陳夢(mèng)涵，楊鳴華，孔令義

（中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院 南京 210009）

喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的研究與開(kāi)發(fā)＊

陳夢(mèng)涵，楊鳴華，孔令義＊＊

（中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院 南京 210009）

喜樹(shù)堿是從中藥喜樹(shù)中分離得到的單體成分，作為世界上第三大植物抗癌藥，喜樹(shù)堿及其多種衍生物是臨床常用的廣譜抗癌藥物。自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿后，科學(xué)家們對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)修飾、藥效藥理等方面開(kāi)展了大量研究工作，并開(kāi)發(fā)出拓?fù)涮婵?、依立替康、貝洛替康等喜?shù)堿類(lèi)抗癌藥。直到40多年后的今天，科學(xué)家們對(duì)于喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的研究依然活躍，對(duì)其生物合成、新劑型開(kāi)發(fā)等方面的關(guān)注也成為研究的新方向。作為源于中藥單體成分而開(kāi)發(fā)成藥的成功典范，喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的研發(fā)歷程對(duì)我們當(dāng)前開(kāi)發(fā)中藥單體活性成分新藥無(wú)疑是有益的借鑒。本文對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的研發(fā)及其新進(jìn)展進(jìn)行綜述，與同行一起回顧喜樹(shù)堿的開(kāi)發(fā)歷程和相關(guān)研究，以期對(duì)源于中藥的新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)一些思考。

喜樹(shù)堿 中藥單體成分 研究進(jìn)展

近年來(lái)惡性腫瘤發(fā)病率居高不下，人們對(duì)腫瘤的關(guān)注度不斷提升，抗腫瘤藥物的臨床需求越來(lái)越大，這對(duì)抗腫瘤藥物的研發(fā)提出了更高的要求。從中藥有效成分中尋找新的抗腫瘤藥物無(wú)疑是一條可行的途徑，喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的開(kāi)發(fā)便是極好的實(shí)例。喜樹(shù)堿（Camptothecin， CPT）是從中藥喜樹(shù)（Camptotheca acuminata Decne. var. acuminata）中分離得到的一種單體有效成分，以喜樹(shù)堿為基礎(chǔ)研制的喜樹(shù)堿類(lèi)藥物是臨床上常用的廣譜抗癌藥，經(jīng)久不衰。當(dāng)然，從喜樹(shù)堿這一中藥單體有效成分的成功發(fā)現(xiàn)到喜樹(shù)堿類(lèi)抗癌藥物的廣泛臨床應(yīng)用歷經(jīng)20余年，無(wú)數(shù)科學(xué)家們從化學(xué)到生物活性多個(gè)領(lǐng)域的大量研究工作才成就了這“第三大植物抗癌藥”。喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的成功開(kāi)發(fā)可以說(shuō)是中藥單體成分開(kāi)發(fā)的典范，但也同時(shí)告訴我們這一工作的艱辛和困難。本文回顧喜樹(shù)堿的研究，以期為新的中藥單體成分的深入研究及新藥創(chuàng)制提供參考和思路。

1 喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的發(fā)現(xiàn)歷程

中醫(yī)藥臨床實(shí)踐中常以中國(guó)特有珙桐科植物喜樹(shù)的果實(shí)或根入藥治療某些疾病[1]，如《浙江民間常用草藥》中記載[2]，喜樹(shù)的根皮具有清熱解毒，散結(jié)消腫之功效，果實(shí)具有活血化瘀之功效，常用來(lái)煎湯內(nèi)服或者是研末吞服，治療牛皮癬、瘡腫等癥。

