張　英　朱理敏

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維生素D與血壓調(diào)節(jié)的關(guān)系

張英朱理敏

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院高血壓科

【摘要】維生素D缺乏十分常見，其可能通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及影響內(nèi)皮功能等機(jī)制影響血壓。不同年齡人群的維生素D缺乏與血壓存在著關(guān)系，但補(bǔ)充維生素D對(duì)血壓的影響在不同研究中存在差異。

【關(guān)鍵詞】維生素D；血壓；機(jī)制；年齡

維生素D的主要作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體廣泛存在于免疫細(xì)胞、腦、結(jié)腸、腎臟等組織器官中，而這些受體可被維生素D的活性形式——1,25羥維生素D3激活，發(fā)揮其抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)免疫和調(diào)控多個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)等生物功能[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與高血壓發(fā)病有關(guān)。

1維生素D缺乏與血壓關(guān)系的流行病學(xué)

維生素D缺乏十分常見，全球有近10億人存在維生素D缺乏。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)成人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，69.2%的被調(diào)查者維生素D缺乏，24.4%維生素D攝入不足[2]。依據(jù)2011年美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)制定的關(guān)于維生素D缺乏的評(píng)估、治療與預(yù)防臨床實(shí)踐指南，維生素D缺乏為血清25-羥維生素D(25-hydroxyvitamin D，25OHD)<20 ng/mL，維生素D不足為血清25OHD在21～29 ng/mL[3]。在一項(xiàng)納入283 537例參與者的薈萃分析顯示，血清25OHD的水平與高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)，且維生素D水平每增加10 ng/mL，高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低12%[4]，在不同年齡階段維生素D缺乏與血壓的關(guān)系有所不同。

1.1青少年維生素D缺乏與血壓的關(guān)系

在中國(guó)，40%～90%青少年的血清25OHD<20 ng/mL[5]。一項(xiàng)對(duì)32例7～16歲肥胖兒童的研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平組[(7.01±2.08) ng/mL]較高維生素D水平組[(20.4±5.68) ng/mL]夜間收縮壓[(121±15) mmHg對(duì)(106±6) mmHg，P<0.005]及舒張壓[(65±7) mmHg對(duì)(60±5) mmHg，P<0.05)]更高[6]。Pludowski等[7]對(duì)9～18歲血壓升高的青少年進(jìn)行研究，其中高血壓前期25例、1級(jí)高血壓24例、2級(jí)高血壓29例，發(fā)現(xiàn)近71%患者血清25OHD<20 ng/mL，但25OHD水平在不同級(jí)別的高血壓患者中并無明顯差異。

1.2成人維生素D缺乏與血壓的關(guān)系

即使在陽光充裕的省份，中國(guó)成年男性(18～70歲)中仍有11.6%存在維生素D缺乏，32.2%存在維生素D不足[8]。Jorde等[9]對(duì)4 125例未服用過降壓藥物的健康成人進(jìn)行分析，在校正性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)及體育鍛煉程度后發(fā)現(xiàn)，低血清25OHD(<16.6 ng/mL)人群較高血清25OHD(>25 ng/mL)人群收縮壓高3.6 mmHg，舒張壓高1 mmHg；隨訪14年后再次測(cè)定上述人群的25OHD水平(n=2 450)，發(fā)現(xiàn)25OHD水平的變化與血壓變化并無顯著聯(lián)系，25OHD水平并不能預(yù)測(cè)未來高血壓的發(fā)生。而另一項(xiàng)納入1 484例32～52歲血壓正常的年輕女性的研究發(fā)現(xiàn)，血清25OHD水平低的女性(6.2～21 ng/mL)較25OHD水平高的女性(32.2～89.5 ng/mL)更易發(fā)展為高血壓。在多因素校正后發(fā)現(xiàn)，維生素D不足(<30 ng/mL)較維生素D充足人群，其發(fā)展為高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加47%，提示維生素D是高血壓發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。在對(duì)2 508例年齡20～70歲的人群分析發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅與正常血壓人群的血壓存在相關(guān)性，與高血壓前期及1級(jí)或2級(jí)高血壓患者的血壓均存在相關(guān)性，且1級(jí)高血壓人群的血清維生素D水平[(38.7±29.2) ng/mL]明顯高于2級(jí)高血壓[(34.7±24.0) ng/mL]、高血壓前期[(34.4±27.2) ng/mL]和正常血壓人群[(32.9±27.5) ng/mL][11]。

