李耀輝 侯沃霖 劉芳

基礎(chǔ)研究

·綜述·

肥胖與脂肪組織慢性炎性反應(yīng)

李耀輝 侯沃霖 劉芳

肥胖已成為世界范圍內(nèi)流行性疾病，可導(dǎo)致糖尿病、非酒精性脂肪性肝病及冠心病等相關(guān)疾病發(fā)生率大大提高。肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞肥大、缺氧狀態(tài)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及脂毒性等會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞因子功能失調(diào)，血管通透性增加，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤到脂肪組織中，釋放更多的炎性因子，形成炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)，導(dǎo)致慢性炎性狀態(tài)的持續(xù)存在。

脂肪組織；慢性炎癥；肥胖

WHO肥胖和超重實(shí)況報(bào)道(第311號)指出，每年至少有340萬名成人死于超重或肥胖相關(guān)的并發(fā)癥[1]。據(jù)估計(jì)，截止到2013年，全世界范圍內(nèi)，成年男女的肥胖患病率分別已達(dá)36.9%(95%CI: 36.3%～37.4%)及38.0%(95%CI: 37.5%～38.5%)[2]。可見肥胖已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的流行性疾病，肥胖同時(shí)伴隨著糖尿病、心血管疾病等并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人類的身體健康。

20世紀(jì)90年代以前，人們普遍認(rèn)為脂肪主要的作用是能量調(diào)節(jié)。但是在1993年Hotamisligil等[3]發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠脂肪組織可以分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。這是人類首次發(fā)現(xiàn)肥胖與炎性反應(yīng)之間存在分子水平上的關(guān)聯(lián)。隨著研究的深入，有更多的細(xì)胞因子及化學(xué)因子如白細(xì)胞介素(IL)-6、抵抗素(resistin)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等被發(fā)現(xiàn)，于是提出了“脂肪組織慢性炎性反應(yīng)”的觀點(diǎn)。脂肪組織慢性炎性反應(yīng)雖然也有TNF-α、IL-6、ICAM-1等炎性因子及介質(zhì)的參與和免疫細(xì)胞的浸潤，但是其表現(xiàn)為“慢性的”或者是“低度的”炎性反應(yīng)，也被稱為“代謝炎性反應(yīng)”。而這種長期的、低度的、慢性的炎性反應(yīng)，往往是不利的[4]。

1 脂肪細(xì)胞及炎性相關(guān)分子功能失調(diào)

TNF-α、瘦素、抵抗素等脂肪細(xì)胞因子作為炎性相關(guān)因子參與了脂肪組織慢性炎性反應(yīng)的過程。它們的功能失調(diào)會激活后續(xù)炎性反應(yīng)通路，是炎性反應(yīng)啟動(dòng)的重要因素。綜合近些年的研究結(jié)果，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞及炎性相關(guān)分子功能失調(diào)的原因可能有以下幾種。

1.1 脂肪細(xì)胞肥大 脂肪細(xì)胞的大小與脂肪細(xì)胞因子合成與分泌的失調(diào)息息相關(guān)，肥大的脂肪細(xì)胞內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)將趨向于產(chǎn)生更多的炎性分子。這些分泌失調(diào)的脂肪細(xì)胞因子將會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的浸潤，這一過程被認(rèn)為是炎性反應(yīng)啟動(dòng)的“鑰匙”[5]。與此同時(shí)，脂肪細(xì)胞的肥大也會影響到細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，比如核因子-κB活性的提高，核因子-κB可以啟動(dòng)炎性相關(guān)因子基因的表達(dá)而在炎性反應(yīng)與代謝疾病中扮演重要角色[6]。通常情況下，核因子-κB在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)通過與核因子-κB抑制蛋白(IκB)α結(jié)合而掩蓋自身核定位序列，從而保持在無活性狀態(tài)。在肥胖的機(jī)體中，由于細(xì)胞因子、脂多糖、游離脂肪酸(FFA)的刺激，核因子-κB抑制蛋白激酶(IKK)復(fù)合體被激活，其亞基IKKβ使IκBα32位和36位的絲氨酸殘基磷酸化而失活，導(dǎo)致核因子-κB的核定位序列暴露并使核因子-κB易位至核內(nèi)，啟動(dòng)炎性相關(guān)基因的表達(dá)，參與炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[7]。需要特別指出的是，核因子-κB通路的超活化將會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞對TNF-α等炎性因子的高反應(yīng)性，而這也會導(dǎo)致促炎因子的過度釋放[8]。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，通過飲食干預(yù)等手段減輕機(jī)體脂肪質(zhì)量可以降低炎性相關(guān)基因的表達(dá)及分子水平[9]。人體試驗(yàn)也表明，通過飲食控制降低腹部及肌肉組織內(nèi)脂肪組織含量，可以提升胰島素敏感性并改善糖代謝[10-11]。因而在臨床上，減重是減少脂肪組織慢性炎性反應(yīng)及其相關(guān)病理生理改變的有效手段。

