等［40］認為3D高頻多普勒超聲技術(shù)較2D超聲可以更好地提供空間血管樹及血管數(shù)量，評估骨髓微循環(huán)信息更加準確、客觀和完整。由于相對窄的流速測定范圍，臨床常用超聲設(shè)備不能測定小動物慢流速的微循環(huán)情況，需要專門的高頻超聲設(shè)備，但后者存在諸多不足：如影像噪聲大、運動偽影明顯，要求實驗動物深度麻醉并固定妥當，但深度麻醉影響周圍血管微循環(huán)真實狀況，微血管附近的大血管干擾需通過一定程序過濾清除，深部靶器官微血管不易檢測等。超聲造影能提高信號強度，但因超聲穿透力限制，對深部器官，尤其對骨內(nèi)微血管仍顯示不佳，考慮到深度麻醉、恒溫等因素，全部檢查需盡量短時間內(nèi)完成。

3.4Micro-CTMicro-CT微血管成像是評價微循環(huán)的金標準。有研究者使用微系填充特殊復(fù)合物進行骨微血管灌注，進而進行3D微血管成像，其缺點是需脫鈣，破壞骨結(jié)構(gòu)［40］。但由于Micro-CT檢測的大部分是離體標本，需要處死動物，只能進行體外研究，不能隨訪，而且Micro-CT分析時血流、灌注壓力以及血管樹所選閾值的波動會導致結(jié)果易受毛細血管灌注的影響［41-42］。Roche等［16］通過經(jīng)動脈硫酸鋇灌注的方法發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢切除術(shù)后15 d小鼠脛骨近端干骺端微血管數(shù)量減少15%，此方法無需脫鈣便可活體進行骨微血管成像，將為客觀分析骨微循環(huán)變化提供一種有效手段。

4　小結(jié)

OP的發(fā)生伴隨著骨髓微環(huán)境脂肪細胞、微循環(huán)的變化，骨髓微環(huán)境的變化與骨生成、造血生成和破骨細胞生成之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系，它們在OP發(fā)生發(fā)展的時序和因果關(guān)系尚未明了。多種影像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，可以全面、定量、定性、無創(chuàng)地評價骨量、骨微結(jié)構(gòu)、骨髓脂肪含量及血流灌注的變化，但不同影像技術(shù)也存在不同的弊端，部分結(jié)果不一致。隨著影像技術(shù)的進一步發(fā)展，對于OP發(fā)生機制的研究也將更加深入。

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《國際醫(yī)學放射學雜志》2017年征訂啟事

《國際醫(yī)學放射學雜志》（原 《國外醫(yī)學臨床放射學分冊》）于1978年創(chuàng)刊，由天津市醫(yī)學科學技術(shù)信息研究所和天津市人民醫(yī)院共同主辦，主編為祁吉教授。本刊是中國科技論文統(tǒng)計源期刊 （中國科技核心期刊）、中國科學論文與引文數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計源期刊。本刊被 “CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”、“中國核心期刊數(shù)據(jù)庫”、“中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 （全文版）”、“超星域出版”、“中教數(shù)據(jù)庫”等數(shù)據(jù)平臺收錄。

本刊以報道國際放射學領(lǐng)域的新進展、新技術(shù)、新成果和新經(jīng)驗為辦刊宗旨，主要刊載本專業(yè)領(lǐng)域的新進展、新技術(shù)和新經(jīng)驗的綜述，具有創(chuàng)新性成果的高水平論著。另辟有國際期刊連線、海外專遞、述評、圖文講座、臨床探究與評析等欄目。內(nèi)容豐富，兼具引導性及實用性。歡迎積極投稿并訂閱。

本刊為雙月刊，單月15日出版，國內(nèi)外公開發(fā)行。大16開本，104頁，銅版紙印刷，單冊定價15元，全年6期，定價90元。全國各地郵局均可訂購，郵發(fā)代號6-21。國內(nèi)統(tǒng)一刊號：CN 12-1398/R，國際標準刊號：ISSN 1674-1897。未能在郵局訂購者，可隨時向本刊編輯部訂購。

地址：天津市和平區(qū)貴州路96號D座 天津市醫(yī)學科學技術(shù)信息研究所 《國際醫(yī)學放射學雜志》編輯部，郵編：300070。聯(lián)系電話：022-23337523；022-27557576。E-mail：gjyxfsx@163.com。

Advances in imaging research of bone marrow microenvironment in osteoporosis

WU Xing，TANG Guangyu. Department of Radiology，Shanghai Tenth People's Hospital of Tongji University，Shanghai 200072，China

Osteoporosis（OP）is a systemic metabolic disease，which is a skeletal disease characterized by loss of bone strength leading to an increased susceptibility to fractures.Bone marrow microenvironment is an important place of bone absorption and bone reconstruction.Adipocyte increasing，microvessel reduction and microcirculatory disturbance are important factors of the genesis and progression of OP.So study of bone marrow adipocyte and microcirculation is critically important.The present paper mainly introduces the progress in imaging research of bone microenvironment.

Osteoporosis；Microenvironment；Adipocyte；Microcirculation；Imaging diagnosis

國家自然科學基金面上項目（81371517）

10.19300/j.2016.Z3898

R589；R445

A

同濟大學附屬第十人民醫(yī)院放射科，上海 200072

湯光宇，E-mail：tgy17@126.com

*審校者