1.3老年維生素D缺乏與血壓的關(guān)系

老年人經(jīng)皮膚紫外線照射合成的維生素D僅是年輕人的1/4。在上海約70%～90%的老年人血清25OHD<20 ng/mL[5]。與年齡相匹配且血壓正常的老年人群相比，原發(fā)性高血壓的老年患者血清25OHD水平更低[(34.6±8.5)ng/mL對(duì)(21.4±4.8)ng/mL，P<0.01]。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，25OHD水平可能是高血壓的保護(hù)因子(r=-0.433，P=0.009)[12]。孫芳等[13]對(duì)471例平均年齡77.3歲老年男性高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，低夜間脈壓指數(shù)(脈壓/平均收縮壓)與高夜間脈壓指數(shù)相比，25OHD缺乏的患者比例明顯偏低(81.7%對(duì)88.7%，P< 0.05)，且多元回歸提示低水平的血清25OHD可能是夜間脈壓指數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2維生素D缺乏導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制

維生素D缺乏導(dǎo)致血壓升高的可能機(jī)制包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，內(nèi)皮功能障礙等[12]。

2.1RAAS的激活

Li等[14]發(fā)現(xiàn)，維生素D受體敲除的小鼠，其腎素及血管緊張素Ⅱ的水平增加2～3倍，最終均罹患高血壓及心臟肥厚。環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是刺激腎臟球旁細(xì)胞產(chǎn)生腎素的主要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)[15]，而1,25-(OH)2D3可抑制腎素基因啟動(dòng)子中cAMP反應(yīng)元件的激活，從而抑制腎素基因的表達(dá)[16]。Kong等[17]還發(fā)現(xiàn)，在腎臟球旁細(xì)胞中過表達(dá)人維生素D受體的轉(zhuǎn)基因小鼠中，腎素mRNA水平及血漿腎素活性分別下降50%和30%，但是血鈣及甲狀旁腺激素(PTH)無明顯改變，提示腎臟球旁細(xì)胞中的維生素D受體的過表達(dá)可以抑制腎素生成，而這種作用并不依賴于血鈣及PTH水平。一項(xiàng)納入184例正常血壓人群(基線血壓111/67 mmHg，80%存在維生素D缺乏或不足)的研究發(fā)現(xiàn)，低25OHD水平與循環(huán)中血管緊張素Ⅱ高水平相關(guān)；而在靜脈注入相同劑量的血管緊張素Ⅱ后，與維生素D充足人群相比，維生素D缺乏或不足人群的腎血流量對(duì)血管緊張素Ⅱ刺激的反應(yīng)較差，提示低25OHD水平可能導(dǎo)致RAAS上調(diào)[18]。對(duì)于原發(fā)性高血壓伴有維生素D缺乏的患者，補(bǔ)充維生素D3可以使25OHD水平明顯增加，同時(shí)血漿腎素及醛固酮水平明顯下降，提示補(bǔ)充維生素D可以降低RAAS活性[19]。

2.2繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

維生素D缺乏引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)十分常見，在普通人群中約占11%[20]。血清25OHD<20 ng/mL時(shí)可使PTH水平急劇增加，且PTH水平隨著25OHD水平的升高而逐漸降低，當(dāng)25OHD>30 ng/mL時(shí)，PTH水平達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[21]。高水平的PTH引起血壓升高，主要有3個(gè)可能機(jī)制：通過激活RAS引起血管收縮、上調(diào)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性及引起高尿酸血癥導(dǎo)致腎臟損傷[22]。Brown等[23]發(fā)現(xiàn)，在正常甲狀旁腺組織中存在血管緊張素Ⅱ1型受體和鹽皮質(zhì)激素受體的mRNA及蛋白的表達(dá)，并通過4項(xiàng)干預(yù)性研究推測(cè)，RAS對(duì)急性PTH水平的調(diào)節(jié)可能是通過血管緊張素Ⅱ，而對(duì)PTH的長(zhǎng)期影響可能是通過醛固酮，而無論以何種方式介導(dǎo)，均引起血漿醛固酮的升高，最終導(dǎo)致血壓升高。

2.3內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能障礙引起血管舒縮活動(dòng)異常，導(dǎo)致血壓升高，其不僅是血管損傷的標(biāo)志，也是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[24]。黏附分子表達(dá)促進(jìn)循環(huán)中單核細(xì)胞募集，是從內(nèi)皮損傷發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化的重要一步，而維生素D可以減少黏附分子表達(dá)，抑制內(nèi)皮依賴性的血管收縮，阻斷血管平滑肌的增生及巨噬細(xì)胞活化[25]。一項(xiàng)研究納入了26例平均年齡50歲，血清25OHD<30 ng/mL的3或4期慢性腎功能不全(CKD)患者，分別于試驗(yàn)開始及第8周1次大劑量口服300 000 IU維生素D3，16周后對(duì)其血管功能進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示血清25OHD水平明顯升高至正常，且肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能(FMD)明顯改善，從(3.1±3.3)%增加至(6.1±3.7)%，而血中內(nèi)皮活化的生物標(biāo)志物E選擇素、細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1均明顯下降，提示單次大劑量口服維生素D可以改善CKD患者的血管內(nèi)皮舒縮和分泌功能[26]；而內(nèi)皮功能的改善[FMD增加(1.8±1.3)%]可以使健康成人的血壓平均降低約(4.6±2.3) mmHg[27]。