但喜樹(shù)真正被廣為人知?jiǎng)t是由于1966年Wall等[3]首次從喜樹(shù)莖皮中分離得到了喜樹(shù)堿這一天然成分，且這一成分顯示出了良好的細(xì)胞毒活性[3]。隨后的研究工作表明喜樹(shù)堿對(duì)惡性腫瘤具有極好的抑制作用，從而在20世紀(jì)70年代掀起了對(duì)植物喜樹(shù)和喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的研究熱潮，更多的喜樹(shù)堿類(lèi)化合物也因此被發(fā)現(xiàn)和研究。中國(guó)科學(xué)家林隆澤、徐任生等人在當(dāng)時(shí)緊隨國(guó)際研究熱點(diǎn)開(kāi)展喜樹(shù)化學(xué)成分的研究，成功地從喜樹(shù)中發(fā)現(xiàn)了11-甲氧基喜樹(shù)堿，20-脫氧喜樹(shù)堿[4]，10-羥基脫氧喜樹(shù)堿[5]和18-羥基喜樹(shù)堿[6]等天然成分。其它科學(xué)家們也陸續(xù)地從喜樹(shù)中分離得到了10-甲氧基喜樹(shù)堿[7]，11-羥基喜樹(shù)堿[8]等喜樹(shù)堿類(lèi)天然化合物，包括現(xiàn)已成藥的10-羥基喜樹(shù)堿。目前從喜樹(shù)中分離得到的天然生物堿約有27個(gè)[9]，其中喜樹(shù)堿類(lèi)約18個(gè)，以喜樹(shù)堿和10-羥基喜樹(shù)堿的抗癌活性最為顯著。

2 喜樹(shù)堿的抗癌機(jī)制及臨床應(yīng)用

2.1 喜樹(shù)堿的抗癌機(jī)制

在喜樹(shù)堿發(fā)現(xiàn)之前，很多抗癌藥物都是通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）而發(fā)揮抗癌作用。喜樹(shù)堿能夠獨(dú)特的作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TopoⅠ），這一發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)很快便引起了藥學(xué)界的轟動(dòng)[10]。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ能夠以非共價(jià)鍵的形式與DNA形成一個(gè)暫時(shí)的絡(luò)合中間體，以打開(kāi)缺口/重新封口的機(jī)理松弛DNA的超螺旋結(jié)構(gòu)[11，12]。喜樹(shù)堿類(lèi)藥物與TopoⅠ-DNA復(fù)合物可逆性地結(jié)合，形成穩(wěn)定的DNA-TopoⅠ-DNA三元結(jié)合體，對(duì)可裂解復(fù)合物起到穩(wěn)定作用[13]。該三元結(jié)合體與復(fù)制酶作用，產(chǎn)生雙鏈DNA的損傷，導(dǎo)致復(fù)制叉與結(jié)合體“ 碰壁”，形成不可修復(fù)的缺口，使DNA合成受到抑制，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[14]。同時(shí)，喜樹(shù)堿類(lèi)衍生藥物誘導(dǎo)凋亡常伴有細(xì)胞周期阻滯。細(xì)胞周期阻滯是細(xì)胞的一種響應(yīng)機(jī)制，其主要是為了防止將錯(cuò)誤的遺傳信息傳遞給子細(xì)胞。如果出現(xiàn)的DNA缺口過(guò)多，超過(guò)細(xì)胞自身的修復(fù)能力，就會(huì)啟動(dòng)凋亡程序[15]。喜樹(shù)堿類(lèi)藥物主要針對(duì)S期腫瘤細(xì)胞，對(duì)G1、G2和M期細(xì)胞有輕微殺傷力，對(duì)于G0期細(xì)胞無(wú)明顯作用[16]。遺憾的是， 雖然對(duì)TopoⅠ的結(jié)構(gòu)和功能已有較深入了解，但至今尚未得到喜樹(shù)堿、DNA 和TopoⅠ的三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)[14]，喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物抗癌作用的分子機(jī)制尚未完全闡明，有待于科學(xué)家的繼續(xù)努力。

