曹曉青

·論著·

恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎臨床療效觀察

曹曉青

目的探討恩替卡韋(ETV)治療乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性慢性重度乙型肝炎的臨床療效。方法140例HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎患者,隨機(jī)分為研究組與對照組,每組70例。對照組患者應(yīng)用拉米夫定(LAM)治療,研究組予以恩替卡韋治療。分析對比兩組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉(zhuǎn)陰情況。結(jié)果研究組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常情況均優(yōu)于對照組,對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎效果明顯,值得臨床應(yīng)用。

慢性重度乙型肝炎；乙型肝炎e抗原陽性；恩替卡韋

乙型肝炎病毒(HBV)感染若未得到及時有效治療,極易發(fā)展成肝硬化、肝臟衰竭,有的還會對患者生命造成嚴(yán)重威脅。經(jīng)多年研究顯示,乙型肝炎病毒活動性復(fù)制是導(dǎo)致肝臟損傷及出現(xiàn)疾病的一個主要原因,所以對慢性乙型肝炎進(jìn)行治療時的整體目標(biāo)為：最大程度對HBV形成長期抑制或完全清除,緩解肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,使得疾病進(jìn)展得到有效延緩或完全阻止,降低和避免肝臟失代償、肝硬化等并發(fā)癥出現(xiàn),由此可以明顯提高患者生活質(zhì)量,增加生存時間。恩替卡韋作為一種環(huán)戊酰鳥苷類似物,在慢性乙型肝炎患者的治療中得到廣泛應(yīng)用,對HBV 復(fù)制形成抑制作用,延遲病情進(jìn)展,對患者生活質(zhì)量具有明顯改善作用［1］。本文選取70例HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎患者,經(jīng)恩替卡韋治療效果明顯,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2012年9月～2014年9月140例HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎患者,隨機(jī)分為研究組與對照組,每組70例。研究組中男52例,女18例；年齡23～64歲,平均年齡(42.58±9.26)歲；病程4～13年,平均病程(6.52±1.31)年。對照組中男51例,女19例；年齡25～63歲,平均年齡(40.82±8.54)歲；病程3～12年,平均病程(5.92±1.28)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2臨床診斷慢性乙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)［2］①患者存在乙型肝炎或乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性既往史,病程＞6個月；②臨床中依然有肝炎癥狀及出現(xiàn)肝功能異常現(xiàn)象的病毒標(biāo)志顯示陽性；③HBV-DNA 復(fù)制≥104copies/ml,病理組織學(xué)出現(xiàn)變化者?；颊叱霈F(xiàn)以上1項(xiàng)或幾項(xiàng)時均可判定為慢性乙型肝炎。有的患者并無將其確定的發(fā)病時間表述,可依照情況對其實(shí)施影像學(xué)、病理學(xué)檢查,有肝功能受到損害情況發(fā)生時,符合慢性肝炎病變診斷標(biāo)準(zhǔn)者也可對其進(jìn)行診斷。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)［3］①動物實(shí)驗(yàn)或非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②年齡＜16周歲；③合并出現(xiàn)人類免疫缺陷病毒(HIV)及其他類型肝炎癥狀；④其他原因?qū)е碌母窝装Y狀,包括藥物性肝炎疾病、酒精性肝炎癥狀等；⑤接受本研究前6個月經(jīng)干擾素及其他核苷類似物抗病毒進(jìn)行治療的患者；⑥已發(fā)展成肝硬化失代償期、肝衰竭或肝癌者；⑦治療過程中實(shí)施人工肝治療者。

1.4方法 兩組患者均采取慢性重度乙型肝炎的常規(guī)對癥療法,主要有輔酶Q10治療、補(bǔ)充維生素治療、肌酐類藥物治療等。研究組患者應(yīng)用恩替卡韋進(jìn)行治療,口服劑量0.5 mg/d。對照組應(yīng)用拉米夫定進(jìn)行治療,口服劑量100 mg/d。每組患者治療均持續(xù)48周。

