王立芳，項怡，徐振曄，王中奇，張銘，鄧海濱，吳繼，趙曉珍，蘇婉

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032 2.上海市虹口區(qū)提籃橋街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200080 3.上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200030

雙黃升白顆粒預(yù)防肺腺癌化療后白細(xì)胞減少癥臨床觀察

王立芳1，項怡2，徐振曄1，王中奇1，張銘3，鄧海濱1，吳繼1，趙曉珍1，蘇婉1

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032 2.上海市虹口區(qū)提籃橋街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200080 3.上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200030

目的：觀察雙黃升白顆粒預(yù)防肺腺癌化療后白細(xì)胞減少癥的臨床療效。方法：將118例肺腺癌化療患者隨機(jī)分為治療組60例與對照組58例，2組均作常規(guī)化療治療，自化療第1天開始，治療組口服雙黃升白顆粒；對照組口服利可君片，連續(xù)服用14天。觀察白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEUT）、臨床癥狀、免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞）等的變化情況，并對其安全性進(jìn)行評價。結(jié)果：2組均有不同程度的WBC、NEUT絕對值下降，治療組WBC、NEUT絕對值下降例數(shù)均少于對照組（P＜0.05）。按照0級、Ⅰ～Ⅳ級進(jìn)行區(qū)組，治療組發(fā)生WBC、NEUT毒性反應(yīng)例數(shù)少于對照組（P＜0.05）；按照0級、Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ級進(jìn)行區(qū)組，治療組Ⅲ～Ⅳ級的WBC、NEUT毒性反應(yīng)少于對照組（P＜0.05）。2組rh-G-CSF平均使用量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？傆行手委熃M為85.00%，對照組為55.17%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，治療組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平較治療前提高（P＜0.05）；對照組NK細(xì)胞水平較治療前下降（P＜0.05）；治療組CD3+、NK水平改善較對照組更顯著（P＜0.05）。結(jié)論：雙黃升白顆粒具有良好的預(yù)防肺腺癌化療后白細(xì)胞減少的作用，且能改善臨床癥狀，提高免疫功能，安全性良好。

肺腺癌；化療；雙黃升白顆粒；白細(xì)胞減少癥；預(yù)防

肺癌發(fā)病率逐年升高，腺癌比例亦逐年升高，化療是其主要治療手段之一，白細(xì)胞減少癥是其主要毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞(WBC)總數(shù)及中性粒細(xì)胞(NEUT)絕對值的降低，常因此影響化療的進(jìn)行及患者生活質(zhì)量。雙黃升白顆粒來源于上海市名中醫(yī)徐振曄教授治療腫瘤化療骨髓抑制的經(jīng)驗方藥，該方藥主要用于精氣兩虧證候患者，以補(bǔ)腎生髓為組方原則，對化療造成的白細(xì)胞減少癥具有良好的治療作用[1～2]，本研究對其預(yù)防肺腺癌化療后白細(xì)胞減少癥的作用進(jìn)行觀察，并對其安全性進(jìn)行評價，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌診斷與分期參照國際肺癌研究協(xié)會2009年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)(IASLC 2009)。WBC及NEUT毒性分級按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。0級：WBC≥4.0×109/L，NEUT≥2.0× 109/L；Ⅰ級：WBC(3.0～3.9)×109/L，NEUT≥1.5×109/L；Ⅱ級：WBC(2.0～2.9)×109/L，NEUT≥1.0×109/L；Ⅲ級：WBC(1.0～1.9)×109/L，NEUT≥0.5×109/L；Ⅳ級：WBC (0～1.0)×109/L，NEUT(0～0.5)×109/L。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷參照《肺癌中西醫(yī)綜合治療》[3]原發(fā)性支氣管肺癌的辨證分型，選擇精氣兩虧患者。主證：①氣短，神疲乏力；②腰酸腿軟；③頭暈耳鳴；④畏寒怕冷；⑤舌淡紅少苔。次證：①自汗盜汗；②口干欲飲或少飲；③夜尿頻多；④脈虛無力或脈弱少數(shù)。凡主證符合3項，次證符合1項；或主證符合2項，次證符合2項者，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺腺癌者；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期者；③中醫(yī)辨證為精氣虧虛者；④年齡18～75歲；⑤性別不限；⑥符合化療要求者；⑦簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有感染者；②過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①治療期間未按規(guī)定用藥者；②試驗過程中自行退出者；③聯(lián)合用藥影響有效性和安全性評價者；④發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜接受繼續(xù)試驗者。

