鄭學(xué)軍　王曉霞　阮海玲　楊金良　趙亞君

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高尿酸血癥的干預(yù)研究進(jìn)展

鄭學(xué)軍王曉霞阮海玲楊金良趙亞君

隨著人們物質(zhì)生活的提高以及生活方式的改變，高尿酸血癥的患者逐年增多。高尿酸血癥與高血壓、心腦血管疾病和代謝性疾病高度相關(guān)，嚴(yán)重威脅人類健康。本文通過回顧高尿酸血癥的高危因素、治療藥物的種類，以及近年來中藥領(lǐng)域在治療高尿酸血癥的研究研究成果，認(rèn)為中藥現(xiàn)代化將在治療高尿酸血癥方面發(fā)揮不可估量的作用。

高尿酸血癥;尿酸;中藥

高尿酸血癥(hyperuricemia)表現(xiàn)為體內(nèi)嘌呤代謝異常導(dǎo)致血尿酸水平超出正常范圍。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，高尿酸血癥的患者逐年增加，嚴(yán)重威脅人類的身體健康。

1　高尿酸血癥的發(fā)生危害和危險(xiǎn)因素

大量研究表明高尿酸血癥與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、糖耐量異常等同等協(xié)同作用，與高血壓、冠心病等心血管疾病密切相關(guān)。Lottmann等[1]的研究表明高尿酸血癥是全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊喆等[2]研究結(jié)果提示尿酸水平越高冠脈病變支數(shù)越多，高尿酸血癥患者冠脈狹窄程度與尿酸水平呈正相關(guān)性。對(duì)于PCI術(shù)后高尿酸血癥患者發(fā)生慢血流或無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)增加，高水平sUA是冠脈再灌注不佳的危險(xiǎn)因素。Yu等[3]對(duì)中國(guó)東北農(nóng)村女性人群進(jìn)行調(diào)查更年期與高尿酸血癥和左心室肥厚的關(guān)系。調(diào)查結(jié)果顯示在絕經(jīng)后高尿酸血癥是左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在絕經(jīng)前沒有這種相關(guān)性。

針對(duì)高尿酸血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，大量調(diào)查顯示血脂尤其是三酰甘油升高以及肥胖體型為其高危因素。陳濤等[4]對(duì)我國(guó)9省市35～70歲人群高尿酸血癥進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性、肥胖、高血糖、高膽固醇血癥、高血壓、高甘油三酯以及飲酒是高尿酸血癥危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥患者中發(fā)生血脂異常的比例最高，其次為肥胖、高血壓。吳婷婷等[5]通過對(duì)2288例18歲以上體檢人群測(cè)定的尿酸值及代謝綜合征各組分的生化指標(biāo)值進(jìn)行分析，顯示：腹型肥胖和甘油三酯與血尿酸值升高呈顯著正相關(guān)，而女性高尿酸血癥還與LDL-c呈呈顯著正相關(guān)。Fu等[6]調(diào)查了我國(guó)社區(qū)居民血清尿酸水平和高尿酸血癥與心血管代謝危險(xiǎn)因子的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示：高尿酸血癥的患病率達(dá)到7.6%，血尿酸水平與年齡、性別、身高體重指數(shù)、三酰甘油、LDL-c水平呈正相關(guān)，與HDL-c呈負(fù)相關(guān)；男性發(fā)生率約為女性的1.858倍。

2　高尿酸血癥的治療藥物應(yīng)用及研究進(jìn)展

針對(duì)高尿酸血癥發(fā)生的機(jī)制，高尿酸血癥的治療主要圍繞在抑制尿酸生成和促尿酸排泄兩個(gè)方面。

2.1抑制尿酸生成主要是黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要代表藥物為別嘌醇，但因其嚴(yán)重的肝功能損害的副作用，其使用受到很大限制，一般用于痛風(fēng)的急性發(fā)作，而對(duì)于需要長(zhǎng)期使用逐漸降低血尿酸水平的維持用藥是不適用的。非布索坦是近年來用于治療伴有高尿酸血癥痛風(fēng)患者的一種新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床應(yīng)用可明顯降低血尿酸水平，不良反應(yīng)少，表現(xiàn)輕微，具有自限性。但對(duì)于繼發(fā)輕中度肝、腎功能損害的患者，也不推薦用于無癥狀HUA治療[7]。

2.2促進(jìn)尿酸排泄藥物主要通過作用于近端腎小管的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制腎小管對(duì)尿酸的二次吸收，增加尿酸排泄量降低血尿酸水平。主要藥物是苯溴馬隆，但有研究認(rèn)為苯溴馬隆可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝中毒已退出歐洲市場(chǎng)[8]，但有研究分析認(rèn)為應(yīng)需要更多的證據(jù)支持上述觀點(diǎn)[9]。