圖1 幾種常用于臨床的喜樹(shù)堿類(lèi)藥物

2.2 喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用

目前用于臨床治療的喜樹(shù)堿類(lèi)藥物主要有拓?fù)涮婵担═opotecan，TPT）、依立替康（Irinotecan， CPT-11）、貝洛替康（Belotecan，CDK-602）、10-羥基喜樹(shù)堿（HCPT）等[17]（圖1）。其中HCPT是從喜樹(shù)中直接分離得到的天然產(chǎn)物，其余幾種藥物皆為喜樹(shù)堿結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物。HCPT是上世紀(jì)70年代中國(guó)自主研制的抗腫瘤藥物，由于其可靠的臨床療效而受到人們的廣泛關(guān)注。大量研究表明，HCPT對(duì)胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等均有較好療效[18]，具有抗瘤譜廣且無(wú)交叉耐藥性等優(yōu)勢(shì)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，HCPT主要從膽汁中排泄，與CPT相比，顯著降低了泌尿系統(tǒng)的副作用[19]。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們不斷的努力嘗試改進(jìn)其水溶性差、半衰期短、生物利用度低的缺點(diǎn)，在20世紀(jì)90年代，成功的研制出新一代抗癌藥物TPT和CPT-11。TPT首先在日本上市[20]，1996年正式被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)作為臨床抗腫瘤藥物，用作卵巢癌及小細(xì)胞肺癌治療的二線用藥[21]。2007年，TPT的一種口服制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床上復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的治療。目前TPT多用于神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌以及卵巢癌的化療[22]，同時(shí)作為放射增敏劑應(yīng)用在頭頸部腫瘤、卵巢癌等治療中。與很多抗癌藥物相似，TPT的副作用主要體現(xiàn)在白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降、嘔吐、腹瀉等方面[23]。同樣在1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了另一個(gè)喜樹(shù)堿類(lèi)抗癌藥物CPT-11，用于晚期大腸癌的治療[24]，與5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合作為一線用藥，此后共有7個(gè)國(guó)家陸續(xù)批準(zhǔn)CPT-11用于治療對(duì)5-Fu標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的晚期結(jié)腸直腸癌。CPT-11的局限性主要表現(xiàn)在對(duì)體內(nèi)羧酸酯酶-2的依賴，CPT-11進(jìn)入體內(nèi)后，在羧酸酯酶-2作用下水解生成SN-38 （7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿）[25]，SN-38是該藥在體內(nèi)的主要活性成分，發(fā)揮主要的抗腫瘤作用。但是羧酸酯酶-2在血液中的含量很低，只有一小部分藥物能被水解，因此對(duì)CPT-11的治療效果造成了一定的限制。此外，研究發(fā)現(xiàn)CPT-11有中性粒細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉和乙酰膽堿能綜合征等毒副作用[26]。最新的喜樹(shù)堿類(lèi)抗癌藥CDK-602于2004年在韓國(guó)被批準(zhǔn)上市，主要用于卵巢癌以及肺癌的臨床治療[27]，對(duì)鉑敏感和耐受的卵巢癌患者也具有治療作用[28]，但會(huì)伴隨有中性白細(xì)胞減少[29]的副作用。

除了抗癌活性研究以外，喜樹(shù)堿類(lèi)化合物還具有抗HIV及抑制青光眼濾過(guò)性手術(shù)后瘢痕形成的作用[30]。Liu等[31]研究發(fā)現(xiàn)部分喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的單體具有抗HSV-2 病毒的作用[31]。Li等[32]曾經(jīng)研究了喜樹(shù)堿對(duì)Alternaria alternata，Epicoccum nigrum和Pestalotia guepinii等真菌的體外抑制活性，結(jié)果表明喜樹(shù)堿對(duì)以上真菌菌絲體生長(zhǎng)的半數(shù)有效抑制濃度在10-30 μg·mL-1之間[32]。

