戴躍龍（綜述）　胡　森　竇永起（審校）

（1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京　100853；2. 武警學(xué)院，河北　廊坊　065000；3.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點實驗室暨皮膚損傷修復(fù)與組織再生北京市重點實驗室，北京　100048；4.解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科，北京　100853）

血管內(nèi)皮糖萼損傷機制與保護藥物的研究進展

戴躍龍1，2（綜述）胡森3竇永起4（審校）

（1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853；2. 武警學(xué)院，河北廊坊065000；3.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點實驗室暨皮膚損傷修復(fù)與組織再生北京市重點實驗室，北京100048；4.解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科，北京100853）

血管內(nèi)皮屏障的完整性對于維持機體正常血液循環(huán)平衡和各臟器生理功能至關(guān)重要。血管內(nèi)皮屏障破壞、血管通透性增高與膿毒癥、多器官功能障礙、失血性休克等疾病的病死率增加有關(guān)［1］。糖萼是血管內(nèi)皮屏障的重要組成部分，是覆蓋于血管內(nèi)皮細胞表面的多糖蛋白復(fù)合物的總稱。研究發(fā)現(xiàn)，糖萼損傷是血管內(nèi)皮屏障功能受損的早期階段，血漿syndecan-1（糖萼損傷標志之一）水平升高與膿毒癥患者器官功能衰竭評分（SOFA評分）及感染性休克發(fā)生率升高相關(guān)［2］。以糖萼為治療靶點，保護血管內(nèi)皮屏障功能，成為近年來的研究熱點。本文就糖萼損傷機制與保護藥物的研究進展簡要綜述如下。

1　血管內(nèi)皮糖萼的構(gòu)成與作用

1966年Luft［3］采用釕紅染色和透射電鏡觀察到了大鼠腸系膜毛細血管上的糖萼薄層結(jié)構(gòu)。蛋白聚糖（proteoglycans， PGs）構(gòu)成了糖萼骨架結(jié)構(gòu)。PGs由內(nèi)皮細胞膜核心蛋白與一條或多條糖胺聚糖鏈（glycosaminoglycan， GAG）通過共價鍵結(jié)合而成。核心蛋白包括跨膜Syndecan家族和錨定在內(nèi)皮細胞膜上的磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican）?？缒yndecan分為胞內(nèi)段、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外段，其胞外段特定結(jié)合位點與GAG結(jié)合。最常見的GAG有硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸軟骨素（CS）和透明質(zhì)酸（HA），其中HS含量最多，約占50%～90%。生理情況下，糖萼構(gòu)成內(nèi)皮細胞表面海綿狀保護層，血漿可溶性成分（如白蛋白）填充于糖萼“孔隙”中，組成內(nèi)皮細胞表層。Rehm等［4］估算約25%的血管腔空間被內(nèi)皮細胞表層占據(jù)。細胞表層與血管內(nèi)皮細胞組成雙重屏障，控制血管內(nèi)外液體與生物大分子的流動。

糖萼作為內(nèi)皮細胞表層的骨架結(jié)構(gòu)，是血管內(nèi)外液體平衡調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與血管通透性密切相關(guān)。體外肺灌注模型證實肺微血管糖萼損傷會造成微循環(huán)障礙、肺組織水腫及肺動脈壓增高［5］。van den Berg等［6］發(fā)現(xiàn)，采用酶降解法破壞部分大鼠心臟微血管糖萼成分后會造成心肌水腫。Salmon等［7］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎小球血管糖萼破壞可導(dǎo)致微血管通透性增高和蛋白尿出現(xiàn)。此外，糖萼層阻隔了血小板、白細胞與內(nèi)皮細胞表面黏附分子接觸，syndecan-1基因敲除小鼠的血小板、白細胞黏附率就會明顯增高。生理情況下，血容量增加、血壓升高等使血液對血管壁的剪切應(yīng)力增高，會刺激血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮（NO），導(dǎo)致微血管舒張。糖萼作為血流剪切應(yīng)力的“傳感器”，參與內(nèi)皮細胞功能調(diào)節(jié)。Lopez-Quintero等［8］發(fā)現(xiàn)，糖萼損傷患者血管壁對血流剪切應(yīng)力的傳感作用發(fā)生異常，出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙。采用肝素酶破壞內(nèi)皮細胞表面HS后，內(nèi)皮功能因子血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）、緊密連接蛋白-1（ZO-1）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、血管性血友病因子（vWF）及環(huán)氧化酶2（COX-2）等合成釋放受阻，導(dǎo)致微血管通透性增高、內(nèi)皮舒縮功能障礙及凝血功能異常［9］。

2　糖萼損傷機制

糖萼損傷常表現(xiàn)為糖萼層變薄、組分破壞、脫落。一般情況下，循環(huán)血中含有一定量的游離syndecan-1和HS，其水平在糖萼損傷時明顯升高。炎癥、缺血/再灌注、高血容量及心臟大血管手術(shù)等均可造成糖萼損傷。