1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成能力的需求提高，并且過多的脂肪會限制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴(kuò)大，進(jìn)而對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能產(chǎn)生不利影響，并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。在這種情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)來保護(hù)其功能的完整性。參與未折疊蛋白反應(yīng)3個(gè)重要分支調(diào)節(jié)的分子有：肌醇需求酶1、PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、轉(zhuǎn)錄激活因子6。c-Jun氨基末端激酶(JNK)-激活蛋白-1及IKK-核因子-κB這兩條重要的炎性反應(yīng)通路與肌醇需求酶1、PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶的激活有關(guān)，IKK-核因子-κB通路已如前文所述。而JNK參與機(jī)體細(xì)胞增殖、凋亡、DNA修復(fù)等多種活動(dòng)。它可以被包括TNF-α、脂多糖、FFA在內(nèi)的多種理化因素所激活，激活的JNK可以磷酸化c-Jun的63和73位絲氨酸殘基的氨基末端，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[12]。在JNK1、JNK2基因缺失的LysM-Cre大鼠的實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出炎性反應(yīng)的抑制，即脂肪組織浸潤的巨噬細(xì)胞數(shù)量下降和炎性反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)的下調(diào)[13]。除此之外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是活性氧簇的重要來源，后者也是炎性反應(yīng)的重要參與者[14]。值得注意的是，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎性反應(yīng)應(yīng)答并非簡單的單向聯(lián)系，炎性反應(yīng)應(yīng)答通路的激活將反過來作為應(yīng)激因素，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生負(fù)面的影響，并導(dǎo)致系統(tǒng)性的應(yīng)激反應(yīng)。故內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肥胖介導(dǎo)的慢性炎性反應(yīng)中扮演重要角色，有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗氧化劑膽紅素可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而改善飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的胰島素敏感性，膽紅素或一些可以提高膽紅素的藥物可能具有治療肥胖患者2型糖尿病的臨床潛能[15]。

1.3 缺氧 研究表明，脂肪組織的缺氧是局部的而非源于全身的缺氧[16]。一個(gè)可能的原因是由于脂肪迅速增長而導(dǎo)致的血流相對灌注不足。而相對灌注不足更可能是由于血管中白細(xì)胞、血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致的血流量減少，而非單純的脂肪細(xì)胞肥大所引起[10]。脂肪細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，缺氧可以導(dǎo)致抑炎物質(zhì)脂聯(lián)素的mRNA表達(dá)水平減低，同時(shí)也可以使一些促炎基因IL-1、TNF-α等表達(dá)水平提高，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生[10]。