3 喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的全合成及結(jié)構(gòu)修飾

3.1 喜樹(shù)堿的全合成

自喜樹(shù)堿的抗癌活性證實(shí)之后，眾多的有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家便開(kāi)始進(jìn)行喜樹(shù)堿類(lèi)似物全合成研究的探索[33]。早期合成方法得到的喜樹(shù)堿多為消旋體[34]，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所在20世紀(jì)70年代也成功制備得到喜樹(shù)堿消旋體。需要指出的是，只有20（S）構(gòu)型的喜樹(shù)堿類(lèi)化合物才具有顯著的抗腫瘤活性，20（R）喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的抗腫瘤活性大大降低，甚至完全消失。1975年Coery首次報(bào)道手性全合成喜樹(shù)堿的方法，此后更加簡(jiǎn)單快速的喜樹(shù)堿全合成的方法不斷被報(bào)道。中國(guó)科學(xué)家也進(jìn)行了許多喜樹(shù)堿類(lèi)化合物全合成的研究工作[35]，雷英杰等[36]在A環(huán)氮氧化法的基礎(chǔ)上，就光化重排反應(yīng)機(jī)理作了探討，大大提高了10-羥基喜樹(shù)堿的產(chǎn)率[36]。Wei等[37]提出了一種新的4步合成喜樹(shù)堿的反應(yīng)路線，該反應(yīng)建立在簡(jiǎn)單的環(huán)化化學(xué)基礎(chǔ)上，克服了喜樹(shù)堿全合成步驟長(zhǎng)，產(chǎn)率低的缺點(diǎn)，反應(yīng)原料經(jīng)濟(jì)易得，最終產(chǎn)率高達(dá)73%，且在實(shí)驗(yàn)室成功的進(jìn)行了放大化的試驗(yàn)[37]。

圖2 喜樹(shù)堿衍生物的主要構(gòu)效關(guān)系

3.2 喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾

喜樹(shù)堿曾因其對(duì)消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)強(qiáng)烈的毒副作用，引發(fā)腹瀉，出血性膀胱炎，嚴(yán)重的骨髓抑制等[38]，研究一度停滯不前。該類(lèi)化合物臨床應(yīng)用的主要缺陷在于藥物本身的毒性、非特異性、水溶性差及在人體血漿中內(nèi)酯環(huán)開(kāi)裂導(dǎo)致的失活。因此，人們通過(guò)對(duì)喜樹(shù)堿結(jié)構(gòu)的五環(huán)骨架上某些活性位點(diǎn)進(jìn)行修飾[39]，期望獲得一系列高效低毒水溶性好的喜樹(shù)堿衍生物。目前多數(shù)的研究集中在A、B、E環(huán)的修飾上面，以改善喜樹(shù)堿的水溶性，降低毒副作用，增加內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，其中7、9、10和20位碳是研究最多的修飾位點(diǎn)[20]。

3.2.1 喜樹(shù)堿的構(gòu)效關(guān)系研究

構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物分子中的20（S）構(gòu)型、E環(huán)的α-羥基內(nèi)酯和D環(huán)的氫化吡啶酮是必需活性結(jié)構(gòu)[40]。試驗(yàn)證明C環(huán)的5位取代將會(huì)導(dǎo)致活性降低[13]，因此后續(xù)便很少有此報(bào)道。7、9位極性或非極性取代基取代后活性增加，7和10位雙取代可提高代謝穩(wěn)定性[41]。10位上小體積取代基取代后活性增加，11位上引入吸電子取代基同樣能使活性增加[13]。E環(huán)羥基的酯化，能夠大大減小喜樹(shù)堿的毒性，但是也伴隨著抗癌活性的降低[41]（圖2）。

