李曉 古桂雄 李巍

藥物治療嬰兒血管瘤的研究進(jìn)展

李曉 古桂雄 李巍

嬰兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率5%～10%，具有獨(dú)特的生命周期，1歲內(nèi)快速生長。部分血管瘤可自然消退，但有些血管瘤生長迅速，損害功能、形成潰瘍或威脅生命，仍需積極治療。目前常見的藥物治療方法，包括系統(tǒng)用藥、局部外用藥物和局部注射藥物。普萘洛爾等β受體阻滯劑因其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)已逐漸成為首選方法，糖皮質(zhì)激素仍是治療血管瘤的重要方法。目前嬰幼兒血管瘤的治療已呈現(xiàn)出多種藥物綜合治療的趨勢，同時(shí)可聯(lián)合激光治療。臨床中應(yīng)根據(jù)血管瘤的類型、部位、大小、深淺、分布等選擇不同的治療方法。

血管瘤；嬰兒；糖皮質(zhì)激素類；普萘洛爾；干擾素類；外用藥

嬰兒血管瘤（IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率5%～10%，多見于女性、早產(chǎn)兒和白種人。根據(jù)瘤體累及部位深淺的不同分為淺表血管瘤、深部血管瘤以及混合血管瘤。頭頸部是最常受累的部位，不但影響美觀，還可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如潰瘍、出血和感染。某些皮膚血管瘤可能是先天異常的標(biāo)志。例如，腰骶部的節(jié)段性血管瘤和潛在的脊髓病有關(guān)；多發(fā)血管瘤（＞5個(gè)）提示可能有內(nèi)臟系統(tǒng)受累。從臨床表現(xiàn)上血管瘤可分為增殖期、消退期和消退完成期。盡管85%～90%的IH在7～10歲時(shí)能自然消退，但一些特殊部位的血管瘤（如眼、瞼、氣管等處）因威脅生命和影響機(jī)體功能需及時(shí)治療。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，皮膚血管瘤治療水平有了很大提高。

1 發(fā)病機(jī)制

嬰兒血管瘤確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年來的研究進(jìn)展包括：①胎盤學(xué)說：能很好地解釋為什么IH有獨(dú)特程序性過程。IH被認(rèn)為是一種良性轉(zhuǎn)移，來源于胎盤或某些缺氧組織（如胚胎融合部位的終動脈和血管盲端）［1］；②內(nèi)皮祖細(xì)胞學(xué)說：內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管干細(xì)胞，無論是系統(tǒng)性還是局部缺氧導(dǎo)致的組織供氧障礙均會刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞的異常分化。內(nèi)皮祖細(xì)胞在體外可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞，其在IH組織中的表達(dá)量較正常組織高；③缺氧學(xué)說：缺氧可以導(dǎo)致脈管細(xì)胞增殖，IH細(xì)胞增殖可能是機(jī)體為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)而糾正缺氧。流行病學(xué)資料支持缺氧學(xué)說，如IH在低出生體重兒、早產(chǎn)兒中患病率較高，而早產(chǎn)兒易伴缺氧；④細(xì)胞因子學(xué)說：血管生成肽參與IH的形成，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子可促進(jìn)血管的生成。糖皮質(zhì)激素可能通過作用于VEGF-A發(fā)揮抑制作用［2］。

作者單位：215003 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科（李曉、古桂雄），皮膚科（李巍）

2 治療方法

2.1 系統(tǒng)使用藥物：

2.1.1 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素曾是治療IH的主要方法，常用潑尼松或潑尼松龍，是治療威脅生命或影響生理功能血管瘤的主要方法。糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的主要理論可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，改變細(xì)胞的功能，同時(shí)可以有效抑制VEGF-A的產(chǎn)生，從而抑制血管瘤增生，主要在增殖期有效。目前國內(nèi)的治療方案［3］：口服潑尼松3～5 mg·kg-1·d-1（總量不超過50 mg），隔日早晨一次頓服，共服8周；第9周減量1/2；第10周，每次口服10 mg；第11周，每次口服5 mg；第12周停服，完成1個(gè)療程。如需繼續(xù)治療，可間隔4～6周重復(fù)同樣療程。國外治療方案［4］：口服潑尼松 2 mg·kg-1·d-1，每天 2 次，服用 3 個(gè)月后減量為 1 mg·kg-1·d-1，服用至 6 ～ 9 個(gè)月。起效時(shí)間因人而異，敏感患者7～10 d可見病變軟化，顏色變淡，是治療有效的第一征兆。劑量選擇與患兒血管瘤的大小、嚴(yán)重程度、開始治療的年齡等個(gè)體差異有關(guān)?？诜娔崴?2 ～ 3 mg·kg-1·d-1，其有效率為75%，＞3 mg·kg-1·d-1有效率為 94%，但有較大的不良反應(yīng)，＜2 mg·kg-1·d-1則有效率較低且70%可發(fā)生反復(fù)。

