趙陽 楊慧蘭

水痘-帶狀皰疹病毒的免疫逃逸機(jī)制

趙陽 楊慧蘭

水痘-帶狀皰疹病毒初次感染人體后，易引起水痘，感染控制后，病毒潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)，病毒被再次激活，在神經(jīng)元內(nèi)大量復(fù)制并經(jīng)神經(jīng)元突起傳播至皮膚后引起帶狀皰疹。機(jī)體擁有強(qiáng)大的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，能及時(shí)清除突變或病毒感染的細(xì)胞。水痘-帶狀皰疹病毒要成功地在體內(nèi)復(fù)制、擴(kuò)散和引起皮損，或者長期潛伏于神經(jīng)節(jié)，必需具備能夠編碼逃避免疫防御的功能。對水痘-帶狀皰疹病毒限制機(jī)體免疫識(shí)別，影響相關(guān)免疫分子表達(dá)下調(diào)，干擾抗原提呈等多種機(jī)制進(jìn)行概述。

皰疹病毒3型，人；免疫；逃逸反應(yīng)；干擾素類；NF-κB

水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）主要通過飛沫傳播，初次感染宿主可導(dǎo)致水痘，或呈隱性感染狀態(tài)。在初發(fā)感染階段，病毒最初接種于上呼吸道黏膜，并轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)中進(jìn)行增殖，引起細(xì)胞相關(guān)的初次病毒血癥［1-2］；其后被運(yùn)輸?shù)骄W(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官再次復(fù)制，進(jìn)而再轉(zhuǎn)移到皮膚，形成皰疹，導(dǎo)致細(xì)胞相關(guān)的第2次病毒血癥［3］，有效的免疫逃逸對病毒從最初感染處轉(zhuǎn)移至進(jìn)行增殖的細(xì)胞位點(diǎn)、進(jìn)而再轉(zhuǎn)移到皮膚是非常重要的。有研究提出，在初次接觸病毒后的10～21 d內(nèi)，宿主免疫系統(tǒng)可能不會(huì)發(fā)現(xiàn)病毒［4］，表明VZV編碼的免疫調(diào)節(jié)策略延緩了免疫檢測。此后，病毒沿感覺神經(jīng)上行，在一個(gè)或多個(gè)脊髓后根神經(jīng)節(jié)與三叉神經(jīng)中潛伏，在潛伏期，VZV可在神經(jīng)節(jié)中持續(xù)存在，可能與神經(jīng)細(xì)胞僅表達(dá)少量的或者幾乎不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ，病毒可以潛伏于此以躲避免疫監(jiān)視有關(guān)［5］。在某些誘發(fā)因素的作用下，潛伏的病毒可被再次被激活，產(chǎn)生復(fù)發(fā)感染，導(dǎo)致帶狀皰疹的發(fā)生，在帶狀皰疹的急性期，VZV可以感染T細(xì)胞，在宿主免疫低下的情況下，感染的T細(xì)胞甚至可以攜帶病毒播散到大腦、肺、肝臟等器官。

1 VZV對抗原提呈的干擾

在VZV的原發(fā)感染中，體液免疫和細(xì)胞免疫均被激活，若細(xì)胞免疫功能下降，個(gè)體患重癥水痘的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加［6］，可見T淋巴細(xì)胞對受感染細(xì)胞的識(shí)別在控制初次感染中很重要［7］。CD8+T淋巴細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞對VZV抗原敏感［8］，但具有VZV抗原識(shí)別功能的T淋巴細(xì)胞直到皮疹出現(xiàn)才能被檢測到［9］。而在VZV復(fù)發(fā)感染過程中，細(xì)胞免疫起到了重要的作用，這與老年人易患帶狀皰疹相關(guān)［10］。為了能在體內(nèi)復(fù)制、擴(kuò)散、引起皮損，VZV必須能逃逸MHCⅠ限制性的CD8+T淋巴細(xì)胞和MHCⅡ限制性的CD4+T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

