丁莉 劉國艷

情緒應(yīng)激與銀屑病的相關(guān)性研究進(jìn)展

丁莉 劉國艷

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其發(fā)病與遺傳、免疫、感染、情緒應(yīng)激等因素有關(guān)。大部分銀屑病患者常合并焦慮、抑郁、失眠等情緒應(yīng)激問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，情緒應(yīng)激也通過可能的機(jī)制（神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)及p38絲裂原活化蛋白激酶通路）加重銀屑病。情緒應(yīng)激與銀屑病的相關(guān)已得到廣泛關(guān)注，了解情緒應(yīng)激，包括抑郁癥、焦慮、生活事件或工作壓力和睡眠問題等與銀屑病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系和可能的作用機(jī)制，為銀屑病的治療提供依據(jù)。

銀屑??；應(yīng)激，心理學(xué)；焦慮；抑郁；入睡和睡眠障礙；p38絲裂原活化蛋白激酶類

銀屑病是一種以紅斑、鱗屑為特征的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病。因其具有皮損明顯，常伴瘙癢，病程長、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)給患者生理、心理、經(jīng)濟(jì)帶來負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的心身健康及生活質(zhì)量。同樣，強(qiáng)烈的精神刺激和情緒應(yīng)激可誘發(fā)和加重銀屑病。

1 情緒應(yīng)激與銀屑病關(guān)系的臨床研究

伊朗心理專家Golpour等［1］應(yīng)用貝克抑郁量表對100例銀屑病患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)67%的患者有抑郁癥狀，健康人對照組100例中，僅有12%的人有抑郁癥狀。采用泰特焦慮特質(zhì)量表調(diào)查結(jié)果顯示，45%患者有焦慮癥狀，對照組有焦慮癥狀患者僅占18%。另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者心理健康問題嚴(yán)重者甚至有自殺傾向。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，不同類型銀屑病患者抑郁癥的患病率差異比較顯著，其中，膿皰性、紅皮性分別與尋常性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有研究指出，銀屑病病變部位與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，掌跖部銀屑病比關(guān)節(jié)病性銀屑病患者在工作生活中遭受更大的損害，更容易發(fā)展為抑郁癥。同樣，焦慮、抑郁心態(tài)對銀屑病發(fā)病、皮損加重及復(fù)發(fā)具有重要影響［2］。有研究顯示，面部皮膚病更容易導(dǎo)致焦慮、抑郁，同樣，焦慮、抑郁也會(huì)加重病情，形成一個(gè)惡性循環(huán)［3］。病恥感是由Goffman于1963年提出，表示某種擺脫不掉的不好的特征，病恥感對皮膚病患者尤為嚴(yán)重。由于銀屑病患者形象受損，當(dāng)他們在公共場所暴露皮損部位時(shí)，有被歧視和被拒絕等不良的經(jīng)歷，患者因此感到羞恥、悲觀，而采取消極的應(yīng)對方式，從而導(dǎo)致社會(huì)交往減少。有學(xué)者調(diào)查結(jié)果顯示，銀屑病患者與以往相比和朋友的交往減少了51.5%。另外，研究者普遍認(rèn)為，睡眠障礙在銀屑病患者比較常見，睡眠是生活中受銀屑病皮膚癥狀影響最嚴(yán)重的因素，較常見的睡眠障礙癥狀有入睡困難、睡眠表淺、覺醒次數(shù)增多、覺醒時(shí)疲勞、睡眠期呼吸紊亂等，且睡眠障礙的嚴(yán)重程度與皮膚癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)［4］。Sharma 等［5］對銀屑病與白癜風(fēng)患者相關(guān)精神癥狀的發(fā)病情況進(jìn)行研究，其中睡眠障礙在被調(diào)查癥狀中最常見，在銀屑病患者中的發(fā)病率高達(dá)56.6%，在白癜風(fēng)患者中為20%，且銀屑病患者睡眠障礙的嚴(yán)重程度明顯高于白癜風(fēng)患者。銀屑病損害可嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量，皮膚瘙癢、抑郁可導(dǎo)致睡眠覺醒次數(shù)增多。相反，睡眠質(zhì)量下降也會(huì)影響銀屑病患者的生活質(zhì)量［6］。銀屑病患者以外向型和偏外向型性格為多，具有精神質(zhì)及情緒不穩(wěn)的個(gè)性特征。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者A型行為者居多數(shù)，行為上表現(xiàn)為好勝爭強(qiáng)，遇事容易著急、緊張。通過各種生活質(zhì)量量表的研究顯示，銀屑病對患者的日常生活、工作學(xué)習(xí)、社會(huì)交往和心理等生活質(zhì)量有廣泛的影響。因此，銀屑病患者存在著不同程度的情緒障礙，同樣情緒應(yīng)激也促進(jìn)了銀屑病的進(jìn)展［7］。

