太乙迪，于德欽，張冬梅

(大連醫(yī)科大學 生理學教研室，遼寧 大連 116044)

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腫瘤干細胞生物學特性相關研究進展

太乙迪，于德欽，張冬梅

(大連醫(yī)科大學 生理學教研室，遼寧 大連 116044)

腫瘤干細胞學說是目前腫瘤研究中最主要的學說之一，認為其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。腫瘤干細胞(cancer stem cells, CSCs)與干細胞的特點極為相似。雖然數量稀少但對于腫瘤的起源、復發(fā)和轉移有決定性作用。本文將對腫瘤干細胞的起源、增殖、轉移及其產生免疫耐受等生物學特性的研究進行相關概述，旨在為腫瘤干細胞在臨床治療中的應用提供理論依據。

腫瘤干細胞；細胞增殖；腫瘤轉移；腫瘤逃逸

[引用本文]太乙迪，于德欽，張冬梅.腫瘤干細胞生物學特性相關研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(4)：387-391,411.

腫瘤作為目前危害人類健康的主要慢性病之一，越來越引起人們的關注。據統(tǒng)計，2012年全球惡性腫瘤的發(fā)病率達到1400萬。據報道，中國2010年惡性腫瘤新發(fā)病例數達到30.9萬例，死亡病例數約19.5萬例[1]。1997年科學家首先從人急性粒細胞性白血病中分離出人白血病干細胞，并且相繼在乳腺、腦、骨骼、肺、前列腺、結腸、胰腺、肝和頭頸部等部位的實體腫瘤中分離出了腫瘤干細胞[2-3]。經研究發(fā)現，并不是所有的腫瘤細胞本身具有增殖和轉移的能力，而是一些散在的腫瘤干細胞形成了不同分化程度的腫瘤細胞，并且無限增殖[4]。這些腫瘤干細胞與正常干細胞有所不同，是一類獲得干細胞的特性，并且能夠分化形成腫瘤的細胞群[5]。有研究顯示，用于治療慢性髓細胞性白血病的甲硫酸伊馬替尼(imatinib mesylate)由于不能根除腫瘤干細胞，而出現耐藥性和病情反復的現象。所以研究者認為腫瘤的發(fā)生源于腫瘤干細胞，清除了腫瘤干細胞，將會一定程度上遏制腫瘤的復發(fā)和轉移[4]。

1　腫瘤干細胞的起源

目前認為腫瘤干細胞的來源主要有兩種：一種是來源于組織中的成體干細胞，另一種是來源于祖細胞[6]。這兩類細胞在自我更新和分化的過程中，很容易發(fā)生基因突變，從而打破細胞增殖與分化之間的平衡，形成腫瘤干細胞。原始的腫瘤干細胞來源于成體干細胞，此假說是基于腫瘤起源的克隆理論[7]。該假說認為許多正常的干細胞由于基因變異而獲得了選擇性生長的優(yōu)勢，繼而克隆性生長形成了同源腫瘤細胞。該假說提示腫瘤細胞來源于具有同一種致瘤潛力的干細胞[8]。然而，有研究者發(fā)現腫瘤干細胞并不完全是由正常干細胞發(fā)生了基因突變而產生的。有實驗表明腫瘤干細胞來源于祖細胞。祖細胞即為干細胞完全分化前的一種中間細胞，其分裂次數有限，分化更具有明確性。祖細胞變成腫瘤干細胞的一種途徑是祖細胞發(fā)生致瘤性突變，并且獲得自我更新的能力。另一種途徑是已經分化的細胞或處于晚期祖細胞階段的細胞去分化獲得干細胞的特性[8-9]。總之，腫瘤干細胞的起源目前還存在爭議，需要進一步研究證實。

2　腫瘤干細胞的增殖

早在1997年就有研究者在患有急性髓性白血病的免疫缺陷鼠中提取白血病原始細胞(leukemia blasts)，發(fā)現只有表型CD34+CD38-的白血病原始細胞會使免疫缺陷鼠患病，而CD34+CD38-是腫瘤干細胞的重要標志物[10]，因此推斷腫瘤干細胞具有維持腫瘤生長的能力。其生物學特性與其異常的自我更新能力密切相關，包括異?；罨驕缁畹姆肿油緩健椭茲撃艿母淖?、DNA損傷導致細胞分裂的異常以及細胞周期改變，這些都可以使腫瘤干細胞出現惡性表型[11]。