1.1 VZV調(diào)控MHCⅠ的表達(dá):細(xì)胞表面的MHCⅠ類分子是CD8+T淋巴細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞所必需的［11］。Abendroth等［12-13］研究發(fā)現(xiàn)，VZV感染顯著下調(diào)了成纖維細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞表面的MHCⅠ分子的表達(dá)，這可以加重病毒感染，使病毒逃逸CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視，在宿主體內(nèi)持續(xù)存在。研究表明，VZV表達(dá)了一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的蛋白，其通過干擾MHCⅠ分子，經(jīng)過高爾基復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制細(xì)胞表面MHCⅠ的表達(dá)，但并不影響MHCⅠ分子的生物合成［13］。然而，細(xì)胞表面MHCⅠ類分子的減少可能使這些受感染細(xì)胞對自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）介導(dǎo)的殺傷更敏感［14］。近年有研究發(fā)現(xiàn)，人巨細(xì)胞病毒和鼠巨細(xì)胞病毒變異出多種機(jī)制，如編碼宿主基因同源物、編碼mirRNA等，使CD細(xì)胞失能及通過白細(xì)胞抗原E結(jié)合NK細(xì)胞抑制性受體等干擾NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫殺傷及CD8+T淋巴細(xì)胞的識(shí)別［15-16］。

作者單位 510010 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科

1.2 VZV對MHCⅡ表達(dá)的調(diào)節(jié):不同于MHCⅠ類分子，限制性表達(dá)MHCⅡ類分子的細(xì)胞主要有B細(xì)胞，單核細(xì)胞，樹突細(xì)胞（DC）和胸腺上皮細(xì)胞。外周血T細(xì)胞中CD4+T淋巴細(xì)胞比例很高，通過識(shí)別靶細(xì)胞表面表達(dá)的MHCⅡ成為有效的細(xì)胞毒性細(xì)胞，并作用于VZV感染的細(xì)胞。Ⅱ型干擾素（IFN）是VZV特異性CD4+T細(xì)胞釋放的一種重要的細(xì)胞因子，能引起細(xì)胞MHCⅡ表達(dá)上調(diào)。而VZV編碼的免疫調(diào)節(jié)作用直接影響IFN信號(hào)傳導(dǎo)的Jak/Stat通路，從而抑制IFN-γ對細(xì)胞表面MHCⅡ表達(dá)的誘導(dǎo)作用［8］，因此，VZV通過抑制 MHCⅡ分子表達(dá)來逃逸CD4+T淋巴細(xì)胞的識(shí)別，可能是另一免疫逃逸策略，明顯提高了病毒逃逸CD4+T淋巴細(xì)胞對VZV感染細(xì)胞抗原識(shí)別的能力，促進(jìn)局部病毒復(fù)制以及在皮損形成的開始幾天內(nèi)病毒的傳播。

2 VZV與干擾素

VZV感染的免疫反應(yīng)包括自然免疫和特異性免疫［8］。自然免疫主要涉及NK細(xì)胞、NK-T細(xì)胞和IFNⅠ型（α和β）和Ⅱ型（γ），是宿主的一種重要的非特異性的早期免疫反應(yīng)，可以防止或限制病毒在體內(nèi)播散［17］。病毒感染的免疫反應(yīng)啟動(dòng)自然免疫的各種信號(hào)傳導(dǎo)通路，其中包括激活干擾素刺激基因表達(dá)I型IFN（α/β），從而發(fā)揮抗病毒作用。這些基因包括蛋白激酶R，2-5寡腺苷酸合成酶和Mx蛋白等，它們通過干擾病毒的轉(zhuǎn)錄、翻譯和影響病毒DNA復(fù)制等過程而誘發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)［18］。

Ⅰ型IFN和Ⅱ型IFN均可以抑制VZV的復(fù)制，免疫功能低下的水痘患者使用IFN-α治療可以明顯減輕病情的嚴(yán)重程度［19］。因此，病毒可能通過誘導(dǎo)控制干擾素的表達(dá)和（或）干擾下游IFN信號(hào)傳導(dǎo)如stat信號(hào)通路的作用，使其能在體內(nèi)生存、復(fù)制。Ku等［20］發(fā)現(xiàn)，重度聯(lián)合免疫缺陷小鼠接種人皮膚感染的VZV后，IFN-α在接種區(qū)皮膚細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，而在周圍未感染的表皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。表明鄰近未感染部位處于抗病毒狀態(tài)，而VZV卻干預(yù)了局部感染部位IFN-α的表達(dá)。為了驗(yàn)證在VZV感染的人皮膚細(xì)胞中IFN-α的信號(hào)受到阻止，使用免疫組化染色法觀察STAT-1的磷酸化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，只在鄰近的未感染VZV細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)有STAT-1磷酸化和易位。研究表明，VZV感染人皮膚細(xì)胞后降低了感染部位STAT-1和IFN-α的活性，但可能不能阻止其向周圍正常表皮細(xì)胞發(fā)送信號(hào)。

