虞宇楠　周　琳　宋浩明

?

·病例報(bào)告·

自身免疫性疾病伴發(fā)多種心肺疾病1例

虞宇楠周琳宋浩明

200092上海，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院(虞宇楠 ) ；200065上海，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科(周琳，宋浩明)

1病例簡(jiǎn)介

患者女性，62歲，患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)10余年，長(zhǎng)期服用甲氨蝶呤。 2010年因急性心肌梗死行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)，置入支架。2015年3月在外院確診右肺原位腺癌，行右下葉楔形切除術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)氣急、胸悶，肺動(dòng)脈血管電子計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(CTPA)見兩下肺動(dòng)脈分支栓塞，予以抗凝治療。2周后復(fù)查CTPA，雙側(cè)肺動(dòng)脈未見明顯充盈缺損。患者因胸悶氣急于我院住院治療，心超提示左室增大伴左室壁節(jié)段性收縮活動(dòng)異常，左室收縮功能減退，肺動(dòng)脈增寬為28 mm,伴輕微三尖瓣反流，肺動(dòng)脈收縮壓正常，射血分?jǐn)?shù)47%，類風(fēng)濕因子顯著升高(1360 IU/mL)，D-二聚體升高(18.4 mg/L)，CD19明顯下降(1.8%)，整合素β1(29%)、β2(98.6%)明顯升高，白細(xì)胞介素(IL)6(6.4 ng/L)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α,12.8 ng/L)升高。肺通氣灌注顯像顯示肺栓塞低度可能。予以吸氧、抗凝和抗栓(低分子肝素+氯吡格雷)、強(qiáng)心(地高辛)、抑制心室重構(gòu)(美托洛爾緩釋片)及對(duì)癥支持等治療后,患者癥狀好轉(zhuǎn)，病情漸趨穩(wěn)定。

2討論

RA是以累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫疾病。臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，并可有關(guān)節(jié)外器官受累[1]。本例患者在罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后，并發(fā)肺栓塞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和肺癌。

許多自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、白塞病、RA等都會(huì)增加靜脈血栓栓塞癥(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)。炎癥反應(yīng)是各種免疫疾病的共同特點(diǎn)，主要通過組織因子(tissue factor，TF)的表達(dá)、內(nèi)皮功能紊亂、蛋白C系統(tǒng)的抑制及纖溶抑制，達(dá)到血液高凝狀態(tài)[2]?；蛉毕菟碌鞍證系統(tǒng)缺陷是VTE最常見的遺傳因素。蛋白C或S系統(tǒng)的完全缺陷在新生兒期就會(huì)造成致命的血栓事件。蛋白C被內(nèi)皮上凝血酶-血栓調(diào)節(jié)素-內(nèi)皮蛋白C受體(endothelial protein C receptor,ERCP)復(fù)合體激活。激活后的蛋白C(activated protein C,APC)參與滅活凝血因子Ⅷa和Ⅴa，蛋白S、輔酶因子、凝血因子Ⅴ也參與了這一過程。APC也有抗炎及抗細(xì)胞凋亡作用，因此，蛋白C系統(tǒng)缺陷常會(huì)加重炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)通過產(chǎn)生TNF-α、中性粒細(xì)胞等炎癥因子,下調(diào)ERCP和血栓調(diào)節(jié)素的活性[2-3]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能抑制蛋白S的活性，進(jìn)而對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響[4-5]。目前，RA和VTE之間相關(guān)性尚不清楚。一項(xiàng)包括4 818 000例RA患者的研究中，發(fā)現(xiàn)79 000例VTE(1.64%)，而未患RA的891 055 000例中診斷出7 681 000例VTE(0.86%)，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.91，提示RA與VTE有中等聯(lián)系強(qiáng)度[6]。

自身免疫性疾病患者體內(nèi)免疫復(fù)合物和免疫細(xì)胞的存在會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，特別是類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸抗體陽性的RA患者體內(nèi)常具有抗氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)抗體，同時(shí)CD4+CD28-T細(xì)胞亞群數(shù)量增加[7-8]。一些炎癥因子由關(guān)節(jié)滑膜組織釋放進(jìn)入全身血液循環(huán)，不但可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，而且能作用于外周組織如脂肪組織、骨骼肌、肝臟、血管內(nèi)皮等，導(dǎo)致一系列致動(dòng)脈粥樣硬化的代謝改變[9-10],如誘導(dǎo)脂質(zhì)異常、增加氧化代謝、致內(nèi)皮功能障礙及胰島素抵抗[11-13]。