1.4 代謝性內(nèi)毒素血癥 Toll樣受體(TLR)屬于模式識別受體家族，對固有免疫應(yīng)答具有重要意義，它們與病原體相關(guān)分子模式相互結(jié)合并識別是啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。其中，TLR-4是最具特點(diǎn)的TLR，它不僅可以與脂肪酸結(jié)合，也可以與革蘭陰性菌內(nèi)毒素主要成分脂多糖結(jié)合而被激活。在肥胖患者中，血漿FFA的濃度增加。FFA可以與TLR-4結(jié)合，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的炎性通路的活性。與此同時(shí)，高脂飲食會導(dǎo)致腸道脂多糖菌群的增加，這些死亡的革蘭陰性菌釋放的脂多糖會被吸收進(jìn)入小腸的毛細(xì)血管，隨后通過肝-腸軸被轉(zhuǎn)運(yùn)至全身，導(dǎo)致血漿內(nèi)毒素濃度的緩慢提高，此即為代謝性內(nèi)毒素血癥，被吸收入血的脂多糖也可以通過TLR-4途徑來上調(diào)炎性通路的活性[17]。對小鼠進(jìn)行脂多糖注射可以顯著增加脂肪組織的重量及體重，同時(shí)也促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)生并上調(diào)脂肪組織慢性炎性反應(yīng)分子基因的表達(dá)[18]。將來自肥胖成年女性腸道內(nèi)的菌群經(jīng)一定培養(yǎng)后喂食無菌小鼠，可導(dǎo)致小鼠肥胖的發(fā)生及代謝的改變，而喂食了來自體重正常成年女性腸道菌群的小鼠則不發(fā)生肥胖,這為肥胖及其并發(fā)癥的治療提供了新思路[19]。

2 脂肪組織血管功能改變與脂肪組織慢性炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)中的免疫細(xì)胞浸潤依賴于血管功能的改變，脂肪組織血管在慢性炎性過程中的變化對慢性炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞激活 血管通透性的增加是炎性滲出與炎性細(xì)胞浸潤的重要環(huán)節(jié)，其主要是由血管內(nèi)皮激活所引起。肥胖患者體內(nèi)存在高瘦素血癥及低脂聯(lián)素血癥，瘦素可能對內(nèi)皮激活有促進(jìn)作用，而脂聯(lián)素則反之，某些炎性反應(yīng)因子如IL-6、IL-1、TNF-α則是強(qiáng)大的內(nèi)皮激活因子[14]。內(nèi)皮細(xì)胞的激活會激活細(xì)胞內(nèi)的一些轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，釋放趨化因子、黏附因子、胞外酶等，介導(dǎo)血細(xì)胞的滲出與趨附。

2.2 新生血管形成 眾所周知，慢性炎性反應(yīng)往往伴隨著血管、纖維結(jié)締組織等的增生。在脂肪組織慢性炎性反應(yīng)中，缺氧是導(dǎo)致血管增生的一個(gè)重要原因：缺氧時(shí)脂肪細(xì)胞會釋放更多促血管生成因子；巨噬細(xì)胞釋放的生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子等也可以作為促血管生成因子來促進(jìn)血管的新生；此外，脂肪組織的增長本身也伴隨著新生血管的形成[5]。新生血管構(gòu)成更多的毛細(xì)血管網(wǎng)，有助于增加白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的作用面積，促進(jìn)白細(xì)胞的浸潤。

3 免疫細(xì)胞與脂肪組織慢性炎性反應(yīng)

免疫細(xì)胞的浸潤是炎性反應(yīng)的重要表現(xiàn)之一，其中巨噬細(xì)胞是首先被確認(rèn)的，也是慢性炎性反應(yīng)中主要的炎性細(xì)胞，在慢性炎性反應(yīng)中扮演了至關(guān)重要的角色。

3.1 巨噬細(xì)胞浸潤 肥大的脂肪細(xì)胞分泌的某些脂肪因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1會介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的浸潤。浸潤的巨噬細(xì)胞形成“冠狀結(jié)構(gòu)”，環(huán)繞并吞噬死亡脂肪細(xì)胞的碎片[6]。在脂肪組織中，脂肪細(xì)胞與浸潤的巨噬細(xì)胞之間存在著旁分泌途徑，形成了一種惡性循環(huán)，將會導(dǎo)致炎性反應(yīng)應(yīng)答的持續(xù)演進(jìn)與惡化。參與旁分泌途徑的主要有TNF-α及FFAs。肥大的脂肪細(xì)胞釋放過量的脂肪酸，通過TLR-4途徑來使巨噬細(xì)胞分泌促炎因子——TNF-α，后者與TNF受體-1結(jié)合后激活后續(xù)炎性通路，并且導(dǎo)致更多的脂肪酸釋放。