1.6 一般資料 收集2011年1月—2015年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院的肺癌住院患者。120例患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分配進(jìn)入治療組和對照組，治療組61例、對照組59例。治療組和對照組各1例未按時服藥剔除，可統(tǒng)計患者對照組60例、治療組58例。治療組中男38例，女22例；平均年齡(66.17±5.23)歲；Ⅲ期49例，Ⅳ期11例；入組前平均化療(1.81±0.96)個療程。對照組男36例，女22例；平均年齡(66.82±4.96)歲；Ⅲ期47例，Ⅳ期11例；入組前平均化療(1.41±1.11)個療程。2組患者性別、年齡、疾病分期、入組前化療次數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 治療組 化療第1天開始口服雙黃升白顆粒(由黃芪、黃精、骨碎補(bǔ)、女貞子、淫羊藿、天花粉等組成，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥房提供，15 g/包，滬藥制字：Z05170773)，每次2包，每天2次，連續(xù)用藥14天。

2.2 對照組 化療第1天開始口服利可君片(江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，20 mg/粒)，每次2粒，每天3次，連續(xù)用藥14天。

2組化療統(tǒng)一采用NP方案：長春瑞濱25～30 mg/m2，第1，8天靜脈滴注；順鉑70～80 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注。Ⅲ度、Ⅳ度毒副反應(yīng)以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rh-G-CSF)注射，每次5 μg/kg，皮下注射，白細(xì)胞回升至4×109/L以上時停藥。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 血常規(guī)檢測 化療第0、4、7、10、14天各測定血常規(guī)1次，Ⅲ度毒副反應(yīng)隔天檢測，Ⅳ度毒副反應(yīng)每天檢測。記錄WBC及NEUT絕對值下降人數(shù)，記錄患者WBC及NEUT的毒性分級。

3.2 rh-G-CSF使用量 記錄使用rh-G-CSF人數(shù)及每例使用者rh-G-CSF使用總劑量。

3.3 癥狀體征 化療第0、14天記錄精氣兩虧相關(guān)癥狀，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》癥狀評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計分。明顯改善：治療后癥狀積分值下降≥2/3；部分改善：治療后癥狀積分值下降≥1/3，但＜2/3；無改善：治療后癥狀積分值下降＜1/3；惡化：治療后癥狀積分值上升。

3.4 免疫功能檢測 化療前1周內(nèi)、觀察結(jié)束后1周內(nèi)各測定一次T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞)水平。

3.5 安全性指標(biāo) 化療第0、14天觀察血壓、呼吸、靜息心率、脈搏、尿常規(guī)、糞常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能，隨時記錄不良反應(yīng)。

3.6 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析將采用SPSS20.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行。計量資料采用(±s)、計數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計描述；計量資料采用t檢驗或非參數(shù)檢驗比較，計數(shù)資料采用χ2檢驗比較。

4 結(jié)果

4.1 2組白細(xì)胞絕對值下降例數(shù)比較 見表1。2組均有不同程度的WBC、NEUT絕對值下降，治療組WBC、NEUT絕對值下降例數(shù)均少于對照組(P＜0.05)。

4.2 2組白細(xì)胞毒性分級比較 見表2。按照0級、Ⅰ～Ⅳ級進(jìn)行區(qū)組，治療組發(fā)生毒性反應(yīng)例數(shù)低于對照組(P＜0.05)。按照0級、Ⅰ～Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級進(jìn)行區(qū)組，2組WBC、NEUT毒性分級，治療組Ⅲ～Ⅳ級毒性反應(yīng)低于對照組(P＜0.05)。

表1 2組WBC與NEUT下降例數(shù)比較 例(%)

表2 2組治療后白細(xì)胞毒性分級比較 例(%)

4.3 rh-G-CSF使用情況比較 rh-G-CSF治療組有3例使用，平均使用量(100.00+57.73)μg；對照組有11例使用，平均使用量(190.91+83.12)μg。2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

4.4 2組治療后中醫(yī)證候積分比較 見表3?？傆行?顯著改善+部分改善)治療組為85.00%，對照組為55.17%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組治療后中醫(yī)證候積分比較 例(%)

4.5 2組治療前后免疫功能比較 見表4。治療后治療組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平較治療前提高(P＜0.05)；對照組NK細(xì)胞水平較治療前下降(P＜0.05)；治療后治療組CD3+、NK水平改善較對照組更顯著(P＜0.05)。