作者單位：261000 山東，濰坊醫(yī)學(xué)院（丁莉）；濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科（劉國艷）

2 情緒應(yīng)激加重銀屑病的機(jī)制

2.1 情緒應(yīng)激與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)：研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的交感神經(jīng)興奮性和副交感神經(jīng)張力均低于健康人，說明銀屑病的發(fā)病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)性。因此有學(xué)者提出，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，近年來，該網(wǎng)絡(luò)的研究成為醫(yī)學(xué)生物學(xué)中的一個(gè)重要理論和研究焦點(diǎn)［8-9］。現(xiàn)已證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在雙向信息傳遞機(jī)制，即免疫系統(tǒng)不僅具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素的受體，還能合成神經(jīng)遞質(zhì)和激素并對其發(fā)生反應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)通過外周神經(jīng)突觸、神經(jīng)遞質(zhì)、各種內(nèi)分泌激素以及神經(jīng)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，調(diào)控著免疫系統(tǒng)相關(guān)功能；另一方面，免疫系統(tǒng)通過免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和激素樣物質(zhì)作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，也同時(shí)調(diào)控著神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)通過共有的化學(xué)信號分子和相關(guān)受體的復(fù)雜作用，使兩個(gè)系統(tǒng)內(nèi)或系統(tǒng)之間得以相互調(diào)節(jié)，構(gòu)成了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，共同維持著機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)人體受到外環(huán)境影響（如應(yīng)激）時(shí)，該網(wǎng)絡(luò)中的某些環(huán)節(jié)會(huì)作出相應(yīng)反應(yīng)和功能上的改變，同時(shí)在整個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生連鎖效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致某些疾病。

研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)烈的精神刺激和應(yīng)激反應(yīng)可誘發(fā)和加重銀屑病，銀屑病慢性斑塊狀皮損持續(xù)存在，銀屑病患者的交感神經(jīng)興奮性和副交感神經(jīng)張力均低于健康人，這些均說明銀屑病的發(fā)病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)性［10］。研究顯示，44%初發(fā)銀屑病和88%復(fù)發(fā)銀屑病與心理因素有關(guān)，心理應(yīng)激可以促進(jìn)銀屑病的炎癥加重和機(jī)體免疫失衡［11］。研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激與白細(xì)胞介素（IL）1、6等炎癥因子水平和C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。情緒應(yīng)激包括抑郁、焦慮、睡眠不足及生活事件等。有學(xué)者指出，抑郁患者血清前炎癥細(xì)胞因子IL-6與IL-10的比值顯著高于健康對照者，而前炎癥與抗炎癥細(xì)胞因子的比值能夠反映免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)［12］。焦慮等應(yīng)激時(shí)糖皮質(zhì)激素受體功能受損，阻斷下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋，使大鼠血清糖皮質(zhì)激素水平升高，同時(shí)能增強(qiáng)和延長脂多糖引起的大鼠前炎癥細(xì)胞因子上升和抑郁行為［13］，介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)，加快銀屑病的進(jìn)展。有關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素作為下丘腦-垂體-腎上腺軸的終極產(chǎn)物，在應(yīng)激與緩解之間的平衡中起作用［14］。另外，睡眠減少可導(dǎo)致IL-6、10、12、1α等細(xì)胞因子升高。其本身對免疫及細(xì)胞因子的分泌就有重要的影響，這可能是銀屑病發(fā)病和加重的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素［15］。最近研究表示，不良睡眠可導(dǎo)致激肽釋放酶5升高［16］，激肽釋放酶5與IL-6、17及皮質(zhì)醇的量有密切相關(guān)性，且激肽釋放酶5在銀屑病患者中表達(dá)增強(qiáng)，與角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化密切相關(guān)。且睡眠不足也可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸與抗炎癥因子平衡失調(diào)［17］。近年研究發(fā)現(xiàn)，人皮膚中也存在并表達(dá)該軸的組成成分，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促黑素細(xì)胞激素和相關(guān)的受體，并且能夠進(jìn)行功能性及細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)。除此之外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膽堿能信號的變化是固有免疫、適應(yīng)性免疫與應(yīng)激相互作用的紐帶［18］。在煙堿型乙酰膽堿受體中，抗腫瘤蛋白抗體1/2調(diào)節(jié)著淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的免疫功能［19］。在慢性炎癥性疾病中，就神經(jīng)-免疫的相互作用方面，可以觀察研究神經(jīng)生長因子與神經(jīng)纖維密度［20］?？鼓[瘤蛋白抗體1缺乏可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞分化不良及免疫功能紊亂，抑制腫瘤壞死因子（TNF）α的生成。炎癥疾病大多伴有嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，而抗腫瘤蛋白抗體1的缺乏可導(dǎo)致這一進(jìn)程［21］。