2.1.2 普萘洛爾：普萘洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，近年來在治療IH發(fā)揮重要的作用，可作為治療IH的有效藥物［5］。其作用機(jī)制包括：①可通過供應(yīng)瘤體的血管收縮發(fā)揮作用，使瘤體顏色變淡；②抑制血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)從而抑制血管生成；③誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［6］；④調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的生成；⑤抑制血管瘤干細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞［7］。

最新的研究認(rèn)為，普萘洛爾的劑量為每天1～3 mg/kg，通常從低劑量開始（0.5 ～ 1 mg·kg-1·d-1），逐漸加到合適劑量［8］。普萘洛爾的起效時(shí)間很短，通常在用藥后1～3 d瘤體由紫紅色或深紅色變?yōu)榘导t色，說明藥物開始發(fā)揮作用。非連續(xù)的治療可使血管瘤反跳或重新生長。在一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究中［5］，1 200例患兒接受普萘洛爾治療，平均劑量為2.1 mg·kg-1·d-1，平均治療時(shí)間為 6.4 個(gè)月，其有效率高達(dá)98%，僅有＜1%的患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前應(yīng)用普萘洛爾治療IH的不良反應(yīng)有心率減慢、胃腸道反應(yīng)、睡眠改變、低血糖、低血壓、哮喘發(fā)作、對110例患兒用回顧性研究方法［9］，將糖皮質(zhì)激素和普萘洛爾做了對比分析，其中，68例患兒接受普萘洛爾的治療，劑量為2 mg·kg-1·d-1，治療時(shí)間平均為7.9個(gè)月；42例患兒接受潑尼松龍治療，劑量為4 mg·kg-1·d-1，治療時(shí)間平均為5.2個(gè)月。結(jié)果顯示，普萘洛爾的治愈率為82%，潑尼松的治愈率為29%（P＜0.01）。普萘洛爾治療增生期血管瘤和非增生期血管瘤安全有效，且不良反應(yīng)小，可作為一線藥物。

2.1.3 干擾素（IFN）α：可能的作用機(jī)制是，一方面通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB和激活蛋白酶1的活能，抑制血管生成，另一方面抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的釋放及堿性成纖維細(xì)胞生長因子轉(zhuǎn)錄和在血管瘤中的合成。其常用方案為每天皮下注射，劑量為每天100萬～300萬U/m2。有報(bào)道顯示，對11例普萘洛爾或糖皮質(zhì)激素治療失敗的多發(fā)血管瘤用局部皮下注射干擾素，每天300萬U/m2，治療時(shí)間為2～4.5個(gè)月，有效率為100%，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。干擾素起效時(shí)間需要幾周，其嚴(yán)重不良反應(yīng)為痙攣性兩側(cè)麻痹（Little?。?。其他不良反應(yīng)包括發(fā)熱、過敏、嗜中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉和皮膚壞死［10］。因此，在用藥過程中應(yīng)注意：①用藥1個(gè)月后若無明顯療效，應(yīng)立即停藥；②每月應(yīng)對患者進(jìn)行神經(jīng)病學(xué)檢查和評價(jià)；③監(jiān)測患者血像、肝功能、甲狀腺功能、尿堿性成纖維細(xì)胞生長因子；④停藥后3個(gè)月進(jìn)行神經(jīng)病學(xué)評估。

2.2 局部外用藥物：

2.2.1 噻嗎洛爾（timolol）：是非選擇性β受體阻滯劑。2010年，Guo和Ni首次報(bào)道了噻嗎洛爾治療1例4個(gè)月嬰兒上瞼血管瘤［11］。隨后有報(bào)道證明了其在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中的有效性［12］。噻嗎洛爾主要用于淺表型血管瘤，一滴馬來酸噻嗎洛爾含0.25 mg的有效藥物。有報(bào)道，用噻嗎洛爾治療可以1次1滴，1天涂抹2次，但也有報(bào)道，建議每天涂抹3～4次［13］。最近，在一項(xiàng)關(guān)于噻嗎洛爾的安全性和有效性的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中［14］，試驗(yàn)組和對照組分別涂抹馬來酸噻嗎洛爾和安慰劑，共24周。試驗(yàn)表明，在治療12～16周后，試驗(yàn)組患兒的血管瘤較對照組有明顯消退，并且無明顯不良反應(yīng)，且不需全身用藥，并認(rèn)為噻嗎洛爾對于直徑＜11.3 mm的血管瘤更有效，在血管瘤增殖期用藥較消退期更有效。也有報(bào)道表明［15］，噻嗎洛爾可使瘤體厚度＜3 mm的血管瘤明顯消退，但其有效性與瘤體厚度的關(guān)系未見報(bào)道。噻嗎洛爾的有效性取決于其滲透性，而不是藥物濃度，而藥物滲透性與其pH值相關(guān)［16］。