表4 2組治療前后免疫功能比較(±s) %

表4 2組治療前后免疫功能比較(±s) %

組別n CD3+CD4+CD8+NK治療組6053.41±8.5031.28±7.63時間治療前治療后治療前治療后19.13±7.60 58.67±8.21①②34.11±6.91①22.55±7.22①②對照組5855.67±8.9131.77±8.8720.71±7.99 54.42±8.6633.88±7.83 22.12±6.02 22.35±7.62 25.81±8.49 23.07±7.7916.38±7.32①

4.6 安全性評價 2組患者血壓、心率、脈搏、呼吸、尿常規(guī)、糞常規(guī)、腎功能、心電圖觀察期間未見異常。治療組1例出現(xiàn)肝功能輕度異常、對照組出現(xiàn)2例肝功能輕度異常，未經(jīng)處理自行緩解，考慮與化療藥物有關(guān)。治療組出現(xiàn)1例輕度腹瀉，減量后緩解。

5 討論

白細(xì)胞減少癥是化療常見毒副反應(yīng)，目前治療主要采用集落刺激因子(CSF)促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞(HSCs)增殖分化。然而，HSCs的增殖分化更多地依賴于造血微環(huán)境的調(diào)控[4]，CSF僅是其中的一方面因素。而近年來，研究者在多種腫瘤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了CSF及其受體的高表達(dá)讓臨床醫(yī)師為其安全性擔(dān)憂[5]，CSF促進(jìn)腫瘤生長的報道則加劇了這種擔(dān)憂[6]。

雙黃升白顆粒主要用于防治精氣兩虧型化療患者，組方重在補(bǔ)腎填精生髓，方由黃芪、黃精、骨碎補(bǔ)、女貞子、淫羊藿、天花粉組成。方中黃芪性味甘溫，擅補(bǔ)腎氣，黃芪補(bǔ)諸虛不足，益元氣(為腎所藏)；黃精性味平和，補(bǔ)諸虛，填精髓，兩者共為君藥；女貞子滋陰養(yǎng)血，骨碎補(bǔ)強(qiáng)髓堅骨，二藥并用增強(qiáng)黃芪、黃精之力，同為臣藥；天花粉養(yǎng)陰生津，可減輕黃芪、骨碎補(bǔ)的溫燥之性，為佐藥；諸藥并用，共奏補(bǔ)腎填精生髓之功。前期臨床研究顯示該藥具有良好的治療腫瘤化療骨髓抑制的作用，基礎(chǔ)研究顯示該藥能促進(jìn)骨髓造血，改善造血微環(huán)境，且能在促進(jìn)骨髓細(xì)胞周期進(jìn)行同時抑制腫瘤細(xì)胞生長[7～8]。

本研究就雙黃升白顆粒預(yù)防肺腺癌化療后白細(xì)胞減少的作用進(jìn)行了觀察，并對安全性進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示預(yù)防性應(yīng)用雙黃升白顆粒，可以減少白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降例數(shù)，降低化療毒性反應(yīng)程度，提示雙黃升白顆粒具有預(yù)防化療后白細(xì)胞減少癥的作用。治療組中醫(yī)證候的改善作用明顯優(yōu)于對照組，提示雙黃升白顆粒能減輕肺腺癌化療患者的臨床癥狀。治療組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，提示雙黃升白顆粒能提高肺腺癌化療患者的免疫功能。值得注意的是，對照組NK細(xì)胞活性化療后明顯降低，考慮與化療藥物在殺傷腫瘤同時抑制免疫功能有關(guān)。研究過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，心電圖、肝腎功能、尿常規(guī)、糞常規(guī)未見明顯異常，考慮雙黃升白顆粒與化療同時應(yīng)用具有良好的安全性。

結(jié)合前期研究，筆者認(rèn)為，雙黃升白顆粒具有良好的預(yù)防和治療腫瘤化療后白細(xì)胞降低的作用，且安全可靠，具有良好的新藥開發(fā)價值。

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（責(zé)任編輯：馮天保）

R271.4

A

0256-7415（2016）06-0194-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.06.086

2016-03-05

龍華醫(yī)院龍醫(yī)團(tuán)隊課題（LYTD-18）；國家自然科學(xué)青年基金課題（81202670）；上海市衛(wèi)生局課題（2011XY006）

王立芳（1976-），女，副主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥治療惡性腫瘤及相關(guān)疾病研究工作。

徐振曄，E-mail：xuzhenye1947@126.com。