細胞中存在許多分子途徑用來維持細胞正常的生理功能，但是在多種因素的作用下分子途徑被異常激活或滅活，使細胞的生理功能發(fā)生了一定程度的改變。經研究發(fā)現在腫瘤干細胞的增殖過程中，這種分子途徑的改變尤為明顯。下面將列舉幾個腫瘤干細胞增殖中改變的主要分子途徑：(1)Wnt-β-catenin通過對下游蛋白β鏈蛋白(β-catenin)的調控進而調節(jié)基因表達[12]。正常Wnt信號途徑可以促進正常細胞生長，維持組織、器官的穩(wěn)定，發(fā)揮修復和更新的作用[13]。但是被異常激活的Wnt-β-catenin途徑參與急變期(blast crisis)的白血病干細胞增殖[14]。有研究證實，增加的Wnt-β-catenin信號肽參與維持乳腺腫瘤干細胞的生物特性。另外，在兩個不同肝臟腫瘤干細胞系的側群細胞(side population cells)中發(fā)現了Wnt途徑的異常活化。在肺腫瘤干細胞中應用RNA干擾技術抑制β-catenin，結果顯示肺腫瘤干細胞的增殖能力減弱[15]。(2)Hedgehog途徑調節(jié)胚胎期細胞的生長和分化，但是在成人正常組織中通常被抑制。腫瘤發(fā)生時，Hedgehog途徑被重新激活，通過調控某些細胞周期因子以及凋亡分子來促進腫瘤細胞增殖[12]。在乳腺、膠質母細胞瘤、結腸等許多腫瘤干細胞中發(fā)現Hedgehog信號傳導通路的異?；罨?3)Notch途徑在干細胞生長和分化中起著重要作用[16]。研究發(fā)現，在胚胎發(fā)育時分化了的神經元細胞表面的Notch與其配體Delta結合將會阻止再分化[12]。研究表明，Notch途徑在結腸腫瘤干細胞中可以被活化。DLL4 (Delta-like 4 ligand)直接抑制Notch途徑，由此抑制結腸腫瘤干細胞數量的增加從而抑制了腫瘤生長[17]。另外有研究發(fā)現抑制Notch途徑可以有效抑制肺癌干細胞、乳腺癌干細胞和膠質母細胞瘤的生長[18]。除了上述的主要信號途徑，還有其它途徑，如轉化生長因子β(transforming growth factor β, TFGβ)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein)、BMI-1(Blymphoma Mo-MLV insertion region-1)等被證明影響腫瘤干細胞的形成和生物特性的維持[11]。腫瘤干細胞的異常增殖不是由單一因素造成的，而是由多種失調的自我更新途徑共同維持[15]。比如磷酸酶基因PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten, PTEN)是一種腫瘤抑制基因，通過對細胞內多條信息傳導通路的負性調控誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、轉移[12]。如果去除PTEN，Akt信號途徑被活化，被檢測的乳腺腫瘤干細胞標記物增多，并且增加了其在異體模型中的致瘤性。Akt信號途徑通過磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白，從而發(fā)揮誘導細胞生長、抑制細胞凋亡的作用[19]。另外，PTEN也可以增加Wnt-β-catenin信號途徑的活性，通過調控Wnt-β-catenin發(fā)揮作用。綜上所述，分子途徑在腫瘤干細胞自我更新的過程發(fā)揮著重要的作用。

