樊雪 朱晨雨 孫秋寧

·綜述·

生物制劑治療系統(tǒng)性硬化病的研究進展

樊雪 朱晨雨 孫秋寧

系統(tǒng)性硬化病是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維硬化為主要特征的慢性自身免疫性疾病，以免疫調(diào)節(jié)、減少纖維化和改善血液循環(huán)為基礎的傳統(tǒng)療法，但療效欠佳。近年來愈來愈多的證據(jù)顯示，T淋巴細胞、B淋巴細胞及多種細胞因子在系統(tǒng)性硬化病的發(fā)病中起重要作用。研究顯示，依那西普、英夫利西單抗、利妥昔單抗等生物制劑治療難治性系統(tǒng)性硬化病療效顯著。

硬皮病，系統(tǒng)性；關節(jié)炎；生物制劑；治療應用；藥物毒性

系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維硬化為主要特征的慢性自身免疫性疾病。SSc發(fā)病機制尚未明確，目前認為，自身免疫功能失調(diào)、膠原合成異常、血管病變等參與其發(fā)病。由于本病病因尚不完全清楚且發(fā)病機制復雜，尚無特效療法，治療主要針對免疫、膠原和血管的異常，以免疫調(diào)節(jié)、減少纖維化和改善血液循環(huán)為基礎，但療效并不滿意。有學者嘗試應用生物制劑治療SSc，并取得了滿意療效。

1 治療SSc的生物制劑

1.1 依那西普（etanercept）：是腫瘤壞死因子（TNF）α受體可溶性融合蛋白，由人P57 TNF-α受體與人IgGl的Fc段組成，能特異性結合TNF-α而抑制其作用。TNF-α是T細胞分泌的多種細胞因子之一，具有促炎作用。SSc患者血清中TNF-α水平升高，引起內(nèi)皮細胞功能紊亂，促進纖維化及肺動脈高壓的形成［1］。

Phumethum等［2］回顧了TNF-α抑制劑治療SSc的多篇文獻，指出依那西普可顯著改善SSc的關節(jié)癥狀。Omair等［3］報道，TNF-α抑制劑治療10例SSc患者，12個月后患者腫脹及壓痛關節(jié)數(shù)明顯減少，但皮膚和肺功能無明顯改善。Lam等［4］報道依那西普治療18例SSc患者，部分患者輔助其他藥物治療（包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、非甾體抗炎藥等），平均療程30個月，15例患者滑膜炎指標下降，關節(jié)癥狀明顯緩解，改良Rodnan皮膚評分（MRSS）、健康評估問卷致殘指數(shù)（HAQ-DI）明顯下降。Murdaca等［1，5］認為，依那西普具有改善關節(jié)炎癥狀、減少Ⅰ型膠原蛋白的合成、降低肺動脈壓、改善肺功能等作用。

應用依那西普治療SSc時，最常見不良反應為皮下給藥部位的局部反應［1］，如紅斑、腫脹等，其他可能出現(xiàn)的不良反應包括［1-5］：機會性感染及激活潛伏結核感染、肢端缺血、發(fā)熱、惡心、速發(fā)型過敏反應、肺功能下降、惡性腫瘤、死亡等。

1.2 英夫利西單抗（infliximab）：英夫利西單抗是一種人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體，由鼠IgGFab段與人類IgG的Fc段嵌合而成，與可溶性及細胞膜表面的TNF-α結合，使TNF-α喪失活性。英夫利西單抗與依那西普同屬于TNF-α抑制劑，二者均可抑制TNF-α活性。

作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

Bargagli等［6］報告了1例伴有間質(zhì)性肺炎、肺動脈高壓和關節(jié)炎的SSc患者，長期應用潑尼松、血管擴張劑等治療反應差，改用英夫利西單抗5 mg/kg靜脈輸液（在第0、2、6周時給藥，之后均為每8周1次）聯(lián)合甲氨蝶呤每周10 mg肌內(nèi)注射治療，英夫利西應用2次后，患者肺動脈壓下降，呼吸道和關節(jié)癥狀改善，應用6次后，患者晨僵明顯減輕，生活質(zhì)量提高。治療過程中患者耐受性良好，停止英夫利西治療后患者病情惡化。Denton等［7］報告英夫利西治療16例彌漫型SSc的一項研究，26周時患者MRSS及HAQ-DI無明顯變化，但血清Ⅲ型膠原氨基端肽、Ⅰ型膠原水平下降，表明新合成的膠原減少。Murdaca 等［1，5］分析了 TNF-α 抑制劑治療 SSc的多篇文獻，總結出英夫利西具有改善關節(jié)炎癥狀、減緩纖維化進展、改善肢端潰瘍、降低血清TNF-α水平和增加血管對緩激肽引起的血管舒張反應的敏感性等作用。