3.2.1 A環(huán)的取代

為了確定高效低毒衍生物的最佳取代基和取代位，研究者們合成了大量A環(huán)取代衍生物。拓?fù)涮婵翟?、10位上進(jìn)行了取代，是A環(huán)取代衍生物的典型代表，臨床上使用的HCPT也是在10位上進(jìn)行了羥基取代[36]。鹽酸拓?fù)涮婵蹬c硫醇在DMSO或氯仿加熱條件下反應(yīng)可以得到一系列的9位取代的鹽酸拓?fù)涮婵担?dāng)9位上取代基為大的疏水基團(tuán)（乙基、正丙基及異丙基等）時(shí)顯示出比拓?fù)涮婵蹈鼜?qiáng)的活性[42]。喜樹(shù)堿的9位經(jīng)硝基取代后[43]，顯示出良好的抗癌活性，目前正在接受臨床試驗(yàn)[12]。研究者對(duì)A環(huán)上不同取代位置的化合物活性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒活性大小依次為9=10＞11＞12位取代[44]，證明A環(huán)9、10位取代的化合物抗腫瘤效果最佳。

3.2.2 B環(huán)的取代

根據(jù)構(gòu)效關(guān)系研究的結(jié)果，B環(huán)修飾主要集中在對(duì)7位的取代上，研究者們嘗試合成了具有不同取代基類(lèi)型的7位修飾產(chǎn)物，例如7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿[45]。在CPT 的7位引入-Et，-COOEt，-CH2OCOR，-CHO，-CN等基團(tuán)，均能增加其活性[41]。為了得到有良好抗腫瘤活性同時(shí)具有低的白蛋白結(jié)合力的喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物，研究者們將雙環(huán)氨基酮與三環(huán)酮進(jìn)行Friedlander縮合，設(shè)計(jì)合成了一系列喜樹(shù)堿六元環(huán)衍生物，在7位和9位之間形成了一個(gè)新的六元環(huán)，其抗腫瘤活性明顯強(qiáng)于CPT-11水解后得到的SN-38，且顯示出與人血清白蛋白較低的結(jié)合力[46]。除了對(duì)7位的修飾之外，研究者們也將B環(huán)氮原子氧化生成氮氧化物，發(fā)現(xiàn)會(huì)降低其活性[41]，因而后續(xù)很少有關(guān)這方面的研究。

3.2.3 E環(huán)的研究

為了改善現(xiàn)有藥物中E環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在血漿中不穩(wěn)定的弊端[47]，中國(guó)科學(xué)家Wang等人設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)同樣具有拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制作用的含七元內(nèi)酯環(huán)的喜樹(shù)堿衍生物，顯示出比SN-38更強(qiáng)的生物活性[48]。Patrick等人在前人全合成喜樹(shù)堿路線的基礎(chǔ)上，于2003年進(jìn)行了五元E環(huán)的喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的合成，同樣顯示出良好的抗腫瘤活性[49]。另有研究將E環(huán)20位羥基用氯或者是溴原子取代，破壞了羥基與內(nèi)酯環(huán)的氫鍵作用，穩(wěn)定了內(nèi)酯環(huán)，同時(shí)由于鹵素的可極化性，使得其可以和酶形成較穩(wěn)定的復(fù)合物，顯示出一定的抗腫瘤活性[50]。除此之外，中國(guó)科學(xué)家還合成了不具E環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的22-羥基喜樹(shù)堿，徹底打破了傳統(tǒng)喜樹(shù)堿內(nèi)酯環(huán)的限制，該化合物同樣具有一定的細(xì)胞毒活性[51]。

4 喜樹(shù)堿研究的新進(jìn)展

4.1 喜樹(shù)堿新來(lái)源的拓展

從喜樹(shù)中提取分離獲取喜樹(shù)堿的方法對(duì)喜樹(shù)的依賴性大，同時(shí)帶來(lái)了對(duì)環(huán)境的破壞，為了尋找喜樹(shù)的替代品，經(jīng)過(guò)不懈的努力，科學(xué)家們目前已從3個(gè)不同的科屬中發(fā)現(xiàn)了含有喜樹(shù)堿的植物，分別是夾竹桃科（Apocynaceae）狗牙花屬的海木狗牙花（Ervatamia heyneana T. Cooke）、茶茱萸科（Icacinaceae）假柴龍樹(shù)屬臭假柴龍樹(shù)（臭馬比木）（Nothapody tes foetida），以及茜草科（Rubiaceae）蛇根草屬的硬毛蛇根草（Ophiorrhiza mungos L .）。