3不同年齡階段補(bǔ)充維生素D與血壓的關(guān)系

3.1青少年補(bǔ)充維生素D與血壓的關(guān)系

青少年期維生素D補(bǔ)充量與血清25OHD水平呈劑量依賴性，即每攝入2 μg的維生素D可以使血清25OHD增加約1 ng/mL[28]。然而，一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，若自嬰兒起開始長(zhǎng)期以不同的方式補(bǔ)充維生素D(日?？诜?00～400 IU/d、每3個(gè)月單次大劑量口服450 000 IU及冬季單次大劑量而夏季日?？诜?對(duì)青春期早期(13歲)血壓水平的影響并沒有明顯差異[29]。

3.2成人補(bǔ)充維生素D與血壓的關(guān)系

一項(xiàng)對(duì)61～65歲高血壓(>150/90 mmHg)伴有糖耐量異常的男性的前瞻性、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，補(bǔ)充生理劑量維生素D(0.75 μg阿法骨化醇)可以使平均血壓從171/95 mmHg降至150/88 mmHg[30]。補(bǔ)充維生素D不僅可以有效改善美國(guó)成年黑人血管內(nèi)皮功能[31]，還能明顯降低收縮壓，即維生素D水平每增加1 ng/mL，收縮壓下降0.2 mmHg[32]。在中國(guó)人群中，6個(gè)月維生素D(2 000 IU/d)聯(lián)合硝苯地平治療1、2級(jí)原發(fā)性高血壓患者(平均62歲)，可使日間血壓下降7.6/4.5 mmHg，夜間血壓下降9.8/5.8 mmHg，與服用安慰劑和硝苯地平降壓組的日間及夜間血壓下降均存在明顯差別(2.3/0.3 mmHg、2.0/1.3 mmHg，P<0.05)，推測(cè)維生素D可作為該年齡段高血壓的輔助治療[33]。

3.3老年補(bǔ)充維生素D與血壓的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D(4000 IU/d)6個(gè)月，可使平均年齡74歲老年心衰患者的收縮壓從129.6 mmHg降至122.7 mmHg(P<0.05)，射血分?jǐn)?shù)提高了6.71%(安慰劑組射血分?jǐn)?shù)下降了4.3%，P< 0.001)[34]。攝入適量的鈣和維生素D(800 IU/d)共8周可以使老年(>70歲)女性收縮壓下降5 mmHg以上的比例(81%)明顯高于單獨(dú)補(bǔ)鈣的老年女性(47%)[35]。然而，每3個(gè)月補(bǔ)充1次維生素D(共4次，累積劑量達(dá)100 000 IU)并不能改善老年單純收縮期高血壓患者(收縮壓>140 mmHg且舒張壓<90 mmHg)的血壓水平(163/78 mmHg對(duì)164/78 mmHg)[36]。

上述研究顯示，不同年齡高血壓人群補(bǔ)充維生素D對(duì)血壓的影響不一致。一項(xiàng)納入46個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析指出，補(bǔ)充維生素D并不能降低血壓，不應(yīng)將維生素D作為降壓藥物使用[37]。造成上述差異的原因可能包括以下幾個(gè)方面[38]：(1)研究方案設(shè)計(jì)欠佳，部分研究的對(duì)象可能僅有不足40%維生素D缺乏。(2)較低劑量的維生素D補(bǔ)充方案，沒能充分發(fā)揮維生素D的降壓作用(通常需要>1 000 IU/d)。(3)人群差異，原發(fā)性高血壓的發(fā)生與年齡相關(guān)，當(dāng)男性>45歲、女性>55歲，高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，在年齡<45歲的健康人群中，患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較低，補(bǔ)充維生素D可能對(duì)這部分人群的血壓影響很小。此外，缺乏維生素D主要通過激活RAAS而導(dǎo)致血壓升高，對(duì)于低腎素及低醛固酮水平的人群，補(bǔ)充維生素D對(duì)降低血壓可能無效。仍需要更多設(shè)計(jì)完善且充分考慮到人群差異的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以證實(shí)補(bǔ)充維生素D對(duì)血壓的影響。

綜上所述，維生素D可能通過激活RAAS，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及影響內(nèi)皮功能等機(jī)制影響血壓。對(duì)不同年齡階段的人群，維生素D缺乏與血壓均存在著相關(guān)性，但是補(bǔ)充維生素D對(duì)血壓的影響并不一致，這可能與設(shè)計(jì)方案、研究人群差異等有關(guān)。

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(收稿：2016-01-15 修回：2016-03-22)

(本文編輯：丁媛媛)

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(20134109)

通信作者：朱理敏，Email：zhulimin@rjh.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.03.005