應用英夫利西治療SSc時，可能出現(xiàn)不良反應，包括輸液反應、機會性感染及激活潛伏結核感染、腎毒性、肺功能下降、發(fā)熱、新發(fā)房顫等［1，5-7］。其中最常見的不良反應為輸液反應［1］，輸液時給予抗組胺藥物或地塞米松等可有效控制。此外，英夫利西可能誘發(fā)中和抗體，聯(lián)合甲氨蝶呤治療可控制病情及中和抗體的產(chǎn)生［5］。

1.3 利妥昔單抗（rituximab）：利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗B淋巴細胞CD20的單克隆抗體，由鼠Fab段和人Fc段構成，與CD20抗原特異性結合后，通過抗體依賴的細胞毒作用及補體介導的細胞凋亡作用，快速去除外周血及組織中CD20陽性的B淋巴細胞，最終影響抗體的產(chǎn)生。研究表明，SSc患者的血清及組織內(nèi)B細胞活化因子水平明顯升高，而B細胞表面的B細胞活化因子受體也表達上調(diào)，活化的B細胞產(chǎn)生自身抗體，損傷血管內(nèi)皮細胞、激活成纖維細胞，促進纖維化形成［8-9］。

Bosello等［10］報道了一項關于該藥治療9例彌漫型SSc的研究：分別在入組及第14天時予利妥昔單抗1 g靜脈滴注，6個月后患者MRSS平均下降了43.3%，疾病活動度及嚴重度指數(shù)均下降，7例患者外周血B細胞完全清除。Lafyatis等［11］對15例彌漫型SSc患者應用利妥昔單抗治療，3個月后所有患者外周血B細胞幾乎完全清除，6個月后大部分患者皮膚組織中B細胞完全清除，肌成纖維細胞減少，但外周血B細胞水平逐漸恢復，患者MRSS無顯著改善。研究中的不良反應以輸液反應較常見（46.7%），對癥治療后均消退；2例患者出現(xiàn)輕度低血壓，尿路感染、口腔膿腫、面部紅斑、疲勞、惡心、腹痛、寒戰(zhàn)、手刺痛者各1例。Smith等［12-13］對8例彌漫型SSc患者進行了一項開放性研究：分別在入組及第15天時予利妥昔單抗1g聯(lián)合100 mg甲潑尼龍靜脈滴注，24周隨訪時，患者MRSS下降43%。間隔6個月后，再次對8例患者應用利妥昔1 g靜脈滴注2次，24個月時患者MRSS繼續(xù)下降，組織病理證實，膠原蛋白含量及肌成纖維細胞明顯減少，這與Lafyatis等［11］的研究一致。2014年歐洲硬皮病臨床試驗和研究協(xié)作組公布了一項有關該藥治療SSc的觀察性研究［14］：治療組63例患者在常規(guī)治療基礎上予利妥昔1 g靜脈輸液2次，對照組（25例患者）予常規(guī)治療，7個月后治療組MRSS較對照組明顯下降，治療組用力肺活量穩(wěn)定，對照組下降，兩組肺一氧化碳彌散量差別不大。上述研究表明，利妥昔單抗可改善皮膚纖維化，防治肺纖維化進展。

1.4 妥珠單抗（tocilizumab）：妥珠單抗是人重組IgG1抗人白細胞介素6（IL-6）受體單抗，通過特異性結合至可溶性和膜結合性IL-6受體，從而阻斷IL-6介導的生物學效應。IL-6是一種多效能促炎癥細胞因子，研究表明，其在SSc中過度表達，直接刺激成纖維細胞合成膠原［15-16］。體外培養(yǎng)條件下，IL-6促纖維化作用呈濃度依賴性。

2013年，歐洲硬皮病臨床試驗和研究協(xié)作組公布了一項妥珠單抗治療伴有多關節(jié)炎的SSc的觀察性研究［17］：15例患者予妥珠單抗每月8 mg/kg治療（部分患者聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤），5個月后患者關節(jié)計數(shù)疾病活動度評分明顯下降，10例患者達到反應良好標準，但皮膚及肺纖維化無明顯改善。此外，加用妥昔單抗后，患者糖皮質(zhì)激素用量逐漸減少甚至停用，研究中無不良反應報告。Fernandes等［18］報道3例SSc患者應用妥珠單抗治療6個月后MRSS明顯改善，其中2例伴有肢端潰瘍的患者痊愈。研究過程中患者耐受性良好，無不良反應記錄。