3 VZV對人DC的影響

DC是一種來源于骨髓的抗原提呈細(xì)胞，存在于包括皮膚、血液、淋巴結(jié)和黏膜表面等很多部位［21］。VZV在初次感染宿主時(shí)，呼吸道黏膜的未成熟DC可能是VZV遇到的第一個(gè)細(xì)胞，DC攝取周圍病毒抗原，轉(zhuǎn)運(yùn)至T淋巴細(xì)胞聚集的淋巴結(jié)中［20，22］。在這里，DC逐漸成熟，將加工過的抗原提呈給抗原特異性的T淋巴細(xì)胞［23-24］。DC的成熟過程使MHCⅠ、MHCⅡ、CD86、CD83 及 CD80 等表達(dá)上調(diào)［23］。DC的成熟是抗原提呈細(xì)胞啟動(dòng)抗病毒免疫反應(yīng)必不可少的環(huán)節(jié)，同時(shí)，DC作為病毒如VZV企圖攻擊的目標(biāo)，病毒通過破壞其免疫功能來逃逸或延遲免疫反應(yīng)［24］。Morrow等［1］研究顯示，VZV 感染人成熟DC后能特異性地下調(diào)細(xì)胞表面免疫分子的表達(dá)，同時(shí)減弱對T細(xì)胞的刺激作用。

4 VZV干擾核因子κB途徑

核因子κB是一種有效的轉(zhuǎn)錄因子蛋白，通常以無活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，其激活不需要新翻譯出的蛋白進(jìn)行調(diào)控，因此，可以在第一時(shí)間對有害細(xì)胞的刺激做出反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞受細(xì)胞外信號(hào)刺激后核因子κB暴露核定位位點(diǎn)，游離的核因子κB迅速移位到細(xì)胞核，與特異性κB序列結(jié)合，誘導(dǎo)一系列基因的轉(zhuǎn)錄，其中包括免疫反應(yīng)［25］。Jones 和 Arvin［26］報(bào)道，VZV感染成纖維細(xì)胞后，很多核因子κB的應(yīng)答基因出現(xiàn)下調(diào)。隨后進(jìn)一步分析報(bào)告，VZV感染成纖維細(xì)胞，經(jīng)過一個(gè)短暫的核定位，在細(xì)胞質(zhì)中通過隔離核因子κB蛋白p50和p65而起到干擾核因子 κB活化途徑的作用［27］。核因子 κB是誘導(dǎo)IFN-α轉(zhuǎn)錄的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，病毒感染對核因子κB信號(hào)通路的影響可能會(huì)限制IFN-α的產(chǎn)生。因此，核因子κB信號(hào)通路在VZV感染細(xì)胞后的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)活動(dòng)中可能也起重要作用。

5 VZV干擾細(xì)胞間黏附分子（ICAM）1的表達(dá)

IFN-γ和腫瘤壞死因子等促炎癥細(xì)胞因子可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類分子及ICAM-1，ICAM-1是T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的白細(xì)胞功能抗原的配體。Black等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在受VZV感染的角質(zhì)形成細(xì)胞中ICAM-1表達(dá)下降，削弱了角質(zhì)形成細(xì)胞的抗原提呈能力，并抑制白細(xì)胞功能抗原1/ICAM-1介導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)。這也可能是VZV免疫逃逸的機(jī)制之一。

綜上所述，病毒感染機(jī)體后為逃逸宿主防御、延遲免疫反應(yīng)進(jìn)行的免疫調(diào)節(jié)（即免疫逃逸）是目前研究疾病預(yù)防和治療的重要環(huán)節(jié)。

［1］ Morrow G,Slobedman B,Cunningham AL,et al.Varicella-zoster virus productively infects mature dendritic cells and alters their immune function ［J］.J Virol,2003,77 （8）:4950-4959.DOI:10.1128/JVI.77.8.4950-4959.2003.