2.2.2 普萘洛爾：局部應(yīng)用1%普萘洛爾軟膏可用于治療比較表淺的嬰兒血管瘤。將1%普萘洛爾軟膏，每天 2 次，局部涂抹用于治療血管瘤［17］，59%的患者表現(xiàn)出明顯消退，26%無明顯進(jìn)展，15%無作用。一項(xiàng)28例血管瘤的回顧性研究顯示，57%血管瘤明顯消退，33%血管瘤部分消退，10%無反應(yīng)［18］。

2.2.3 咪喹莫特：是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)多種細(xì)胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制血管形成和瘤體增生，可以用來治療表淺型的血管瘤。其使用方法是在睡前將5%咪喹莫特乳膏涂抹于血管瘤處，并在8 h后用溫和的肥皂水洗去，隔日1次，治療時(shí)間為4個(gè)月。用藥期間可能會發(fā)生一些炎癥反應(yīng)。對咪喹莫特和噻嗎洛爾分別用于淺表型嬰兒血管瘤的有效性和安全性做了系統(tǒng)性回顧［19］，表明兩者的有效性一樣，但前者炎癥反應(yīng)的不良反應(yīng)較大，發(fā)生率為65%，而噻嗎洛爾則無明顯不良反應(yīng)。

2.3 局部注射藥物：平陽霉素：常用方案為平陽霉素8 mg與1 ml地塞米松（5 mg）及3 ml的2%鹽酸利多卡因混合，混合液中平陽霉素最高濃度2 mg/ml，注射劑量根據(jù)血管瘤面積和患兒年齡而定，血管瘤直徑依次為＜2 cm、2～4 cm、4～6 cm、＞6 cm時(shí)對應(yīng)劑量分別為 1 mg、2 mg、3 mg、＞3 mg。年齡依次為＜3個(gè)月、＜6個(gè)月、＜12個(gè)月、＜24個(gè)月時(shí)對應(yīng)劑量分別為 0.5 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg?？倓┝?＜40 mg［20］。不良反應(yīng)為疼痛、發(fā)熱、組織變硬、局部腫脹、皮膚色素沉著等，重者會導(dǎo)致肺纖維化等不良反應(yīng)。

3 結(jié)語

嬰幼兒血管瘤個(gè)體差異大，治療方法多種多樣，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的治療方法。普萘洛爾等β受體阻滯劑因其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)已逐漸成為首選方法，但糖皮質(zhì)激素仍是治療血管瘤的重要方法?？鼓[瘤藥物及硬化劑的使用因其治療嚴(yán)格、適應(yīng)證、毒副作用受到限制。

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Pharmacotherapy of infantile hemangiomas

Li Xiao*,Gu Guixiong,Li Wei.*Department of Child Health Care,Children′s Hospital of Soochow University,Suzhou 215003,China

Infantile hemangiomas （IHs） are the most common benign tumor in infants with an incidence of 5%-10%.They have a characteristic natural course,and proliferate rapidly within 1 year after birth.Some hemangiomas subside spontaneously,but some grow rapidly,causing functional impairment with ulcer formation and even threatening life,and require active treatment.At present,pharmacotherapy strategies commonly include systemic drugs,topical drugs and locally injected drugs.Although β-receptor blockers such as propranolol have gradually become the preferred drugs for their unique advantages,glucocorticoids are still an important approach to the treatment of hemangiomas.Recently,there has been a trend towards comprehensive treatment of IHs with various drugs alone or in combination with lasers.In clinic,therapeutic methods should be chosen based on type,location,size,depth and distribution of hemangiomas.

Hemangioma;Infant;Glucocorticoids;Propranolol;Interferons;External application drugs

s:Gu Guixiong,Email:szggx000@163.com;Li Wei,Email:carfield1981@126.com

2015-05-14）

國家自然科學(xué)基金（81301380）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK2012168）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China （81301380）;Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China（BK2012168）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.004

古桂雄，Email:szggx000@163.com；李巍，Email:carfield1981@126.com