1.5觀察指標(biāo) 兩組患者每隔12周均檢測各項(xiàng)臨床指標(biāo),主要有：HBV血清標(biāo)記物(采用免疫熒光法)、HBVDNA(采用熒光定量PCR法,下限500 copies/ml)、肝功能指標(biāo)ALT(應(yīng)用全自動生化分析儀檢測)［2］。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者ALT復(fù)常情況對比 研究組患者ALT復(fù)常率在治療后12、24、36、48周均明顯高于對照組,對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰情況對比 研究組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰在治療后12、24、36、48周與對照組比較明顯上升,對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況對比 研究組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰在治療后12、24、36、48周與對照組比較明顯上升,對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組患者ALT復(fù)常情況對比［n(%)］

表2 兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率對比［n(%)］

表3 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰對比情況［n(%)］

3 討論

慢性重度乙型肝炎患者具有較為典型臨床病理特征,患者體內(nèi)HBV病毒呈現(xiàn)較高活躍性,大量復(fù)制后會導(dǎo)致機(jī)體組織嚴(yán)重破壞?；颊唧w內(nèi)組織會針對HBV病毒編碼抗原而形成一系列免疫應(yīng)答反應(yīng),對HBV 病毒進(jìn)行清除過程中使得機(jī)體組織細(xì)胞受到一定損傷。目前臨床中對HBeAg 陽性慢性重度乙型肝炎進(jìn)行治療時往往予以抗病毒藥物,但是長時間應(yīng)用抗病毒藥物往往導(dǎo)致機(jī)體受到持續(xù)損傷。因此新型抗病毒藥物的出現(xiàn)及應(yīng)用在臨床中具有重要價值［4］。

拉米夫定為20世紀(jì)90年代生產(chǎn)出的一種藥物,其化學(xué)名為為2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶。經(jīng)長時間臨床應(yīng)用實(shí)踐表明其可以對乙型肝炎病毒復(fù)制形成良好抑制作用,可以對病情發(fā)展產(chǎn)生阻斷作用,肝組織學(xué)得到有效改善,對患者血清學(xué)、血生化、病毒學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)其均得到較為顯著改善。有臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) HBV-DNA 、ALT 上升情況會發(fā)生在一些停藥患者群體中,而且耐藥性比例因服用時間的增加而逐漸上升［5］。通常HBeAg陽性患者經(jīng)拉米夫定治療1年后其耐藥性出現(xiàn)幾率大約為15%,HBeAg陰性患者治療1年后出現(xiàn)耐藥性幾率大約為27%。應(yīng)用拉米夫定對患者實(shí)施2年治療后,HBeAg陽性者出現(xiàn)耐藥性幾率上升至38%,HBeAg陰性者出現(xiàn)耐藥性幾率上升至48%,合并HIV感染者則上升至49%,5年后耐拉米夫定出現(xiàn)率上升至70%左右。與形成耐藥性的因素相關(guān)的主要包括患者治療時的HBV-DNA基線水平、ALT水平、肝炎活動、性別、身體質(zhì)量指數(shù)和起始時病毒學(xué)應(yīng)答等。拉米夫定對B基因型患者具有較理想的臨床治療效果,產(chǎn)生YMDD變異率低于C型［6］。