2.3中藥有效成分研究由于高尿酸血癥的長(zhǎng)程降尿酸治療(非藥物治療和藥物治療)是非常重要的，而臨床常用降尿酸的藥物的副作用不能長(zhǎng)期，因此尋找高效而副作用較低的藥物顯得尤為迫切。近年來我國(guó)在應(yīng)用單味中藥或中藥方劑治療高尿酸血癥方面開展了很多的研究。從研究的結(jié)果上分析，中藥有效成分中，黃酮類化合物、生物堿和酚類化合物均有降血清尿酸的作用，且其治療機(jī)理方面可能是聯(lián)合了促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成的兩個(gè)方面。

蘆丁(Rutin)為黃酮類化合物，Chen等[10]的研究結(jié)果顯示蘆丁可以明顯降低注射氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，并且可以下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucose transporter 9)和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(urate transporter 1)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(anion transporter 1)和陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cation/carnitine transporters)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達(dá)水平。認(rèn)為蘆丁通過調(diào)節(jié)腎臟的離子轉(zhuǎn)運(yùn)提升腎功能而降低血清尿酸值。李廣枝等[11]對(duì)藤茶中有效成分屬于黃酮類物質(zhì)的二氫楊梅素(3,5,7,3’,4’,5’-六羥基-2,3-雙氫黃酮醇，dihydromyricetin，DMY)的降尿酸作用，結(jié)果表明藤茶中二氫楊梅素的高、中劑量具有顯著降低血清尿酸的作用，同時(shí)對(duì)腎臟損害具有保護(hù)和治療作用。

黃柏以鹽酸小檗堿的含量最高，呂耀中等[12]研究了二妙丸水提取物對(duì)高尿酸血癥小鼠尿酸失衡及其相關(guān)基因和蛋白水平的影響。二妙散/丸由黃柏、蒼術(shù)兩味中藥組成。其中可以顯著降低血清尿酸值的藥物主要是黃柏水提取物，同時(shí)黃柏水提取物降低肝臟尿酸水平，及sCr水平，增加尿液中尿酸水平和uCr水平，其可下調(diào)XOD mRNA和蛋白表達(dá)，降低腎臟mURAT1 mRNA和蛋白表達(dá)水平。而蒼術(shù)水提取物則無顯著影響。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中還可以看出，高劑量的黃柏水提取物的降低血清尿酸作用明顯強(qiáng)于低劑量黃柏水提取物，而二妙丸的作用又優(yōu)于單一了黃柏水提取物，說明黃柏和蒼術(shù)可能存在協(xié)同作用。宋英等[13]研究了另一種生物堿吳茱萸堿降低血清尿酸的作用及機(jī)制。研究結(jié)果顯示：吳茱萸堿分散片高低劑量組在給藥后血清尿酸值均降低，但低劑量組降血尿酸效果比高劑量組明顯。同時(shí)實(shí)驗(yàn)顯示：吳茱萸堿分散片對(duì)雞血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性影響較小，而顯著降低鳥嘌呤脫氨酶(GD)和腺苷脫氨酶(ADA)活性，并且低劑量組的作用強(qiáng)于高劑量組，長(zhǎng)時(shí)(14d)給藥可引起XOD活性降低。

