任重慶 廖文俊

皮膚病中c-Jun氨基末端蛋白激酶通路的研究現(xiàn)況

任重慶 廖文俊

c-Jun氨基末端蛋白激酶是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、發(fā)育、增殖和分化。c-Jun氨基末端蛋白激酶的異常表達(dá)與人皮膚疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究證實，c-Jun氨基末端蛋白激酶在多種皮膚疾病患者的真/表皮中表達(dá)過度增高及異?；罨?，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的生長、發(fā)育、增殖、分化異常以及炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。選擇阻斷c-Jun氨基末端蛋白激酶通路的異?；罨梢允共∏榈玫礁纳啤ａ槍-Jun氨基末端蛋白激酶信號通路的靶向治療已經(jīng)成為目前多種皮膚病的研究熱點。

皮膚疾病；MAP激酶信號系統(tǒng)；信號傳導(dǎo)；黑色素瘤；JNK絲裂原活化蛋白激酶類

c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）又稱為應(yīng)激活化蛋白激酶，因其可受環(huán)境應(yīng)激/細(xì)胞因子刺激激活而備受關(guān)注。JNK由3種不同的基因JNK1、JNK2和JNK3分別編碼出46 000和54 000兩種不同的蛋白，經(jīng)過修飾剪接可以組成10種亞型。JNK1和JNK2廣泛表達(dá)于機(jī)體的各個器官，JNK3則特異性的表達(dá)于大腦、心臟和睪丸［1］。

1 JNK信號通路在細(xì)胞內(nèi)的分子機(jī)制

JNK是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要成員之一，在細(xì)胞的生長、發(fā)育、增殖、分化以及炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡中均起重要作用。通路可以由胞外刺激以及細(xì)胞應(yīng)激而被誘導(dǎo)激活，目前觀點認(rèn)為，JNK1和JNK2在同一個細(xì)胞中的功能不一，特別是癌癥，JNK1和JNK2可能有相反的作用，大量研究證實，JNK1具有抑癌基因的屬性，而JNK2則認(rèn)為是一種癌基因［2］。

當(dāng)細(xì)胞受到胞外刺激時，刺激信號被傳遞給Ras超家族成員的小G蛋白（Rho、RAC等），而小G蛋白則以多種途徑引發(fā)MAPK信號通路級聯(lián)反應(yīng)。MAPK級聯(lián)反應(yīng)過程如下：小G蛋白激活MAPK激酶的激酶，活化的MAPK激酶的激酶激活下游MAPK激酶（MKK）4/7，MKK4/7雙磷酸化JNK蛋白位于激酶子域Ⅶ和Ⅷ之間的保守序列上的蘇氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）兩個位點磷酸化，組成了雙磷酸化的基序：Thr-Pro-Tyr使之活化。而活化的JNK（p-JNK）可以易位到細(xì)胞核內(nèi)磷酸化c-Jun蛋白的N氨基末端上的Ser63和Ser73的氨基酸殘基。c-Jun氨基末端磷酸化后與c-fos、ATF2形成激活蛋白1復(fù)合物。激活蛋白1可以結(jié)合到多種特定基因的啟動子區(qū)域的激活蛋白1結(jié)合位點，增加特定基因的轉(zhuǎn)錄活性［3］。如可以結(jié)合到酪氨酸蛋白激酶Syk基因啟動子位點，誘導(dǎo)Syk在T淋巴細(xì)胞中的大量表達(dá)，與其他調(diào)節(jié)蛋白共同促進(jìn)T淋巴細(xì)胞鈣內(nèi)流，導(dǎo)致 T淋巴細(xì)胞的活化［4］。

作者單位：710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院

2 JNK與皮膚病的關(guān)系

2.1 JNK與黑素瘤:惡性黑素瘤是一種高度惡性的腫瘤，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清，研究證實，JNK通路在黑素瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。Alexaki等［5］發(fā)現(xiàn)，使用JNK的特異性抑制劑SP600125抑制JNK信號通路可以誘導(dǎo)人類黑素瘤細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，同樣JNK1的基因敲除實驗也證實了這個結(jié)果。Gao等［6］發(fā)現(xiàn)，使用選擇性JNK細(xì)胞滲透肽抑制劑不但可以在體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并且在體內(nèi)同樣可以抑制腫瘤生長。另外一個JNK促癌作用的證據(jù)是，Choi等［7］發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因p16/INK4a發(fā)揮其對腫瘤細(xì)胞的抑制作用，是通過結(jié)合JNK并且抑制其活性來實現(xiàn)的。Han等［8］對比了一個原代的人類黑素瘤細(xì)胞株（WM793）及親本高轉(zhuǎn)移的變異細(xì)胞株（1205LU）的細(xì)胞裂解物與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)的蛋白，發(fā)現(xiàn)至少27種以上的蛋白反映了JNK與細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)，轉(zhuǎn)移性1205LU細(xì)胞與原代細(xì)胞相比，JNK的表達(dá)和磷酸化程度分別增加了2.9和1.5倍。遺傳學(xué)相關(guān)研究證明，皮膚中缺乏MKK4的小鼠對與H-ras生物活性基因相關(guān)的癌癥具有抵抗性，表明MKK4及其下游基因在皮膚腫瘤形成中是重要的［2］。