炎癥早期即出現(xiàn)糖萼損傷。細菌脂多糖、促炎細胞因子如TNF-α等可直接導(dǎo)致糖萼脫落。TNF-α常活化肥大細胞，促使肥大細胞脫顆粒，進一步釋放細胞因子、組胺、蛋白酶、肝素酶等降解糖萼組分，破壞內(nèi)皮糖萼［10］。Ramnath等［11］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），破壞腎小球血管內(nèi)皮表面syndecan-4和HS。炎癥時血漿游離糖萼組分HS水平升高，可激活巨噬細胞表面Toll樣受體（TLR）-4，通過核因子- κB（NF-κB）通路進一步釋放TNF、IL-6等促炎細胞因子，加劇內(nèi)皮細胞損傷。

缺血、缺氧與再灌注也損傷糖萼。Mulivor等［12］發(fā)現(xiàn)，腸缺血后60 min即出現(xiàn)糖萼損傷。心肺手術(shù)、嚴重創(chuàng)傷、大量失血、缺氧、缺氧后恢復(fù)氧供均可造成血管內(nèi)皮糖萼損傷、血漿syndecan-1和HS水平增高［13-14］。大量失血時，血漿白蛋白含量下降，常激活MMP-9、MMP-13，MMP可切斷syndecan蛋白聚糖胞外段與GAG的共價連接，導(dǎo)致糖萼脫落［14］。缺血、缺氧時間較長時，常造成缺血部位細胞腫脹壞死，細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidoreductase， XOR）釋放入血。XOR與糖萼GAG鏈結(jié)合后產(chǎn)生大量氧自由基（reactive oxygen species，ROS），造成糖萼破壞。Chappell等［15］發(fā)現(xiàn)，豚鼠離體心臟缺血20 min后再灌注，出現(xiàn)冠狀動脈糖萼脫落，推測與氧化損傷有關(guān)。

糖萼損傷見于多種疾病，如糖尿病，動脈粥樣硬化，腎病發(fā)展過程中。高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接破壞糖萼層，也可激活糖萼降解酶破壞糖萼組分。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者糖萼層變薄，血漿透明質(zhì)酸水平升高，血管通透性增高［16］。低密度脂蛋白等也可造成糖萼損傷。van den Berg等［17］研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈分叉處糖萼層較薄與低密度脂蛋白沉積致粥樣硬化斑塊形成有關(guān)。Vink等［18］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食、靜脈注射低密度脂蛋白破壞倉鼠血管內(nèi)皮糖萼。Meuwese等［19］發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥患者糖萼層厚度與血漿低密度脂蛋白水平呈負相關(guān)，采用瑞舒伐他汀降脂治療后糖萼層部分恢復(fù)。

此外，高血容量可誘發(fā)心房鈉尿肽（ANP）的產(chǎn)生和釋放，ANP可通過鳥苷酸途徑導(dǎo)致syndecan破壞，誘發(fā)糖萼層脫落［20］。創(chuàng)傷救治或大型手術(shù)中，常需靜脈輸注液體以維持一定的循環(huán)血量，但過度補液常會導(dǎo)致ANP產(chǎn)生。Becker等［21］觀察到心臟手術(shù)患者伴有糖萼層損傷，血漿糖萼組分水平升高，推測可能與心臟手術(shù)誘發(fā)ANP產(chǎn)生有關(guān)。

3　減輕糖萼損傷的藥物

Potter等［22］發(fā)現(xiàn)，腸系膜靜脈糖萼損傷發(fā)生于炎癥后數(shù)小時內(nèi)，但需要約5～7 d恢復(fù)。Dane等［23］發(fā)現(xiàn)，靜脈注射透明質(zhì)酸酶會損傷腎小球內(nèi)皮糖萼，恢復(fù)需要4周時間。因此，在致傷因素作用的第一時間采取措施預(yù)防或減輕血管內(nèi)皮細胞糖萼損傷脫落非常必要。

3.1補充糖萼組分舒洛地特（sulodexide，含硫酸乙酰肝素和硫酸皮膚素）是一種豬腸黏膜提取物，具有一定的抗炎作用。舒洛地特口服后在消化道內(nèi)分解為N-乙酰-葡糖胺基（N-acetyl-glucosamine moieties），作為GAG鏈前體參與其合成，進而對內(nèi)皮細胞糖萼發(fā)揮保護作用。Broekhuizen等［24］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者糖萼層損傷變薄，舒洛地特治療8周后，患者舌下、視網(wǎng)膜血管床糖萼損傷減輕，透明質(zhì)酸分解標記物降低，毛細血管白蛋白漏出趨于正常。此外，Hayashida等［25］發(fā)現(xiàn)，腹腔注射硫酸乙酰肝素能夠降低內(nèi)毒素血癥小鼠肝和肺組織內(nèi)趨化因子角蛋白趨化因子（KC）、巨噬細胞炎癥蛋白2（MIP-2）水平，減少中性粒細胞趨化聚集，減輕糖萼損傷。