除此之外，利用離體培養(yǎng)技術(shù)也是獲得喜樹(shù)堿類(lèi)化合物資源的重要途徑，以組織培養(yǎng)作為喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的來(lái)源，具有傳統(tǒng)植物來(lái)源不可比擬的優(yōu)勢(shì)，不僅能夠彌補(bǔ)喜樹(shù)資源匱乏的現(xiàn)狀且不受自然條件限制。常用的組織培養(yǎng)技術(shù)有懸浮細(xì)胞和發(fā)根培養(yǎng)，二者都是積累植物二次代謝產(chǎn)物非常有效的途徑。研究發(fā)現(xiàn)利用UV-B照射喜樹(shù)莖懸浮細(xì)胞，能夠大幅度增加懸浮細(xì)胞中喜樹(shù)堿的產(chǎn)量[52]；利用發(fā)根生產(chǎn)喜樹(shù)堿，產(chǎn)量能夠達(dá)到1.0 mg·mL-1DW，羥基喜樹(shù)堿的產(chǎn)量可以達(dá)到0.15 mg·mL-1DW[53]；以A. rhizogenes TISTR 1450侵染O. alata發(fā)根，其產(chǎn)生的喜樹(shù)堿是喜樹(shù)根中喜樹(shù)堿含量的2倍[54]；在O.pumila發(fā)根體系中，用UV-B處理能夠使喜樹(shù)堿含量增加11倍，用水楊酸處理能夠使10-羥基喜樹(shù)堿含量增加25倍[55]。

植物內(nèi)生菌的研究近年來(lái)已經(jīng)成為中國(guó)微生物學(xué)研究和尋找活性化合物的熱點(diǎn)，利用喜樹(shù)內(nèi)生菌生產(chǎn)喜樹(shù)堿的研究也逐漸走進(jìn)大家的視野，研究者們先后發(fā)現(xiàn)了多種能夠產(chǎn)生喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的內(nèi)生菌，從印度Apodytes dimidiata（Icacinaceae）中分離得到的內(nèi)生菌Fusarium solani能夠產(chǎn)生喜樹(shù)堿和10-羥基喜樹(shù)堿[56]，同時(shí)從Apodytes dimidiata（Icacinaceae）中發(fā)現(xiàn)了能夠產(chǎn)生9-甲氧基喜樹(shù)堿的內(nèi)生真菌菌株。Kusari等人從喜樹(shù)樹(shù)皮中分離出了能夠產(chǎn)生喜樹(shù)堿、9-甲氧基喜樹(shù)堿、10-羥基喜樹(shù)堿的內(nèi)生菌[57]。但是，研究表明內(nèi)生菌發(fā)酵得到喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的產(chǎn)量要遠(yuǎn)低于植物體內(nèi)喜樹(shù)堿的產(chǎn)量，而且菌株具有遺傳不穩(wěn)定性，繼代培養(yǎng)后菌株中喜樹(shù)堿的產(chǎn)量可能會(huì)出現(xiàn)下降甚至是消失的現(xiàn)象，這是利用內(nèi)生菌進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)喜樹(shù)堿亟待解決的問(wèn)題[58]。

4.2 喜樹(shù)堿新劑型的研究

針對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)藥物臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，研究者們期望能夠提高喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的穩(wěn)定性，解決其在溶解度和生物利用度方面存在的不足，提高靶向性，減少不良反應(yīng)，因此對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的劑型不斷地進(jìn)行改進(jìn)。眾所周知脂質(zhì)體和納米粒/毫微粒的實(shí)用價(jià)值較好，因此有關(guān)喜樹(shù)堿的該類(lèi)劑型研究最受關(guān)注。將HCPT制成脂質(zhì)體，不僅具有緩釋的效果，增加藥物有效濃度的維持時(shí)間而且能夠大大增加內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，保證藥物的活性，同時(shí)增加了藥物的肝靶向性[59]。另有研究將喜樹(shù)堿制成固體脂質(zhì)納米粒，增加了藥物的穩(wěn)定性，在小鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明，該脂質(zhì)體能夠有效的延長(zhǎng)藥物的半衰期，對(duì)于淋巴癌的治療有較好的效果[60]。