自身免疫性疾病患者因存在細(xì)胞及體液免疫功能紊亂，淋巴系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視作用降低，因此，惡性腫瘤的發(fā)病率較健康人群明顯升高。宿主的免疫功能是決定腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因素，癌變細(xì)胞通過各種免疫逃避機(jī)制逃過免疫監(jiān)視，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。另外，免疫抑制劑的應(yīng)用也是自身免疫性疾病患者容易合并惡性腫瘤的原因[14-15]。

腫瘤會(huì)顯著增加VTE的發(fā)生率。腫瘤可合成釋放多種促凝血因子如TF、癌促凝物質(zhì)、腫瘤黏蛋白、Ⅴ因子受體等，并高表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞的直接侵犯及黏附作用，會(huì)造成血管壁損傷。腫瘤患者活動(dòng)量減少、局部腫塊壓迫等造成血液淤滯。另外,一些抗腫瘤治療方法都會(huì)進(jìn)一步增加患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)。徐澄澄等[16]研究發(fā)現(xiàn),早期肺癌行胸腔鏡手術(shù)和常規(guī)開胸患者術(shù)后都處于高血凝狀態(tài)，但開胸組患者術(shù)后早期更易出現(xiàn)血栓栓塞。

本病例由于免疫功能的紊亂，之后發(fā)生一系列的心肺疾病。本中心還曾報(bào)道過包括肺栓塞在內(nèi)的VTE患者出現(xiàn)了不同程度的免疫功能的紊亂[17]。因此，未來對(duì)于包括肺栓塞在內(nèi)的心肺疾病，免疫調(diào)節(jié)治療可能將會(huì)成為一個(gè)方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Singh JA,Furst DE,Bharat A,et al.2012 update of the 2008 American College of rheumatology recommendations for the use of disease-modifying anirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Research(Hoboken),2012,64(5): 625-639.

[2]Z?ller B, Li X, Sundquist J, et al.Autoimmune diseases and venous thromboembolism: a review of the literature[J]. Am J Cardiovasc Dis,2012,2(3):171-183.

[3]Dahlb?ck B.Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders[J].Blood,2008,112(1): 19-27.

[4]Esmon CT. Inflammation and the activated protein C anticoagulant pathway[J]. Semin Thromb Hemost,2006, 32 (Suppl 1):49-60.

[5]Esmon CT. Protein C anticoagulant system-anti-inflammatory effects[J]. Semin Immunopathol,2012, 34(1): 127-132.

[6]Matta F, Singala R,Yaekoub AY.et al. Risk of venous thromboembolism with rheumatoid arthritis[J]. Thromb Haemost,2009,101(1): 134-138.

[7]Shoenfeld Y,Gerli R,Doria A.et al.Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic disease[J].Circulation,2005,112(21):3337-3347.

[8]Matsuura E,lopez LR.Autoimmune-mediated atherothrombosis[J].Lupus,2008,17(10):878-887.

[9]Sattar N, McCarey DW,Capell H.et al.Explaining how “high-grade” systemic inflammation accele-rates vascular risk in the rheumatoid arthritis[J].Circulation,2003,108(24):2957-2963.

[10]吳智鴻，趙水平.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與冠心病[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2004,11(8):688-690.

[11]薛超，胡大一.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].國際心血管病雜志,2011,38(2):82-85.

[12]王金濤，彭瑜，白明,等.冠狀動(dòng)脈鈣化的研究進(jìn)展[J].國際心血管雜志,2014,41(5):288-290.

[13]陳燕佳，徐敏，金瑋.動(dòng)脈粥樣硬化病變相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老及抗衰老機(jī)制[J].國際心血管病雜志,2013,40(6):334-336.

[14]Hill CL,Zhang Y,Siqurgeirsson B,et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis：a population-base study[J]. Lancet,2001,357(9250)：96-100.

[15]劉海燕.自身免疫性疾病和惡性腫瘤[J].藥品研究.2012,9(36):47-48.

[16]徐澄澄，付向?qū)?不同手術(shù)方式對(duì)早期肺癌患者凝血功能的影響[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)：臨床決策論壇版, 2010,31(4):21-23.

[17]Duan Q,Gong Z,Song H,et al.Symptomatic venous thromboembolism is a disease related to infection and immune dysfunction[J]. Int J Med Sci,2012,9(6): 453-461.

(收稿：2015-09-11 修回：2015-11-08)

(本文編輯：丁媛媛)

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金(81400347)；上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目(11411951400)

通信作者：宋浩明，Email：songhao-ming@163.com

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.03.018