［2］Blyth E,Gaundar SS,Clancy L,et al.Clinical-grade varicella zoster virus-specific T cells produced for adoptive immunotherapy in hemopoietic stem cell transplant recipients ［J］.Cytotherapy,2012,14（6）:724-732.DOI:10.3109/14653249.2012.663486.

［3］Weinberg A,Levin MJ.VZV T cell-mediated immunity ［J］.Curr Top Microbiol Immunol,2010,342:341-357.DOI:10.1007/82_2010_31.

［4］Zerboni L,Sen N,Oliver SL,et al.Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis ［J］.Nat Rev Microbiol,2014,12（3）:197-210.DOI:10.1038/nrmicro3215.

［5］Gilden D,Nagel MA,Cohrs RJ,et al.The variegate neurological manifestations of varicella zoster virus infection ［J］.Curr Neurol Neurosci Rep,2013,13 （9）:374.DOI:10.1007/s11910-013-0374-z.

［6］Weinberg A,Huang S,Song LY,et al.Immune correlates of herpes zoster in HIV-infected children and youth［J］.J Virol,2012,86（5）:2878-2881.DOI:10.1128/JVI.06623-11.

［7］Schub D,Janssen E,Leyking S,et al.Altered phenotype and functionality of varicella zoster virus-specific cellular immunity in individuals with active infection ［J］.J Infect Dis,2015,211（4）:600-612.DOI:10.1093/infdis/jiu500.

［8］Duncan CJ,Hambleton S.Varicella zoster virus immunity:a primer［J］.J Infect,2015,71（Suppl 1）:S47-53.DOI:10.1016/j.jinf.2015.04.015.

［9］Arvin A.Varicella-zoster virus:virologic and immunologic aspects of persistent infection ［M］.In:Ahmed R,Chen I,eds.Persistent Viral Infection.NY:John Wiley&Sons Ltd,1998:183-208.

［10］ Hillebrand K,Bricout H,Schulze-Rath R,et al.Incidence of herpes zoster and its complications in Germany,2005-2009［J］.J Infect,2015,70（2）:178-186.DOI:10.1016/j.jinf.2014.08.018.

［11］TeySK,KhannaR.Hostimmunesystem strikesback:autophagy-mediated antigen presentation bypasses viral blockade of the classic MHC class I processing pathway ［J］.Autophagy,2012,8（12）:1839-1841.DOI:10.4161/auto.21860.

［12］Abendroth A,Morrow G,Cunningham AL,et al.Varicella-zoster virus infection of human dendritic cells and transmission to T cells:implications for virus dissemination in the host［J］.J Virol,2001,75 （13）:6183-6192.DOI: 10.1128/JVI.75.13.6183-6192.2001.

［13］Abendroth A,Lin I,Slobedman B,et al.Varicella-zoster virus retains major histocompatibility complex class I proteins in the Golgi compartment of infected cells ［J］.J Virol,2001,75（10）:4878-4888.DOI:10.1128/JVI.75.10.4878-4888.2001.

［14］Groth A,Kl?ss S,von Strandmann EP,et al.Mechanisms of tumor and viral immune escape from natural killer cell-mediated surveillance ［J］.J Innate Immun,2011,3 （4）:344-354.DOI:10.1159/000327014.

［15］Orange JS.Natural killer cell deficiency ［J］.J Allergy Clin Immunol,2013,132 （3）:515-526.DOI:10.1016/j.jaci.2013.07.020.

［16］Lemmermann NA,B?hm V,Holtappels R,et al.In vivoimpact of cytomegalovirus evasion of CD8 T-cell immunity:facts and thoughts based on murine models ［J］.Virus Res,2011,157（2）:161-174.DOI:10.1016/j.virusres.2010.09.022.