5 啟示

新藥研發(fā)是一項(xiàng)長(zhǎng)期且又艱巨的工作，需要每位藥學(xué)工作者持之以恒的努力，更需我們團(tuán)結(jié)協(xié)作共克難關(guān)?？茖W(xué)家們通過(guò)20多年細(xì)致耐心的研究，歷經(jīng)喜樹(shù)堿的發(fā)現(xiàn)、活性測(cè)試、作用機(jī)理研究、結(jié)構(gòu)修飾等過(guò)程，才成就了這一類(lèi)抗癌藥物；與此同時(shí)科學(xué)家們不斷的進(jìn)行藥物劑型改進(jìn)，以及積極進(jìn)行喜樹(shù)堿類(lèi)化合物新來(lái)源的拓展，以期獲得更好的發(fā)展。從喜樹(shù)堿的首次發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，國(guó)外的喜樹(shù)堿研發(fā)始終走在前列，這對(duì)我們現(xiàn)今的研究是一個(gè)警示。加快我們的研究步伐，不僅需要提高我們的儀器設(shè)備條件，更需培養(yǎng)我們的創(chuàng)新思維，提高原始創(chuàng)新能力，不斷開(kāi)拓我們的新藥研發(fā)道路；喜樹(shù)是中國(guó)特有植物，其藥用功效和應(yīng)用也多有記載，從傳統(tǒng)中藥典籍和中藥應(yīng)用中汲取靈感，將傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，有助于拓寬中藥研發(fā)領(lǐng)域和研究思路，開(kāi)發(fā)下一個(gè)源于中藥單體有效成分的“喜樹(shù)堿”藥物；當(dāng)然，我們的目光也不應(yīng)局限在發(fā)現(xiàn)新的活性天然產(chǎn)物上，對(duì)現(xiàn)有或新發(fā)現(xiàn)的活性有效成分進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)改造和修飾，獲得成藥性更好的化學(xué)結(jié)構(gòu)也應(yīng)當(dāng)是我們重點(diǎn)關(guān)注的研究?jī)?nèi)容。

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Research Progress and Development of Camptothecin Derivatives

Chen Menghan,Yang Minghua,Kong Lingyi
(College of Traditional Chinese Medicine,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China)

As the third anticancer-drug from plants in the world,camptothecin is an effective monomer composition isolated from the traditional herb,Camptotheca Acuminata,which is planted only in China with its derivatives commonly used in clinical as broad spectrum anticancer drugs. Since its discovery in 1970s,many researches had emerged,mainly focusing on the modification,structure activity relationship and pharmacological activity of camptothecin. These great successes pressed ahead the development of a series of camptothecin-like drugs,such as Topotecan,Irinotecan and Belotecan. Nowdays,studies of camptothecins are still the hotspots,which also broaden to the cultivation of tissue and the development of new forms. As the representative of drugs origined from effective monomer compositions of Chinese materia medica (CMM),the process of camptothecin research is worth the learning of CMM’s drug discovery. This review summerized the history,ongoing development of camptothecins and the drug development of CMM,in hope of retrospecting with readers and bringing some new thoughts to them.

Camptothecin,effective monomer compositions,research progress

10.11842/wst.2016.05.002

R284

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-05-02

修回日期：2016-05-11

＊ 基于中藥有效單體成分的新藥研究系列討論-II。

＊＊ 通訊作者：孔令義，本刊編委，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥和天然藥物活性成分研究及在此基礎(chǔ)上的新藥開(kāi)發(fā)。