1.5 阿巴西普（abatacept）：阿巴西普是由人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4胞外段與人免疫球蛋白IgG1 Fc段組成的融合蛋白，通過人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4與CD80／CD86結合而競爭性抑制T細胞活化第二信號，起到阻止T細胞活化和抑制下游免疫反應的作用?；罨疶淋巴細胞在硬皮病的發(fā)病中起重要作用，其分泌TNF-α等細胞因子的水平明顯增加，后者可引起內(nèi)皮細胞損傷，促進纖維化形成［19］。

2013年歐洲硬皮病臨床試驗和研究協(xié)作組公布了一項阿巴西普治療12例伴有多關節(jié)炎和（或）肌病的SSc的研究［17］：12例患者分別予阿巴西普每月10 mg/kg治療11個月后，關節(jié)炎指標明顯改善，11例伴有關節(jié)炎的患者中，6例達到反應良好標準，7例伴有肌病的患者，肌病相關指標略有改善，但無統(tǒng)計學意義，所有患者皮膚及肺纖維化無明顯改善。作者認為，阿巴西普可能僅改善SSc相關關節(jié)炎癥狀，也可能對肌病有改善作用，但該研究病例數(shù)較少，不足以顯示出統(tǒng)計學差異。不良反應方面：1例患者每次輸液后出現(xiàn)頭痛，1例出現(xiàn)2次支氣管炎，1 例發(fā)生單純皰疹感染。de Paoli等［19］報道，4 例對傳統(tǒng)療法反應差的SSc患者加用阿巴西普治療，隨訪時MRSS平均每月減少1.3個單位，血清Ⅲ型原膠原氨基末端前肽水平下降，因合并用藥，療效不能完全歸于阿巴西普，但加用阿巴西普后皮損改善比單用環(huán)磷酰胺要好［20］。

1.6 巴利昔單抗（basiliximab）：巴利昔單抗是一種人-鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，其能特異地與激活的T淋巴細胞上的IL-2受體α鏈（即CD25抗原）結合，從而阻斷IL-2與T淋巴細胞結合，亦即阻斷了使T細胞增殖的信息?；罨腡淋巴細胞在SSc的發(fā)病中起重要作用，其表達IL-2受體水平升高，后者升高的水平與皮膚受累、疾病進展及死亡率明顯相關［21］。

Scherer等［22］報道了 1例SSc患者在使用免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療后，病情仍進行性發(fā)展，后加用巴利昔治療，6個月后患者MRSS明顯下降，肢端潰瘍明顯好轉；9個月時MRSS繼續(xù)下降，肢端潰瘍完全愈合。Becker等［21］報道了巴利昔治療SSc的一項研究：10例快速進展的SSc患者，應用傳統(tǒng)藥物治療反應差，后加用巴利昔單抗治療，68周時MRSS明顯下降，用力肺活量有所改善，肺一氧化碳彌散量改善不明顯，部分患者出現(xiàn)了紅斑、惡心、疲勞和虛弱等，僅1例患者出現(xiàn)了嚴重的呼吸困難。

2 結語

生物制劑在SSc治療的有效性和安全性方面均顯示了一定的優(yōu)勢，對于系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有禁忌或療效不佳的進展期或病情嚴重的SSc患者，尤其是伴有關節(jié)炎的患者，可以試用生物制劑（如TNF-α抑制劑、妥珠單抗、阿巴西普），后者可顯著改善關節(jié)癥狀，降低致殘率。但目前有關生物制劑治療SSc的臨床資料有限，缺乏長期大樣本的臨床研究證實，生物制劑價格昂貴，限制了其在SSc患者中的廣泛應用。

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Biological agents in the treatment of systemic sclerosis

Fan Xue,Zhu Chenyu,Sun Qiuning.Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Systemic sclerosis is a chronic autoimmune disease characterized by fibrosclerosis of the skin and various internal organs.Efficacy of traditional therapies based on immune regulation,reduction of fibrosis and improvement of blood circulation is usually poor.In recent years,more and more evidences have demonstrated that T lymphocytes,B lymphocytes and various cytokines play important roles in the pathogenesis of systemic sclerosis.Studies also have shown that biological agents such as etanercept,infliximab and rituximab have remarkable therapeutic effects on refractory systemic sclerosis.

Scleroderma,systemic;Arthritis;Biological agents;Therapeutic uses;Drug toxicity

Sun Qiuning,Email:sunqnzhy@yahoo.com

2015-03-23）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.003

孫秋寧，Email:sunqnzhy@yahoo.com

本文主要縮寫：SSc：系統(tǒng)性硬化病，TNF：腫瘤壞死因子，MRSS：改良Rodnan皮膚評分，HAQ-DI：健康評估問卷殘疾指數(shù)，F(xiàn)VC：用力肺活量，DLCO：肺一氧化碳彌散量