恩替卡韋也稱作恩替卡韋水合物或者恩替卡韋-水合物,可以對乙型肝炎病毒多聚酶產(chǎn)生明顯抑制作用,可以使得磷酸化轉(zhuǎn)化成更富含活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽可以使得病毒多聚酶活性受到明顯抑制［7］。病毒多聚酶活性主要為：啟動HBV多聚酶活性；產(chǎn)生前基因組mRNA 逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的活性；產(chǎn)生HBV-DNA正鏈的活性。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的αDNA多聚酶、βDNA 多聚酶、δDNA多聚酶有較低的抑制效果,使得線粒體 γDNA 多聚酶受到較低抑制力［8］。對比拉米夫定,兩者作用機(jī)理存在完全不同的特點(diǎn),但在使用其治療后最終均可以對HBV 病毒形成有效的抑制作用。 恩替卡韋所產(chǎn)生的抗病毒活性對比拉米夫定顯著增強(qiáng)。有Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),恩替卡韋經(jīng)病毒學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)方面檢驗(yàn),對于慢性乙型肝炎 HBeAg(+)、HBeAg(-) 患者均明顯優(yōu)于拉米夫定［9］。長期應(yīng)用恩替卡韋進(jìn)行治療能夠明顯抑制病毒。連續(xù)治療5年的HBeAg(+)患者,大約94%患者HBV-DNA 低于可檢測水平(300 copies/ml),經(jīng)3年治療的 HBeAg(-)患者,大約95%患者 HBV-DNA低于可檢測水平。對HBeAg(+)患者實(shí)施治療過程中,連續(xù)性病毒抑制會導(dǎo)致血清學(xué)反應(yīng)上升,治療時間多于96周時,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%,HBsAg陰轉(zhuǎn)率為5%。治療到96周時,HBeAg(+)患者依然會繼續(xù)進(jìn)行治療,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為23%,HBsAg陰轉(zhuǎn)率為1.4%［10］。HBeAg為pre-C 基因表達(dá)的一種蛋白質(zhì),HBeAg抗原缺失往往使得免疫調(diào)節(jié)功能提高,對HBV-DNA 復(fù)制形成抑制作用。HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換為療效反應(yīng)的一項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo),與臨床預(yù)后的顯著改善具有一定相關(guān)性。在HBeAg陽性患者治療中,其為一個較為重要的臨床改善指標(biāo),顯示出患者能夠得到連續(xù)性免疫反應(yīng)。相關(guān)統(tǒng)計分析表明對 12、24、48、96周的時間點(diǎn)進(jìn)行觀察,HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率兩組對比均無顯著差異,由此可知,恩替卡韋和拉米夫定在改善 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者血清學(xué)指標(biāo)方面,并無較為顯著差異［11］。

恩替卡韋在拉米夫定產(chǎn)生耐藥性的慢性乙型肝炎患者中存在一定治療效果。有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),經(jīng)拉米夫定治療超過24周,但是HBV-DNA依然顯示陽性或出現(xiàn)YMDD變異的乙型肝炎患者,采用恩替卡韋治療后,HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率提高,由此可知,恩替卡韋對于拉米夫定產(chǎn)生耐藥性的突變株HBV 依然存在較為明顯抗病毒效果,與拉米夫定對比,恩替卡韋存在更為理想的抗乙型肝炎病毒效果［12］。

經(jīng)本文研究可知,研究組患者經(jīng)治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常情況均優(yōu)于對照組,對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

總之,恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎效果明顯,臨床應(yīng)用價值較高。

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Observation of clinical effect by entecavir in the treatment of HBeAg positive chronic severe hepatitis B

CAO Xiao-qing.Henan Shangqiu City First People’s Hospital,Shangqiu 476000,China

ObjectiveTo investigate clinical effect by entecavir (ETV) in the treatment of hepatitis B e antigen (HBeAg) positive chronic severe hepatitis B.MethodsA total of 140 patients with HBeAg positive chronic severe hepatitis B were randomly divided into research group and control group,with 70 cases in each group.The control group received lamivudine (LAM) for treatment,and the research group received entecavir for treatment.Analysis and comparison were made on normalization of alanine aminotransferase (ALT),and negative conversion of HBeAg and hepatitis B virus deoxyribonucleic acid (HBV-DNA).ResultsThe research group had all better normalization of ALT,and negative conversion of HBeAg and HBV-DNA than the control group,and their differences all had statistical significance (P＜0.05).ConclusionEntecavir provides remarkable effect in treating HBeAg positive chronic severe hepatitis B,and it is worth clinical application.

Chronic severe hepatitis B; Hepatitis B e antigen positive; Entecavir

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.04.001

2015-11-11］

476000 河南省商丘市第一人民醫(yī)院分院