● 王羽珊 李沛霖

桂枝茯苓丸加減治療慢性盆腔炎的Meta分析

● 王羽珊1李沛霖2

目的：評(píng)價(jià)桂枝茯苓丸加減治療慢性盆腔炎的有效性及安全性。方法：檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、Medline、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，整理收集桂枝茯苓丸加減治療慢性盆腔炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入11篇文獻(xiàn)共1077例患者，桂枝茯苓丸加減或合用西藥在總有效率高于單純西藥組、不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率則低于單純西藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上看，桂枝茯苓丸加減或合用西藥治療慢性盆腔炎療效優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療，但因納入文獻(xiàn)數(shù)量有限且部分質(zhì)量較低， 結(jié)論尚需高質(zhì)量證據(jù)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

桂枝茯苓丸 慢性盆腔炎 Meta分析

慢性盆腔炎( Chronic Pelvic Inflammatory Disease，CPID)是一種常見(jiàn)的婦科疾病，多發(fā)于女性?xún)?nèi)生殖器及其周?chē)Y(jié)締組織及盆腔腹膜，以下腹墜脹疼痛及腰骶酸痛為主要表現(xiàn)，病程較長(zhǎng)，易于反復(fù)，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。病原體感染為主要病因，也有研究表明其病情反復(fù)發(fā)作或與免疫功能紊亂有關(guān)[1]。本病嚴(yán)重影響女性患者的身心健康和生活質(zhì)量，可并發(fā)月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、盆腔粘連等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致異位妊娠及不孕，同時(shí)還會(huì)造成明顯的心理障礙[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療多以抗生素為主，但治療療程較長(zhǎng)易導(dǎo)致病菌耐藥或二重感染。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性盆腔炎屬中醫(yī)“婦人腹痛”、“癥瘕”等范疇，多屬邪毒入侵，阻滯氣機(jī)，壅塞經(jīng)絡(luò)，最終結(jié)為癥積，滯留于胞宮。治療以活血化瘀、緩消痞塊為法。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮組成，組方簡(jiǎn)單，頗適本證。本研究對(duì)桂枝茯苓丸加減治療CPID的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有效性及安全性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、Cochrane Library、美國(guó)醫(yī)學(xué)索引Medline、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，所有雜志均從創(chuàng)刊檢索至2015年8月。不能由網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的文獻(xiàn)則通過(guò)手工檢索，主要有《中醫(yī)雜志》、《新中醫(yī)》、《遼寧中醫(yī)雜志》、《上海中醫(yī)藥雜志》等。同時(shí)查閱相關(guān)的會(huì)議文獻(xiàn)，收集未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)等作為補(bǔ)充檢索。中文檢索詞：慢性盆腔炎、桂枝茯苓丸、中醫(yī)、中西醫(yī)、中藥、中草藥、湯藥；英文檢索詞：chronic pelvic inflammatory disease，pelvic inflammatory disease，pelvic cavity infection， guizhi fuling pill，drugs，Chinese herbal，traditional Chinese medicine，phytotherapy。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論盲法。②研究對(duì)象為慢性盆腔炎患者。③治療組干預(yù)措施為桂枝茯苓丸為主方的中草藥制劑，制劑類(lèi)型不限，或合用西藥，對(duì)照組以西藥為干預(yù)措施。④有明確的診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。⑤文獻(xiàn)語(yǔ)言限于中文及英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、個(gè)案、文摘、經(jīng)驗(yàn)探討、理論研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。①研究方法有明顯錯(cuò)誤。③重復(fù)發(fā)表或資料不全。④缺乏診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按Cochrane協(xié)作網(wǎng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)價(jià)RCT的質(zhì)量[3]：序列產(chǎn)生是否恰當(dāng)；分配是否恰當(dāng)?shù)谋浑[藏；盲法的使用情況；不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的處理；是否有選擇性報(bào)道；有無(wú)其他偏倚。

1.5 數(shù)據(jù)提取 兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要， 對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文， 以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，意見(jiàn)不一致處，由兩人共同討論分析，以求得一致意見(jiàn)，必要時(shí)由第三位研究者解決或向相關(guān)專(zhuān)家咨詢(xún)。如果所需資料不全， 盡可能與原作者聯(lián)系獲得。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)納入的研究資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性不明顯時(shí)可采用固定效應(yīng)模型，反之則選取隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行亞組分析。連續(xù)變量采用權(quán)重均數(shù)差(WMD)、二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，并采用漏斗圖表示發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 初步檢索共得到相關(guān)文獻(xiàn)214篇，其中中文213篇，英文1篇，經(jīng)進(jìn)一步閱讀標(biāo)題、摘要及全文，共篩除不符合條件的文獻(xiàn)203篇，包括重復(fù)文獻(xiàn)4篇，非臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)86篇，干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)37篇，無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)44篇及無(wú)明確療效指標(biāo)的文獻(xiàn)32篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇[4-14]。