JNK在眾多藥物治療疾?。ㄌ貏e是腫瘤）的機(jī)制中，卻是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來達(dá)到治療的目的，包括多西霉素、多西他塞、長春新堿、紫杉醇、苯二氮類藥物、白花丹醌、雷公藤紅素、去甲斑蝥素與阿司匹林等［9］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，JNK 參與了 PLX-4032 介導(dǎo)的黑素瘤細(xì)胞凋亡［10］。因此，認(rèn)為JNK在黑素瘤中的作用取決于細(xì)胞的類型以及活化JNK的類型［2］。

2.2 JNK與白癜風(fēng)：白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為，活性氧簇（ROS）導(dǎo)致的黑素細(xì)胞自毀是一個重要的原因。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者的表皮存在著ROS的大量聚集，在疾病的發(fā)生和進(jìn)展期中，表皮和尿液中的ROS水平顯著增加［11］，下調(diào)ROS水平可減輕95%白癜風(fēng)患者的癥狀。分子學(xué)研究證實，表皮以及血管系統(tǒng)中ROS的不斷聚集可導(dǎo)致白癜風(fēng)患者抗氧化狀態(tài)的受損，黑素細(xì)胞中JNK級聯(lián)反應(yīng)的激活可誘導(dǎo)凋亡［12］。ROS的大量聚集可以從兩方面增加p-JNK含量：第一，直接增加JNK活化，ROS可以誘導(dǎo)表皮生長因子受體二聚體的形成，活化G蛋白，直接誘導(dǎo)JNK的活化，而ROS也可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號調(diào)控激酶1結(jié)合肌醇需求酶1和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2形成復(fù)合物，激活JNK通路；第二，減少p-JNK的去磷酸化。ROS可以通過氧化抑制MAPK磷酸酶活性，達(dá)到減少p-JNK去磷酸化，維持JNK的活性的目的［13］。

JNK信號通路的激活又將引發(fā)一系列事件誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。首先，JNK信號可以通過線粒體內(nèi)促凋亡蛋白的磷酸化間接促進(jìn)細(xì)胞凋亡。JNK激活線粒體外膜上的Bcl-2家族促凋亡蛋白Bax，Bax插入線粒體膜中形成微孔結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致線粒體膜電位改變，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)結(jié)合caspase9形成凋亡小體，最終誘導(dǎo)caspase3與凋亡底物結(jié)合引發(fā)細(xì)胞凋亡［14］。其次，JNK也可以直接作用于基因調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。JNK通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物激活蛋白1活性，上調(diào)p53、Bax、Fasl等促凋亡蛋白的表達(dá)促進(jìn)凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，DNA上的p53結(jié)合位點能夠抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶5介導(dǎo)的JNK去磷酸化，也就是p53是通過抑制JNK失活來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［15］。另外一個JNK參與H2O2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的有力證據(jù)是，研究證實JNK和p38 MAPK信號通路的激活參與了多巴胺誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞的凋亡，并使用特異性JNK抑制劑阻斷過氧化物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［16］。這均提示抑制JNK途徑，阻斷JNK途徑誘發(fā)的黑素細(xì)胞凋亡，可以成為白癜風(fēng)治療的新思路［17］。

2.3 JNK與銀屑?。恒y屑病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)功能紊亂是其重要特征［18］。銀屑病患者的皮損早期中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞大量升高，隨后激活自然殺傷細(xì)胞和許多特殊的T細(xì)胞，包括Th1和Th17的出現(xiàn)，同時伴隨大量炎癥因子的分泌，形成了一個銀屑病病理環(huán)路［19］。對銀屑病患者皮損、血清和滑液中的細(xì)胞因子進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子（TNF）α 水平升高［18］，證實抗TNF-α治療銀屑病有效，可以減輕皮損癥狀和炎癥反應(yīng)、減少疾病的進(jìn)展［20］。TNF-α是JNK信號通路的強(qiáng)效激活劑，可以通過MKK4/7激活JNK，而缺失MKK4/7的小鼠可以避免TNFα激活JNK活化［21］。銀屑病患者表皮細(xì)胞的蛋白分析也發(fā)現(xiàn)，外皮蛋白和胱抑素A的表達(dá)增加，而兜甲蛋白和谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶1的表達(dá)下降。這些蛋白基因均是已知的由JNK激活的激活蛋白1所調(diào)控［22］。因此，JNK是銀屑病炎癥反應(yīng)中不可或缺的一環(huán)，這為JNK抑制劑作為一個新的銀屑病治療策略提供理論依據(jù)［17］。