［17］Weinberg A,Levin MJ.VZV T cell-mediated immunity ［J］.Curr Top Microbiol Immunol,2010,342:341-357.DOI:10.1007/82_2010_31.

［18］Sadler AJ,Williams BR.Interferon-inducible antiviral effectors［J］.Nat Rev Immunol,2008,8 （7）:559-568.DOI:10.1038/nri2314.

［19］Sen N,Che X,Rajamani J,et al.Signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3） and survivin induction by varicellazoster virus promote replication and skin pathogenesis ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109 （2）:600-605.DOI:10.1073/pnas.1114232109.

［20］Ku CC,Zerboni L,Ito H,et al.Varicella-zoster virus transfer to skin by T Cells and modulation of viral replication by epidermal cell interferon-alpha ［J］.J Exp Med,2004,200 （7）:917-925.DOI:10.1084/jem.20040634.

［21］Cunningham AL,Harman A,Kim M,et al.Immunobiology of dendritic cells and the influence of HIV infection ［J］.Adv Exp Med Biol,2013,762:1-44.DOI:10.1007/978-1-4614-4433-6_1.

［22］McCully ML,Ladell K,Hakobyan S,et al.Epidermis instructs skin homing receptor expression in human T cells ［J］.Blood,2012,120 （23）:4591-4598.DOI:10.1182/blood-2012-05-433037.

［23］Liu Z,Roche PA.Macropinocytosis in phagocytes:regulation of MHC class-II-restricted antigen presentation in dendritic cells［J］.Front Physiol,2015,6 （1）:1.DOI:10.3389/fphys.2015.00001.

［24］Song D,He Z,Wang C,etal.Regulation ofthe exopolysaccharide from an anamorph of Cordyceps sinensis on dendritic cell sarcoma （DCS） cell line［J］.Eur J Nutr,2013,52（2）:687-694.DOI:10.1007/s00394-012-0373-x.

［25］Niederberger E,Geisslinger G.Proteomics and NF-κB:an update［J］.Expert Rev Proteomics,2013,10 （2）:189-204.DOI:10.1586/epr.13.5.

［26］Jones JO,Arvin AM.Viral and cellular gene transcription in fibroblasts infected with small plaque mutants of varicella-zoster virus ［J］.Antiviral Res,2005,68 （2）:56-65.DOI:10.1016/j.antiviral.2005.06.011.

［27］Sloan E,Henriquez R,Kinchington PR,et al.Varicella-zoster virus inhibition of the NF-κB pathway during infection of human dendritic cells:role for open reading frame 61 as a modulator of NF-κB activity ［J］.J Virol,2012,86 （2）:1193-1202.DOI:10.1128/JVI.06400-11.

［28］Black AP,Jones L,Malavige GN,et al.Immune evasion during varicella zoster virus infection of keratinocytes ［J］.Clin Exp Dermatol,2009,34 （8）:e941-944.DOI:10.1111/j.1365-2230.2009.03350.x.

Immune escape mechanisms of varicella-zoster virus

Zhao Yang,Yang Huilan.Department of Dermatology,General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA,Guangzhou 510010,China

Primary varicella-zoster virus （VZV） infection commonly causes chickenpox.After control of the primary infection,VZV lies dormant within the sensory ganglia.When immunity is decreased,VZV can reactivate and replicate itself massively in neurons,then spread to skin through neuritis and cause herpes zoster.The body has a powerful immune surveillance system,which can timely eradicate mutational or virusinfected cells.In order to replicate itself,spread and cause skin lesions,or remain latent in ganglia for a long time,VZV must encode the capability to escape from immune surveillance system.This review summarizes multiple immune escape mechanisms of VZV,including limitation on host immune recognition,down-regulation of expressions of related immune molecules,interference with antigen presentation,etc.

Herpesvirus 3,human;Immunity;Escape reaction;Interferons;NF-kappa B

Yang Huilan,Email:huilany88@hotmail.com

2015-04-09）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.009

楊慧蘭，Email:huilany88@hotmail.com

文中主要縮稱：VZV：水痘-帶狀皰疹病毒，MHC：主要組織相容性復(fù)合體，DC：樹突狀細(xì)胞，IFN：干擾素，ICAM：細(xì)胞間黏附分子