對于一個干細胞來說其分裂方式有兩種，一種是不對稱分裂(asymmetric division, ASD)，分裂的兩個產物一個完成干細胞的自我更新，另一個完成干細胞的分化過程。另一種是對稱分裂(symmetric division, SD)其兩個子代具有相同的命運，可以滿足快速增殖的需要[18]。當兩者的平衡被打破時，會使分化停止，增加癌變的風險[20]。研究表明腫瘤干細胞則主要是對稱分裂，具有不受限制的復制潛能，經歷不確定數目的球形細胞分裂，因而增加腫瘤組織中增殖的干細胞數量[21]。正是由于這種異常的分裂使腫瘤干細胞在腫瘤形成階段呈現高度增殖的狀態(tài)。雖然在此階段更容易受到DNA損傷的影響，但是復制潛能非但未被消耗，反而使其持久保持，這就說明此時一定有特殊的機制被激活了，從而抑制了腫瘤干細胞的功能衰竭。為了研究這一機制，科學家分析了p21在調節(jié)白血病干細胞自我更新過程中的作用[22]。p21是原癌基因ras的編碼產物，同時也是位于p53基因下游的細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)的抑制性因子。一般情況下p21發(fā)揮作用有兩種途徑：一種是依賴p53途徑；另一種是非依賴p53途徑。而p53基因則是能夠編碼一種分子量為53000的磷酸化蛋白質，其主要集中于核仁區(qū)，在G1期(DNA合成前期)檢查DNA損傷點，監(jiān)視細胞基因組的完整性[12]。當p53對各種刺激做出反應時，通過激活p21功能并使其與一系列細胞周期蛋白依賴性激酶復合物結合，從而引起G1期阻滯，使細胞周期停止。這就是p21依賴p53途徑。p21在腫瘤壞死因子等因素作用下能夠脫離p53 的作用快速發(fā)生反應，使受損的細胞發(fā)生G1、G2期(DNA合成后期)的細胞周期阻滯，直接導致細胞異化或惡變，稱為非依賴p53途徑[21]。研究發(fā)現，在正常造血干細胞中表達的白血病相關癌基因引起DNA損傷，同時激活非依賴p53途徑。p21通過強制停止細胞周期，活化DNA的修復功能，從而減少造血干細胞在自我更新過程中由于損傷的DNA積累而導致生理功能損傷。因此，上調p21的表達能夠抑制造血干細胞的惡性轉變。另一方面，p21所具有的特性對于控制腫瘤干細胞的生物學特性至關重要。缺少p21的白血病干細胞由于積累了大量損傷的DNA，喪失了復制潛能，失去了轉移的能力[23]。近期針對干細胞分裂和復制潛能的研究表明，腫瘤抑制基因p53在腫瘤形成和正常組織平衡中有重要作用[24]。在正常干細胞中p53可以加強不對稱的分裂方式[25]。但在乳腺癌中p53有所減少，研究表明丟失p53可以增強腫瘤干細胞的對稱分裂，從而促進腫瘤生長[26]。這兩種腫瘤抑制機制，不論是p53對腫瘤干細胞分裂方式的影響，還是p21對腫瘤干細胞復制潛能的調控，都是新的抗腫瘤干細胞藥物的目標。已經有實驗表明調控p21和p53對于控制腫瘤干細胞有明顯作用。用p53信號通路的激活劑Nutlin3恢復ErbB2轉基因鼠乳腺腫瘤中的p53基因功能，可以觀察到腫瘤干細胞數量減少，腫瘤組織退化[21]。p53也可以抑制腫瘤干細胞表面標志物CD44的轉錄，減弱腫瘤細胞的存活能力。CD44參與形成腫瘤干細胞表面的跨膜糖蛋白，抑制糖蛋白產生有助于抑制腫瘤干細胞的存活能力和轉移能力[22]。在研究p21基因在白血病形成中的作用時發(fā)現，抑制DNA修復可能會造成癌基因表達的合成，因此新的抗腫瘤干細胞藥物可能會來源于抑制p21基因的抑制劑或選擇性的DNA修復抑制因子[11]。