2.4 JNK與SLE：SLE是一種累及多器官、多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，其特點是產(chǎn)生高水平的自身抗體導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂，如過度激活自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞，無序凋亡導(dǎo)致的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的不平衡等。對SLE的臨床研究表明，T細(xì)胞的共刺激失調(diào)導(dǎo)致的可溶性T細(xì)胞共刺激分子異常增生是SLE發(fā)生的免疫病理基礎(chǔ)之一。Wong等［23］發(fā)現(xiàn)，在CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中，磷酸化的JNK基礎(chǔ)表達(dá)在SLE患者中相對于對照組顯著增高。他們認(rèn)為，T、B淋巴細(xì)胞中炎癥介導(dǎo)的JNK信號通路的活化，是導(dǎo)致SLE中淋巴細(xì)胞異常過度活化的重要機(jī)制。通過對SLE患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞基因表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)JNK通路異?；罨?，因此推測，SLE患者骨髓炎癥環(huán)境可導(dǎo)致JNK通路異常激活［24］。Molad 等［25］通過前瞻性研究證實了 JNK 與SLE密切相關(guān)，p-JNK水平反映SLE患者疾病程度，并通過JNK的活性來反映患者的疾病活動。分子學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，JNK的活化導(dǎo)致激活蛋白1復(fù)合物大量形成，激活蛋白1入核后誘導(dǎo)Syk基因在SLE患者T淋巴細(xì)胞中的大量表達(dá)，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞大量活化［4］。小鼠實驗也發(fā)現(xiàn)，SLE傾向的小鼠可以通過活化p21-ras下游的JNK誘發(fā)SLE樣疾病，而減少淋巴細(xì)胞中的p-JNK可以改善SLE類似癥狀［26］。因此，JNK在SLE疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用，而阻斷JNK途徑誘導(dǎo)的過度免疫反應(yīng)為SLE的治療提供了新思路。

2.5 JNK與病毒性皮膚?。篔NK與多種皮膚病毒感染密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒感染細(xì)胞后可以刺激JNK通路激活，而阻斷JNK信號通路可以對病毒感染起抑制作用［27］。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒感染的細(xì)胞中，JNK信號通路的激活是機(jī)體對抗病毒感染的一種抵御機(jī)制，在機(jī)體識別病毒，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡終止病毒復(fù)制方面起作用［28］。在人乳頭瘤病毒（HPV）方面的研究也有著類似的發(fā)現(xiàn)，HPV可以誘導(dǎo)細(xì)胞JNK信號通路發(fā)生異?；罨T導(dǎo)腫瘤的發(fā)生［29］。但有研究發(fā)現(xiàn)，JNK通路的激活可以誘導(dǎo)HPV感染引起的腫瘤細(xì)胞凋亡，而抑制JNK是這種癌細(xì)胞在體外培育中進(jìn)行增殖和轉(zhuǎn)移的必要條件［30］。

3 結(jié)語

近年來，JNK信號領(lǐng)域的研究進(jìn)展顯著，大量JNK調(diào)節(jié)分子及其底物的發(fā)現(xiàn)，為JNK信號病理生理的研究打下了堅實的基礎(chǔ)，但應(yīng)該認(rèn)識到，作為進(jìn)化上保守的信號通路之一，JNK信號通路是極其復(fù)雜的，諸多因素參與其調(diào)節(jié)，這些問題的闡明不僅有助于增加對JNK信號通路的認(rèn)識，也能為了解相關(guān)皮膚病的發(fā)病機(jī)制和治療提供新思路。

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c-Jun N-terminal kinase signaling pathway in skin diseases

Ren Chongqing,Liao Wenjun.Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

The c-Jun N-terminal kinase （JNK） is a member of the mitogen-activated protein kinase（MAPK） family,and can regulate cell growth,development,proliferation and differentiation.Aberrant expression of JNK is closely associated with occurrence and development of human skin diseases.Studies have confirmed that JNK is overexpressed and abnormally activated in the dermis/epidermis of patients with various skin diseases,which can cause abnormalities in cell growth,development,proliferation and differentiation,as well as occurrence of inflammation and apoptosis.Selective blocking of aberrant activation of the JNK signaling pathway may improve patients′condition.At present,therapies targeting the JNK signaling pathway have become a research hotspot in various skin diseases.

Skin diseases;MAP kinase signaling system;Signal transduction;Melanoma;JNK mitogen-activated protein kinases

Liao Wenjun,Email:liaowj@fmmu.edu.cn

2015-04-13）

國家自然科學(xué)基金（81072235）

Fund program:National Natural Science Foundation of China （81072235）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.015

廖文俊，Email:liaowj@fmmu.edu.cn

本文主要縮寫：JNK：C-Jun氨基末端蛋白激酶，MAPK：絲裂原活化蛋白激酶，MKK:MAPK 激酶，AP：激活蛋白，ROS：活性氧簇，TNF：腫瘤壞死因子，SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，HPV：人乳頭瘤病毒