3.2 巨噬細(xì)胞表型改變 巨噬細(xì)胞的浸潤同時(shí)伴隨有巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，參與其中的主要有2種類型的巨噬細(xì)胞：招募的巨噬細(xì)胞M1或稱為“經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞”可以產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及大量的促炎因子TNF-α、IL-1和IL-6等；原位的巨噬細(xì)胞M2或稱為“選擇性活化巨噬細(xì)胞”可以產(chǎn)生抗炎因子IL-10等。飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物肥胖導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的表型從M2向M1轉(zhuǎn)變，這一轉(zhuǎn)變與單核細(xì)胞從循環(huán)中遷移至浸潤的巨噬細(xì)胞周圍有關(guān)，并促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞浸潤至脂肪組織[20]。M1巨噬細(xì)胞浸潤到脂肪組織后，會分泌TNF-α等促炎因子，這些促炎因子會誘導(dǎo)更多的巨噬細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致一個(gè)惡性循環(huán)，放大炎性反應(yīng)，并與糖尿病等代謝綜合征及胰島素抵抗相關(guān)。Akash等[21]在小鼠及人體中使用IL-1受體拮抗劑及IL-1β抗體，均取得了良好的效果，該研究的試驗(yàn)組人群每日1次皮下應(yīng)用IL-1受體拮抗劑anakinra，對照組則應(yīng)用安慰劑，用藥13周后，試驗(yàn)組人群的糖化血紅蛋白低于對照組人群0.46%，C肽分泌則明顯提高，同時(shí)試驗(yàn)組人群的胰島素原/胰島素比值、IL-6、C反應(yīng)蛋白等均較對照組低。

本文以一般炎性反應(yīng)的特征為線索，介紹了脂肪組織慢性炎性反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展：肥胖所致的脂肪細(xì)胞肥大、脂肪組織缺氧、FFA增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等可作為促炎因素并持續(xù)存在，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞因子合成分泌失調(diào)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活和免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞的浸潤，浸潤的免疫細(xì)胞反過來也會通過上調(diào)促炎因子表達(dá)分泌、激活血管內(nèi)皮等途徑促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，形成炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)。

對脂肪組織慢性炎性反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究，有望為包括肥胖、糖尿病、高脂血癥等在內(nèi)的代謝綜合征提供新的治療方案?，F(xiàn)在，諸如IKKβ抑制劑水楊酸鈉、JNK基因敲除、IL-1β抗體治療等均已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者臨床上開展，并取得了可喜的結(jié)果[13, 21]。隨著研究的深入，相信在不久的將來，會開發(fā)出越來越多的基于慢性炎性反應(yīng)調(diào)控的肥胖治療方案，從而造福人類。

[1] World Health Organization. Obesity and overweight: fact sheet N°311[EB/OL]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/2015.3.7.

[2] Ng M, Fleming T, Robinson M,et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet,2014,384(9945):766-781.DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60460-8.

[3] Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance[J].Science,1993,259(5091):87-91.

[4] Wang Y, Huang F. N-3 polyunsaturated fatty acids and inflammation in obesity: local effect and systemic benefit[J]. Biomed Res Int,2015,2015:581469. DOI: 10.1155/2015/581469.

[5] Cao H. Adipocytokines in obesity and metabolic disease[J].J Endocrinol,2014,220(2):T47-T59. DOI: 10.1530/JOE-13-0339.

[6] Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, inflammation, and metabolic disease[J].Cell Metab,2011,13(1):11-22. DOI: 10.1016/j.cmet.2010.12.008.

[7] Wang XA, Zhang R, She ZG,et al. Interferon regulatory factor 3 constrains IKKβ/NF-κB signaling to alleviate hepatic steatosis and insulin resistance[J].Hepatology,2014,59(3):870-885. DOI: 10.1002/hep.26751.

[8] Maury E, No?l L, Detry R,et al.Invitrohyperresponsiveness to tumor necrosis factor-alpha contributes to adipokine dysregulation in omental adipocytes of obese subjects[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(4):1393-1400.DOI:10.1210/jc.2008-2196.

[9] Pendyala S, Neff LM, Suárez-Farias M,et al. Diet-induced weight loss reduces colorectal inflammation: implications for colorectal carcinogenesis[J].Am J Clin Nutr,2011,93(2):234-242. DOI: 10.3945/ajcn.110.002683.