3　腫瘤干細胞的轉移

轉移是腫瘤細胞在遠離原發(fā)病灶并且在不被期望的位置重新創(chuàng)造一個腫瘤組織的過程[21]。腫瘤干細胞通常被認為是腫瘤復發(fā)和轉移的源頭。但是研究發(fā)現，并不是所有的腫瘤干細胞都具有轉移的能力，將位于腫瘤宿主邊緣，具有干細胞特性且具有遷徙能力的細胞定義為轉移腫瘤干細胞(migrating cancer stem cells,MCSC)[27]。腫瘤的轉移主要經歷兩個過程：上皮細胞向間充質細胞轉化的過程(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)和間充質細胞向上皮細胞轉化的過程(mesenchymal-to-epithelial transition, MET)。首先進行的是EMT過程：上皮細胞獲得間充質細胞的特性，即上皮細胞轉化為間充質細胞，獲得轉移并侵入鄰近組織的能力。通過伴隨的黏附力和行為的改變來實現。研究發(fā)現，間質表型標志物Zeb1可以促進干細胞樣特性的獲得[28]。轉移腫瘤干細胞突破基底膜后與組織分離，侵入到已存在的或新生的血管和淋巴管中。隨著循環(huán)系統(tǒng)游走于全身，當受到到各種內外因素的作用后，轉移腫瘤干細胞會選擇一個最適合自己的地方逸出血管或淋巴管，進入組織中[29]，隨即發(fā)生MET過程。當細胞到達目的地時，腫瘤干細胞重新轉化為上皮細胞表型，完成間質向上皮細胞轉化的過程，從而進一步進行沉降、增殖，形成新的病灶。轉移的過程中并不是某幾個細胞單純的作用而產生的，而是需要一個穩(wěn)定的微環(huán)境，這種微環(huán)境就像一個腫瘤的大本營，提供著有利于腫瘤自我更新和轉移的各種物質，維持未分化的狀態(tài)并且產生分化的前體細胞?？傊珻SC與腫瘤微環(huán)境控制著EMT過程以及原發(fā)性腫瘤的侵襲與定位[30]。

另一個因素也被認為參與了轉移表型的建立。在細胞分裂的終末階段，每一個子細胞必須喪失彼此之間的聯系去產生獨立的后代，子細胞之間被類似管或橋的結構連接，這時則需要一個中間體的蛋白結構來消除這種連接。腫瘤細胞自身積累這種中間體及其衍生物，進一步增強腫瘤細胞的致瘤性[31]。

轉移腫瘤干細胞基因的變異、分子途徑的異常等都與轉移能力的形成有關。KLF4(Krüppel-like factor4)是真核生物中廣泛存在的一類轉錄元件結合蛋白，在腫瘤組織中，KLF4 可以通過與不同靶基因的作用，發(fā)揮癌基因或抑癌基因兩種完全相反的作用[32]。在乳腺癌的相關研究中發(fā)現KLF4在維持乳腺腫瘤干細胞的生物學特性的同時具有增強腫瘤干細胞轉移的能力[33]。Ras-MAPK(mitogen-activated protein kinase)途徑在維持正常細胞生長和增殖方面發(fā)揮重要作用[34]。MAPK是Ras下游的一個重要信號通路，其促進有絲分裂和抗凋亡作用對于惡性腫瘤的發(fā)展至關重要[35]。在動物實驗中活化Ras-MAPK途徑并去除PTEN基因，可以使EMT階段的前列腺癌100%發(fā)生轉移[36]。綜上所述，無論是基因還是分子途徑的改變，都會導致腫瘤干細胞轉移能力的增強，如果能夠明確這些機制，并采用相關治療，或許能達到控制腫瘤轉移的目的。

4　腫瘤干細胞產生的免疫耐受

腫瘤干細胞的一個突出的特點是可以逃脫宿主的免疫監(jiān)視。研究表明腫瘤干細胞缺乏主要組織相容性復合I類分子(Major histocompatibility complex class I molecules, MHC-I)并選擇性的抑制腫瘤相關抗原(tumor-associated antigens, TAAs)的表達，導致免疫系統(tǒng)不能識別腫瘤細胞的存在，或者出現免疫忽視的狀況，結果在分化水平上脫離了免疫監(jiān)視。MHC分子的主要作用是識別和呈遞內源性抗原激活T淋巴細胞，從而消除變異的細胞。選擇性或總體下調MHC I類分子能夠抑制細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell, CTL)裂解腫瘤干細胞[37]。