在酚類化合物的研究中，劉艷等[14]研究了丹參醇提物對(duì)小鼠血清尿酸的降低作用。丹參醇提物中原兒茶醛、丹酚酸B的含量較高，結(jié)果顯示中低劑量的丹參醇提物可明顯降低血清尿酸值，同時(shí)尿液尿酸值升高。其中低劑量組的作用強(qiáng)于高劑量組，2組對(duì)肝臟XOD活性均有一定的抑制作用。認(rèn)為丹參醇提物是通過促進(jìn)尿液尿酸的排泄實(shí)現(xiàn)降低血清尿酸的作用。而虎杖乙醇提取物中主要成分是白藜蘆醇，它屬于芪三酚類成分，閆云霞等[15]研究了虎杖醇提物對(duì)血清尿酸的影響。結(jié)果顯示：虎杖可明顯降低血清尿酸值，同時(shí)升高尿液尿酸值，在此過程中肝臟XOD活性均有一定的抑制作用。虎杖血清尿酸的降低作用隨劑量增高，作用有增強(qiáng)的趨勢(shì)。認(rèn)為虎杖是通過促進(jìn)尿液尿酸的排泄實(shí)現(xiàn)降低血清尿酸的作用。另外有研究顯示：虎杖的水提物可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，還認(rèn)為虎杖的降低血清尿酸作用還可能與此有關(guān)[16]。芒果苷是一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病、抗癌和提高免疫力等多種藥理活性。胡慶華等[17]研究結(jié)果顯示芒果苷顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平, 提高24 h尿液尿酸和肌酐排泄量以及尿酸排泄分?jǐn)?shù)，具有促進(jìn)腎臟尿酸排泄和保護(hù)腎功能作用。研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷顯著下調(diào)高尿酸血癥小鼠腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體1(mURAT1) 和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9 (mGLUT9) mRNA 和蛋白表達(dá)并上調(diào)腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (mOAT1) 表達(dá)，提示芒果苷可能通過抑制腎臟尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促進(jìn)高尿酸血癥小鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。另外，芒果苷顯著上調(diào)腎臟有機(jī)陽(yáng)離子和肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)體 (mOCT1、mOCT2、mOCTN1 和mOCTN2) 表達(dá)水平、提高尿液 mUMOD水平并降低血清和腎臟 mUMOD水平，這些發(fā)現(xiàn)可能與其改善腎功能作用有關(guān)。

從上述研究來看，三類中藥有效成分均有促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成的功能，而從另外方面分析：(1)黃酮類化合物，如蘆丁、藤茶，這類成分主要具有消炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、護(hù)肝、降血糖，降血脂等功能。(2)生物堿類，如黃柏的鹽酸小檗堿、吳茱萸堿，這類成分主要具有抗腫瘤、抗炎、降低體重、控制血糖等功效。(3)多酚類，如丹參醇提物、虎杖醇提物和芒果苷，這類成分主要具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗糖尿病等功能。不難看到，三種化學(xué)成分共有的功能是與身體的血糖調(diào)節(jié)，以及脂肪和體重調(diào)節(jié)有關(guān)聯(lián)。這與前述相關(guān)調(diào)查中顯示的血清尿酸水平與高血糖、高血脂和肥胖相關(guān)的調(diào)查結(jié)果相一致。

伴隨社會(huì)的進(jìn)步和物質(zhì)生活的豐富，人們的生活方式和飲食習(xí)慣發(fā)生了很大的變化，高尿酸血癥的人群逐漸增多，高尿酸血癥尤其是隱性的高尿酸血癥對(duì)人體的健康造成了很大的威脅，對(duì)人體心腦血管的影響日趨嚴(yán)重。對(duì)于高尿酸血癥的診治標(biāo)準(zhǔn)，2010年[18]提出治療建議如下： (1)高尿酸血癥治療目標(biāo)值：血尿酸<357 μmol/L(6 mg/dl)；(2)體檢時(shí)常規(guī)進(jìn)行血尿酸檢測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀高尿酸血癥；(3)所有無癥狀高尿酸血癥患者均需進(jìn)行治療性生活方式改變，盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物；(4)無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病(包括高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿　⒏咧Y、冠心病、腦卒中、心力衰竭或腎功能異常)時(shí)，血尿酸>8 mg/dl給予藥物治療；無心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病的高尿酸血癥，血尿酸>9 mg/dl給予藥物治療；(5)積極控制無癥狀高尿酸血癥患者并存的心血管危險(xiǎn)因素。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)指出“目標(biāo)治療”策略：對(duì)于高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病及代謝性疾病患者，男性血尿酸>420 μmol/L，女性>360 μmol/L時(shí)，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使血尿酸長(zhǎng)期控制在<360 μmol/L[19]。對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將血尿酸長(zhǎng)期控制在300 μmol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。

除了藥物的治療之外，加強(qiáng)患者對(duì)高尿酸血癥危害的認(rèn)知，以及督導(dǎo)患者改變生活方式等方面開展長(zhǎng)程降尿酸治療(urate lowering therapy,ULT)可能更加有效降低sUA[20,21]。在長(zhǎng)程降尿酸的實(shí)際臨床工作中，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的基本病，對(duì)患者的血糖代謝情況、血脂代謝情況和尿酸代謝情況進(jìn)行統(tǒng)籌考慮，綜合治療，以達(dá)到更加合理的用藥和治療。同時(shí)應(yīng)加快研發(fā)副作用較小的高效降血清尿酸的新型藥物，而我國(guó)的中藥現(xiàn)代化將在這個(gè)方面發(fā)揮不可估量的作用。

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1002-7386(2016)16-2525-03

2016-04-07)

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.16.039