2.2 情緒應(yīng)激與p38MAPK通路：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是廣泛表達(dá)的絲氨酸/酪氨酸激酶，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起作用。p38信號通路是MAPK通路的一重要分支，在炎癥、細(xì)胞應(yīng)激、凋亡、細(xì)胞周期和生長等多種生理和病理過程中起作用。研究已發(fā)現(xiàn)，p38MAPK通路可以由應(yīng)激包括高滲、熱休克、放射線和其他應(yīng)激反應(yīng)活化。因此，p38MAPK通路參與了多種應(yīng)激引起的信號級聯(lián)反應(yīng)。p38MAPK通路還是細(xì)胞內(nèi)參與炎癥反應(yīng)的重要通路，通過非磷酸化轉(zhuǎn)化為磷酸化狀態(tài)進(jìn)而促進(jìn)下游底物的磷酸化來快速實(shí)現(xiàn)信號傳遞，啟動(dòng)核因子κB，促進(jìn)炎癥介質(zhì)分泌，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［22］。最近有研究發(fā)現(xiàn)，與健康人表皮相比，銀屑病患者皮損中絲裂原激活蛋白激酶的活性明顯增高［23］。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，p38在銀屑病患者未受累皮膚和健康人皮膚只表達(dá)在顆粒層，銀屑病皮損在顆粒層、棘層均有表達(dá)，目前尚無統(tǒng)一的定論。有研究證明，銀屑病患者皮損中表皮細(xì)胞生長因子，血小板源生長因子等細(xì)胞生長因子顯著高表達(dá)，高水平的生長因子可導(dǎo)致絲裂原激活蛋白激酶的激活，從而將這些細(xì)胞增殖信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，最終通過磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子引起細(xì)胞增殖，激活p38MAPK并促進(jìn)其蛋白表達(dá)。

3 結(jié)語

銀屑病患者合并抑郁、焦慮、睡眠不足等不良情緒應(yīng)激，銀屑病的發(fā)生發(fā)展與心理因素密切相關(guān)，情緒應(yīng)激作為銀屑病的誘發(fā)因素和病情進(jìn)展的加重因素應(yīng)該得到足夠重視。情緒應(yīng)激通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)某些炎癥因子的釋放和造成機(jī)體的免疫功能紊亂，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展。p38MAPK作為炎癥、細(xì)胞應(yīng)激、凋亡、細(xì)胞周期和生長等多種生理和病理過程的重要通路，近幾年已經(jīng)得到廣泛關(guān)注，情緒應(yīng)激如何通過該通路促進(jìn)銀屑病的發(fā)生和發(fā)展，尚待進(jìn)一步研究。

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Association between emotional stress and psoriasis

Ding Li*,Liu Guoyan.*Weifang Medical University,Weifang 261000,Shandong,China

Psoriasis is a chronic recurrent inflammatory skin disease,whose occurrence is associated with heredity,immunity,infection,emotional stress,etc.Most patients with psoriasis often suffer from emotional stress-related disorders,such as anxiety,depression and insomnia,which severely affect quality of life in patients.Emotional stress can exacerbate psoriasis likely through the neuro-endocrine-immune network and p38 mitogen-activated protein kinase pathway.Recently,the relationship between emotional stress and psoriasis has drawn extensive attention.The authors summarize the relationship of emotional stress （including depression,anxiety,life events or work stress,sleep disorders,and so on）with occurrence and development of psoriasis,as well as possible underlying mechanisms,which may provide a basis for the treatment of psoriasis.

Psoriasis;Stress,psychological;Anxiety;Depression;Sleep initiation and maintenance disorders;p38 Mitogen-activated protein kinases

Liu Guoyan,Email:wfliuguoyan@126.com

2015-03-13）

山東省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃醫(yī)藥衛(wèi)生項(xiàng)目（2012YD18073）；濰坊市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研項(xiàng)目（2013021）

Fund programs:Shandong Medical and Health Science and Technology Development Program（2012YD18073）;Scientific Research Program for Traditional Chinese Medicine of Weifang Municipal Health Bureau （2013021）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.006

劉國艷，Email:wfliuguoyan@126.com