[10] Trussardi Fayh AP, Lopes AL, Fernandes PR, et al. Impact of weight loss with or without exercise on abdominal fat and insulin resistance in obese individuals: a randomised clinical trial[J].Br J Nutr,2013,110(3):486-492. DOI: 10.1017/S0007114512005442.

[11] Gower BA, Goss AM. A lower-carbohydrate, higher-fat diet reduces abdominal and intermuscular fat and increases insulin sensitivity in adults at risk of type 2 diabetes[J].J Nutr, 2015, 145(1):177S-183S. DOI: 10.3945/jn.114.195065.

[12] Johnson GL, Nakamura K. The c-jun kinase/stress-activated pathway: regulation, function and role in human disease[J].Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1341-1348.

[13] Han MS, Jung DY, Morel C,et al. JNK expression by macrophages promotes obesity-induced insulin resistance and inflammation[J].Science,2013,339(6116):218-222. DOI:10.1126/science.1227568.

[14] Khan S, Wang CH. ER stress in adipocytes and insulin resistance: mechanisms and significance (Review)[J].Mol Med Rep,2014,10(5):2234-2240.DOI:10.3892/mmr.2014.2532.

[15] Dong H, Huang H, Yun X,et al. Bilirubin increases insulin sensitivity in leptin-receptor deficient and diet-induced obese mice through suppression of ER stress and chronic inflammation[J].Endocrinology,2014,155(3):818-828.DOI: 10.1210/en.2013-1667.

[16] Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M,et al.Invivoimaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue[J].J Clin Invest,2008,118(2):710-721. DOI: 10.1172/JCI33328.

[17] Piya MK, Harte AL, McTernan PG. Metabolic endotoxaemia: is it more than just a gut feeling [J].Curr Opin Lipidol,2013,24(1):78-85. DOI: 10.1097/MOL.0b013e32835b4431.

[18] Leuwer M, Welters I, Marx G,et al. Endotoxaemia leads to major increases in inflammatory adipokine gene expression in white adipose tissue of mice[J].Pflugers Arch,2009,457(4):731-741.DOI: 10.1007/s00424-008-0564-8.

[19] Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE,et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice[J].Science,2013,341(6150):1241214.DOI: 10.1126/science.1241214.

[20] Nguyen MT, Favelyukis S, Nguyen AK,et al. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by free fatty acids via Toll-like receptors 2 and 4 and JNK-dependent pathways[J].J Biol Chem,2007,282(48):35279-35292.

[21] Akash MS, Shen Q, Rehman K,et al. Interleukin-1 receptor antagonist: a new therapy for type 2 diabetes mellitus[J]. J Pharm Sci,2012,101(5):1647-1658. DOI: 10.1002/jps.23057.

Obesityandchronicinflammationinadiposetissue

LiYaohui,HouWolin,LiuFang.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople′sHospital,ShanghaiClinicalCenterofDiabetes,ShanghaiInstituteforDiabetes,ShanghaiKeyLaboratoryofDiabetes,Shanghai200233,China

Correspondingauthor：LiuFang,Email:f-liu@sjtu.edu.cn

Obesity is becoming a prevalent disease in the world, leading to a dramatic increasion of its related disorders including diabetes mellitus, non-alcoholic fatty liver disease as well as cardiovascular disease.The adipocyte hypertrophy, hypoxia, endoplasmic reticulum stress and lipotoxicity are involved in the dysregulation of adipocytokines and increase of vessel permeability. These factors further facilitate immune cells infiltration to adipose tissues and inflammatory cytokines release.All pathophysiological changes above establish a vicious circle of chronic inflammation in fat tissue, leading to persistent chronic inflammatory state.

Adipose tissue; Chronic inflammation; Obesity

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270397);上海市科委醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域科技支撐項(xiàng)目(西醫(yī)重點(diǎn)，15411953100)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.15

200233 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

劉芳，Email：f-liu@sjtu.edu.cn

FundprogramNational Natural Science Foundation of China(81270397); Shanghai Science amp; Technology Pillar Program in the Field of Medicine and Agriculture (15411953100)

2015-07-03)