2.2 納入文獻(xiàn)特征 11篇文章均為中文文獻(xiàn)，共1077例患者納入，試驗(yàn)樣本量為30～100，所有文獻(xiàn)均未報(bào)道樣本量計(jì)算方法。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 11篇文獻(xiàn)均報(bào)道了采用隨機(jī)，2篇文獻(xiàn)[7，8]具體報(bào)道了隨機(jī)方法；2篇文獻(xiàn)[5，8]報(bào)道了隨訪(fǎng)；沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道分配隱藏、盲法信息。

2.4 有效率 所納入的11篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了有效率統(tǒng)計(jì)，其中對(duì)照組皆為抗生素，治療組為桂枝茯苓丸加減或合用抗生素，由于納入文獻(xiàn)治療組的干預(yù)措施有差異，故采用亞組分析。研究結(jié)果顯示，桂枝茯苓丸加減與抗生素總有效率比較，Chi2=6.55，P= 0.26，I2=24%，提示異質(zhì)性較輕，采用固定效應(yīng)模型。OR=5.94，95%CI[3.59，9.84]，總效應(yīng)Z=6.93，P<0.00001，菱形位于中線(xiàn)的右側(cè)，提示中藥治療組與西藥對(duì)照組的療效相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。桂枝茯苓丸合用抗生素與單純應(yīng)用抗生素總有效率比較，Chi2=0.14，P=0.99，I2=0%，提示異質(zhì)性較輕，采用固定效應(yīng)模型。OR=4.35，95% CI [2.15，8.79]，總效應(yīng)Z=4.10，P<0.0001，菱形位于中線(xiàn)的右側(cè)，提示中西結(jié)合治療組與西藥對(duì)照組的療效相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖1。

圖1 總有效率森林圖

2.5 不良反應(yīng) 納入的文獻(xiàn)中，有2篇[12，14]提及藥物的不良反應(yīng)，均為中藥與西藥對(duì)比，主要為胃腸道癥狀。對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行 Meta 分析顯示，兩組不良反應(yīng)率比較，Chi2=1.41，P= 0.23，I2=29%，提示輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。OR=0.08，95%CI[0.03，0.20]，總效應(yīng)Z=5.35，P<0.00001，菱形位于中線(xiàn)的左側(cè)，提示中藥治療組不良事件的發(fā)生率低于西藥對(duì)照組。見(jiàn)圖2。

圖2 不良反應(yīng)森林圖

2.6 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖分析來(lái)識(shí)別和控制發(fā)表偏倚，以各研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR對(duì)數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤SE(logOR)為縱坐標(biāo)。結(jié)果顯示，圖形散點(diǎn)基本對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明本研究受發(fā)表偏倚的影響程度較小。見(jiàn)圖3。

圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

慢性盆腔炎是女性發(fā)病較多的炎性婦科疾病，有研究表明，其發(fā)病率達(dá)到28%，在婦科炎癥疾病中占第三位[15]。一份基于WHOQOL-BREF量表的生存質(zhì)量研究也表明，慢性盆腔炎患者生存質(zhì)量在生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域及社會(huì)領(lǐng)域評(píng)分顯著低于普通人群，生存質(zhì)量明顯下降[16]?？股氐膹V泛使用，使細(xì)菌容易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而影響到慢性盆腔炎的治療效果。而中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療不僅可起到抗菌消炎的效果，還能提高機(jī)體免疫力及改善組織微循環(huán)，從而使慢性盆腔炎的治愈率明顯提高，減少?gòu)?fù)發(fā)率[17]。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為本病是由于經(jīng)期、流產(chǎn)、分娩后，外邪乘虛客于子宮、胞絡(luò)，與氣血相搏，使氣機(jī)不利，經(jīng)絡(luò)氣血受阻。瘀積胞宮，阻滯氣血，不通則痛，可見(jiàn)瘀血是盆腔炎性疾病的病理基礎(chǔ)，同時(shí)又伴有氣虛陽(yáng)虛[18]。桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，方中桂枝溫陽(yáng)通脈，芍藥養(yǎng)血和營(yíng)，桃仁破血消癥，牡丹皮活血散瘀，茯苓益氣養(yǎng)心，組方嚴(yán)謹(jǐn)，藥味簡(jiǎn)單，頗適本證。

Meta分析是一種通過(guò)定量合并、綜合評(píng)價(jià)多項(xiàng)具有相同目的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從循證醫(yī)學(xué)的角度合并成為大的樣本量，以提高檢驗(yàn)功效，從而增加結(jié)論的強(qiáng)度的研究方法[19]。本文采用Meta分析，從臨床有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，結(jié)果提示桂枝茯苓湯加減或合用西藥優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用西藥，漏斗圖則提示所納入文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚。但由于所納入的試驗(yàn)在質(zhì)量、方法學(xué)上有諸多缺陷，仍需進(jìn)一步開(kāi)展更多多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，以提供高質(zhì)量的論證依據(jù)。

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1.天津中醫(yī)藥大學(xué)(300073)；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(300000)