抗腫瘤免疫反應與腫瘤疾病的進展以及抗腫瘤治療的結果呈現顯著相關性[38]。為了避免免疫系統(tǒng)的襲擊，腫瘤干細胞通過使活化的T淋巴細胞失去功能，同時活化調節(jié)性T細胞(reguletary T cell,Treg)誘導免疫原性耐受的產生。Treg細胞是T淋巴細胞的一種類型，在免疫應答的負調節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要的作用。另外，Treg細胞具有抑制自體T細胞增殖的能力，由此抑制抗腫瘤免疫反應。Treg細胞多數來源于血液，選擇性在腫瘤微環(huán)境中積累，從而形成高密度屏障，避免免疫反應對腫瘤組織造成傷害。研究表明腫瘤干細胞通過分泌免疫抑制因子如：白細胞介素4(IL-4)，白細胞介素10(IL-10)，轉化生長因子-β(TGF-β)等來直接抑制T細胞的作用，誘導免疫耐受。同時腫瘤干細胞也可以通過增加Treg細胞來抑制抗腫瘤反應?？偠灾?，腫瘤干細胞通過誘導高水平的Treg細胞的產生并分泌免疫抑制因子，使活化的T細胞失效，提高腫瘤的免疫逃逸能力。于此同時抑制抗腫瘤免疫反應，最終促進腫瘤生長[39]。

腫瘤干細胞也可以通過抑制巨噬細胞和樹突細胞增殖而產生免疫耐受。比如急性髓樣白血病患者的白血病干細胞高表達CD47，由此減少巨噬細胞介導的對白血病干細胞的吞噬作用以及機體的固有免疫作用[38]。CD47是一種整合蛋白(integrin-associated protein, IAP)，也是一種免疫球樣蛋白，可以通過與信號調節(jié)蛋白的α鏈(signal regulatory protein,SIRPα)結合，抑制巨噬細胞受體來抑制巨噬細胞的吞噬作用。SIRP是一組廣泛存在于各種細胞表面并含有免疫球蛋白結構域的受體型穿膜糖蛋白，可參與信號轉導的調節(jié)。另外SIRPα也在樹突細胞中表達，因此在白血病干細胞中高表達CD47后,抑制樹突細胞活化的機制也被啟動[39]。在抑制樹突細胞功能同時也影響了原始T細胞的活化，抑制適應性免疫反應。除了以上的抑制巨噬細胞和樹突細胞的功能機制外，也有研究發(fā)現刺激在樹突細胞上的CD200受體可以觸發(fā)由Th2細胞因子介導的腫瘤支持反應，增強Treg細胞活性，反之用單克隆的抗CD200抗體阻斷CD200和CD200受體之間的聯系會造成Th1活化和免疫耐受的減弱。CD200是一種膜蛋白作為一種伴隨刺激分子發(fā)揮作用，通過與CD200受體結合發(fā)揮抑制作用。并且CD200多與腫瘤標志物伴隨表達[40]。CD200在前列腺、乳腺、結腸和腦的腫瘤干細胞中表達明顯增加，而CD200受體則多位于骨髓的樹突細胞、單核巨噬細胞系和T淋巴細胞表面?？傊?，腫瘤干細胞利用其特殊表型而逃避免疫系統(tǒng)的識別，并且通過抑制免疫細胞的功能來逃避宿主免疫防御，從而促進腫瘤的發(fā)生和生長[41]。

5　展　望

目前腫瘤干細胞在腫瘤的研究中越來越受到重視，但是相關研究還并不完善，今后會有更多的研究來明確腫瘤干細胞的相關機制，針對性地研發(fā)可應用于臨床的藥物，并且為實現腫瘤患者的個體化治療提供有效方案。爭取達到預防、控制、清除腫瘤的目的。

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Advances in the generation and development of cancer stem cells

TAI Yi-di, YU De-qin, ZHANG Dong-mei

(DepartmentofPhysiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

The cancer stem cells (CSCs) theory has been regarded as the major mechanism for the origin and progress of cancer. CSCs have similar characteristics with stem cells. Rarely quantity of CSCs is posited to play an important role in tumor initiation, recurrence and metastasis. We review the researches about the advance in biological properties of CSCs associated with origin, proliferation, metastasis and immune tolerance of cancer cells. We try to provide reliable and applicable targets for the clinical treatment of cancer.

cancer stem cells; cell proliferation; neoplasm metastasis; immunoligical escape

國家自然科學基金項目(81200155)

太乙迪(1993-)，女，遼寧錦州人，七年制學生。E-mail: taiyidi@163.com

張冬梅，副教授。E-mail: dongmeizhang72@163.com

綜述10.11724/jdmu.2016.04.19

R730.2

A

1671-7295(2016)04-0387-05

2015-10-27；

2016-07-07)