3.2血清白蛋白與1-磷酸鞘氨醇（S1P）血清蛋白廣泛應(yīng)用于失血性休克、嚴重創(chuàng)傷的臨床治療。一定量的血清白蛋白有助于維持糖萼結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性。Jacob等［26］發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白能夠減輕缺血/再灌注后糖萼的損傷脫落，減輕間質(zhì)水腫和冠狀動脈白細胞黏附，部分恢復(fù)糖萼屏障功能。Kozar等［27］發(fā)現(xiàn)，失血性休克大鼠腸系膜動脈糖萼層變薄，新鮮血漿能夠促進糖萼組分之一syndecan-1的mRNA表達增強，部分恢復(fù)受損的糖萼層。S1P是一種鞘脂，主要由紅細胞合成，血管內(nèi)皮細胞在受到剪切應(yīng)力變化時也會少量合成。S1P有血漿白蛋白和高密度脂蛋白（HDL）負載，通過與內(nèi)皮細胞表面受體結(jié)合，調(diào)控糖萼組分合成。Adamson等［28］研究發(fā)現(xiàn)，一定量的S1P（100～300 nmol/L）有助于維護內(nèi)皮細胞糖萼的穩(wěn)定性。

3.3氫化可的松、TNF-α抑制劑氫化可的松可抑制促炎細胞因子、趨化因子釋放，減少白細胞趨化聚集和肥大細胞脫顆粒，進而減輕炎癥對糖萼的損傷。有研究顯示，氫化可的松能夠減輕膿毒癥糖萼損傷，減少患者蛋白尿的發(fā)生［29］。離體心臟模型研究顯示，氫化可的松能夠減輕缺血/再灌注損傷，減輕TNF-α對糖萼層的破壞［30］。細菌內(nèi)毒素常通過TLR參與糖萼損傷過程，Nieuwdorp等［31］發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑依那西普能夠減輕脂多糖導(dǎo)致的糖萼損傷和白細胞黏附。

3.4肝素與肝素類似物Sun等［32］研究了肝素對犬膿毒癥模型糖萼的影響，結(jié)果顯示肝素能夠降低膿毒癥犬血漿syndecan-1和HS水平，減輕糖萼損傷。硫酸鼠李聚糖（rhamnan sulphate）是一種肝素樣活性的抗凝血多糖。Cancel等［33］通過HS免疫熒光染色后發(fā)現(xiàn)，硫酸鼠李聚糖能夠減輕糖萼損傷，降低內(nèi)皮細胞單層對低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）的通透性。戊聚糖（pentosan polysulphate）是一種口服類肝素樣藥物，既往用于治療膀胱炎。Illien-Junger等［34］發(fā)現(xiàn)戊聚糖能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，減輕糖尿病小鼠糖萼破壞。

3.5蛋白酶抑制劑sydecan-1的脫落與基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑GM6001預(yù)處理或早期給藥能夠降低內(nèi)毒素血癥動物死亡率［35］。Mulivor等［36］也發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑多西環(huán)素能夠減輕炎癥、氧化應(yīng)激對糖萼的損傷。生理情況下，抗凝血酶與糖萼緊密結(jié)合，通過促進前列環(huán)素釋放，減輕缺血/再灌注造成的組織損傷。Grundmann等［37］發(fā)現(xiàn)抗凝血酶Ⅲ能夠減輕缺血/再灌注、內(nèi)毒素血癥造成的糖萼損傷。

4　小　結(jié)

隨著研究的深入，越來越多的學(xué)者注意到了血管內(nèi)皮糖萼損傷在疾病發(fā)展過程中的重要性。以糖萼為治療靶點，減輕糖萼損傷，保護血管內(nèi)皮屏障功能，為創(chuàng)傷、肺水腫、膿毒癥、動脈粥樣硬化、腎病等疾病治療提供了新的思路。例如，在心臟手術(shù)、腹部手術(shù)時采用限制性或個性化液體治療方案維持有效循環(huán)血量，避免高血容量對血管內(nèi)皮糖萼的損傷，可以降低水腫、凝血異常等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。需要指出的是，糖萼損傷涉及因素眾多，其具體損傷機制仍不清楚，需要進一步研究。保護糖萼、減輕糖萼損傷的藥物研究，多數(shù)尚處在動物實驗階段，尚有待于臨床研究驗證。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 02. 018

2016-03-21）

國家自然科學(xué)基金面上項目（81471872）

竇永起，主任醫(yī)師（E-mail: dyqi_301@yeah.net）